Вторые опухоли у пациентов, излеченных в детстве от злокачественных новообразований Михайлова Светлана Николаевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 9

1.1. Эпидемиологическая характеристика вторых опухолей у пациентов, в детстве излеченных от онкологических заболеваний 9

1.2. Классификация и факторы риска развития вторых опухолей 14

1.3. Роль биологических особенностей и терапии первой злокачественной опухоли в возникновении вторых опухолей 16

1.4. Влияние второй опухоли на общую выживаемость и смертность больных злокачественными новообразованиями 27

Глава II. Материалы и методы 32

2.1. Характеристика когорты пациентов с первичными опухолями, получивших лечение с 1998 по 2012 гг. 32

2.2. Группа пациентов с первичными солидными опухолями 33

2.3. Группа пациентов с первичными гемобластозами 53

2.4. Характеристика когорты пациентов с вторыми опухолями. 63

Глава III. Результаты 65

3.1. Частота, риск и сроки развития вторых злокачественных новообразований при различных первичных нозологиях 65

3.1.1. Когорта пациентов с первичными солидными опухолями 67

3.1.2. Группа опухолей костей 68

3.1.3. Опухоли мягких тканей 72

3.1.4. Группа нейрогенных опухолей 75

3.1.5. Группа опухолей почки 77

3.1.6. Группа герминогенных опухолей 79

3.1.7. Группа пациентов с ретинобластомой 81

3.1.8. Группа опухолей печени 85

3.1.9. Группа опухолей центральной нервной системы 86

3.2. Когорта пациентов с первичными гемобластозами 87

3.2.1. Группа острых лейкозов и неходжкинских лимфом 87

3.2.2. Группа пациентов с лимфомой Ходжкина 90

3.2.3. Группа пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса 93

3.3. Заключение к главе III 93

Глава IV. Характеристика вторых опухолей и факторов, влияющих на их возникновение . 96

4.1. Характеристика пациентов со вторыми солидными опухолями 102

4.1.1. Вторые опухоли щитовидной железы 104

4.1.2. Вторые опухоли костей (остеосаркома и опухоли ССЮ) 111

4.1.3. Вторые опухоли молочной железы 120

4.1.4. Вторые опухоли шейки матки 125

4.1.5. Вторые опухоли мягких тканей 129

4.1.6. Вторые нейрогенные опухоли 133

4.1.7. Вторые опухоли ЦНС 137

4.1.8. Прочие вторые солидные опухоли 139

4.2. Характеристика пациентов со вторыми гематологическими опухолями 144

4.2.1. Вторые острые лейкозы и НХЛ 146

4.2.2. Вторая лимфома Ходжкина 154

4.2.3. Второй гистиоцитоз из клеток Лангерганса 156

4.3. Заключение к главе IV 157

Глава V. Обсуждение полученных результатов и заключение.160

Выводы 174

Практические рекомендации 176

Список сокращений 178

Список литературы 180

• Роль биологических особенностей и терапии первой злокачественной опухоли в возникновении вторых опухолей
• Группа пациентов с ретинобластомой
• Вторые опухоли щитовидной железы
• Вторые острые лейкозы и НХЛ

Введение к работе

Актуальность и разработанность темы исследования

За последние годы программы химио- и лучевой терапии злокачественных новообразований были модифицированы с целью лучшего соотношения их эффективности и токсичности. С увеличением количества пациентов, находящихся в длительной ремиссии, стала возможной оценка отдаленных результатов специальной противоопухолевой терапии, одним из самых неблагоприятным являются вторые опухоли.

Актуальными направлениями изучения являются поиск факторов развития вторых опухолей (ВО) их частота и взаимосвязь с характером лечения первых опухолей, выживаемость пациентов со ВО, разработка профилактических мероприятий. По результатам ретроспективных исследований, основанных на многолетних клинических наблюдениях за пациентами, в детстве излеченными от онкологических заболеваний, частота ВО составляет от 3,5% до 8% (Jazbee J., 2004).

Большой интерес в изучении проблемы представляет оценка факторов риска ВО в зависимости от проводимой химиолучевой терапии. Существуют научные данные о том, что такими факторами могут являться применение эпиподофиллотоксинов (этопозид, тенипозид), алкилирующих препаратов (циклофосфан), антрациклинов (доксорубицин), лучевой терапии в высоких дозах, наличие у больных генетических мутаций.

В среднем ВО выявляются через 8-10 лет от установления диагноза первой опухоли. Одной из часто встречаемых вторых опухолей является рак щитовидной железы. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в 58 госпиталях Германии, Австрии, Швейцарии, этот показатель приводится на уровне 7,5% (Black P. и соавт., 2003).

Риск возникновения постлучевых злокачественных новообразований (костные саркомы, рак щитовидной железы, рак молочной железы, опухоли кожи) выше, если лечение первой опухоли проводилось в более раннем возрасте ребенка или в период его быстрого роста. Так. J.P. Neglia (2001) отмечает, что девочки в возрасте 10-16 лет, получавшие лучевую терапию, имеют наибольший риск

4 развития рака молочной железы. По генеалогическим данным в 94,1% наблюдений ВО расценены как мутации de novo.

С учетом приведенных данных, актуальным является анализ

эпидемиологии, клинико-генетических особенностей и факторов риска развития (ВО). Необходима организация длительного постоянного диспансерного наблюдения, скрининг пациентов, в детстве излеченных от злокачественных опухолей, с целью ранней диагностики и лечения отдаленных результатов перенесенной противоопухолевой терапии, в том числе ВО.

Цель исследования

Изучить эпидемиологию, клинико-генетическую характеристику и

выживаемость пациентов со ВО для создания системы профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Оценить частоту развития ВО у пациентов, излеченных от онкологических заболеваний в детском возрасте.

2. Оценить риск развития ВО в целом и в различных группах первичных пациентов.

3. Выявить нозологии у пациентов с первичными солидными опухолями и гемобластозами при которых повышена частота и риск развития вторых опухолей.

4. На основании статистического анализа определить наиболее часто встречающиеся типы ВО и факторы, влияющие на их возникновение.

5. Оценить влияние ВО на общую выживаемость пациентов с онкопатологией.

6. Разработать алгоритм диспансеризации у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Научная новизна

В представленном исследовании впервые в России на репрезентативном клиническом материале всесторонне проведено изучение частоты и риска

5 возникновения ВО у пациентов, излеченных от онкологических заболеваний в детском возрасте в зависимости от гистологического диагноза, интенсивности проведенной терапии, наследственной предрасположенности. Определены эпидемиологические, гистологические и клинические параметры ВО, рассмотрена взаимосвязь между гистологическими вариантами первичных и вторых опухолей. Также рассмотрены подходы к диспансерному наблюдению и лечению ВО.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенного исследования определены группы пациентов с первичными опухолями с наиболее высокой частотой и риском развития вторых злокачественных новообразований при сроке наблюдения более 15 лет, проведен анализ взаимосвязи интенсивности и вида терапии, полученной в процессе лечения первичной опухоли, и риском развития ВО. Также определены наиболее частые локализации и гистологические типы вторых опухолей, встречающиеся у детей, излеченных от первичных злокачественных новообразований. На основании анализа данных настоящего исследования предложен алгоритм диспансерного наблюдения за этой категорией пациентов.

Результаты исследования представлены в рецензированных журналах и на конференциях, посвященных проблемам детской онкологии в России и за рубежом.

Методология и методы исследования

Статистической обработке подвергнуты данные по 5875 пациентам
(мальчики n=3189, 54,3%, девочки n=2686, 45,7%) с первичными

новообразованиями, получивших лечение и наблюдавшихся в НИИ Детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1998 по 2012 гг.. Динамика поступления пациентов была равномерной в течение всех анализируемых лет и показатели достоверно не отличались между собой (p>0,05).

Анализ частоты и рисков возникновения вторых опухолей, интервал их появления от первичного диагноза проведен как в группе в целом, так и по раздельным нозологиям. Также оценено влияние дозы и фармакологической группа химиопрепаратов, дозы и объема лучевой терапии, наследственность,

6 нозология первичной опухоли. Проанализированы результаты лечения ВО и даны рекомендации по порядку диспансерного наблюдения.

Для включения в программу терапии обязательным условием было наличие подписанного информированных согласий. Период наблюдения за первичным пациентом с момента обращения в поликлинику НИИ ДОиГ должен был составлять не менее 3 лет до гибели пациента от различных причин или потери пациента из наблюдения.

Корреляционный анализ проведен методом кросстабуляции. Выживаемость и риски возникновения вторых опухолей оценены посредством построения кривых методом Kaplan-Meier. Достоверность параметрических данных сравнивалась по методу Стьюдента, непараметрических по методу х². Достоверность между кривыми выживаемости оценивалась по методу log-rank. Для анализа полученных результатов применялась программа SPSS 21.

Положения, выносимые на защиту

7. Частота и риск возникновения ВО у пациентов, получивших в детском возрасте лечение от первичных злокачественных новообразований, возрастают прямо пропорционально сроку наблюдения.

8. Интенсивность первичного лечения является одним из факторов, предрасполагающих к развитию ВО.

9. Для некоторых групп пациентов с первичной ретинобластомой, нейробластомой, герминогенными опухолями, большое значение в патогенезе вторых опухолей имеют генетические и эпигенетические факторы.

10. За пациентами, перенесшими в детстве онкологическое заболевание, должно осуществляться непрерывное и пристальное наблюдение в течение всей их жизни не только со стороны онколога, но и со стороны специалистов других врачебных специальностей.

Степень достоверности и апробация результатов

Репрезентативная выборка пациентов, достаточная для анализа рисков и частоты развития ВО, детальный анализ проведенного первичного лечения, включая данные по кумулятивным дозам химиопрепаратов, дозах и объемах

7 лучевой терапии, наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных, свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Разработанная в исследовании схема диспансерного наблюдения за больными с повышенным риском развития ВО, перенесшими в детстве первичную онкологическую патологию, апробированы и внедрены в практику НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Основные положения диссертации были представлены на научных съездах и конференциях в России в 2000-2016 гг.

Апробация состоялась 29 июня 2017г. на совместной научной конференции
с участием отделения научно-консультативного, отделения хирургического №1
(опухолей головы и шеи), отделения хирургического №2 (опухолей торако-
абдоминальной локализации), отделения хирургического №3 (опухолей опорно-
двигательного аппарата), отделения химиотерапии гемобластозов, отделения
трансплантации костного мозга и интенсивной терапии, отделения

анестезиологии и реанимации, отделения рентгенодиагностического, отделения радиологического НИИ ДОГ, экспресс-лаборатории, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 1 глава в монографии, 1 глава в Национальном руководстве и 2 тезиса докладов.

Объем и структура диссертации

Роль биологических особенностей и терапии первой злокачественной опухоли в возникновении вторых опухолей

В настоящее время определено большое количество цитогенетических аберраций, нарушений сигнальных путей, лежащих в основе онкогенеза. Часть из них является первичными генетическими событиями и под действием канцерогенных факторов активизирует опухолевую трансформацию клетки [33, 45].

Ретинобластома является уникальной моделью изучения возникновения ВО, поскольку при наследственно—обусловленной форме ретинобластомы высокий риск возникновения ВЗО за счет действия эндогенных (генетических) и экзогенных (химио—лучевое лечение) факторов.

Наследственно—обусловленные формы ретинобластомы отмечаются у 30— 40% больных. При этом у пациента имеет место билатеральная ретибластома или случаи данного заболевания у других членов семьи. Частота возникновения ВО (SIR) после терапии ретинобластомы составляет 20,4 (15,6—26,1), тогда как для спорадических случаев – 1,86 (0,96—3,24) по сравнению с общей популяцией [46].

У пациентов с наследственно—обусловленной формой ретинобластомы среди ВЗО чаще диагностировались саркомы мягких тканей, саркомы костей, меланома, карцинома мочевого пузыря и опухоли ЦНС [47]. Мягкотканные саркомы являлись наиболее частыми ВЗО и при спорадических случаях ретинобластомы. Повышенный абсолютный риск по сравнению с общей популяцией составляет для наследственно—обусловленных форм ретинобластомы 8,6 на 1000 человеко—дней. Относительный риск развития ВЗО костей — 314 (180—511), мягкотканных сарком – 243 (148—375), карциномы мочевого пузыря – 124 (34—319). Костные саркомы в 94% представлены остеосаркомами, а саркомы мягких тканей – лейомиосаркомами (35%) и рабдомиосаркомами. Среди случаев спорадической ретинобластомы статистически значимое повышение SIR было выявлено для сарком мягких тканей.

В случаях проведения ЛТ по поводу ретинобластомы, ВЗО были диагностированы у 89% пациентов, при этом в 40% случаев локализация этих новообразований находилась в зоне первичного облучения (63% мягкотканых сарком, 50% остеосарком и 10% случаев меланомы кожи). При возникновении ВЗО вне зоны облучения преимущественной локализацией сарком костей были нижние конечности, тогда как локализацией вторых злокачественных сарком мягких тканей были прямая кишка, мочевой пузырь, печень [46].

Наибольший риск возникновения ВЗО, после диагностики наследственно— обусловленной ретинобластомы, был отмечен через 10—19 лет наблюдения и в дальнейшем отмечалось его постепенное снижение. Одновременно с этим было показано увеличение AER с 3,88 в течение первой декады наблюдения до 26,1 после 40 и более лет после диагностики ретинобластомы. Кумулятивная заболеваемость ВЗО к 40 годам для наследственно— обусловленной формы ретинобластомы составила 28% (21%—35%), а для спорадической формы — 1,44% [46].

У лиц, излеченных от ретинобластомы с обнаружением мутации в гене RB1 частота ВЗО составила 68,8% и смертность от ВЗО – 56,3% [48].

В основе успеха терапии различных вариантов ЗО у детей лежит дифференцированный подход, учитывающий биологические особенности опухоли. В связи с этим, интересно рассмотреть, как влияют различные режимы химиотерапии, лучевой терапии, трансплантации костного мозга на возникновение ВО. Большую актуальность представляет изучение спектра ВЗО в зависимости от особенностей терапии, проводимой при первой злокачественной опухоли. По данным исследования, посвященного проблемам здоровья лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей (Childhood Cancer Survivor Study — CCSS) кумулятивный риск ВЗО у пациентов, получавших лечение в период с 1943 по 1959 гг. (предхимиотерапевтический период), составил 8,6%, а для больных, находившихся на лечении в1960—1974 гг. (начальный период применения химиотерапии) и в 1973— 2005 гг. (период комбинированной химиотерапии) — 12,2% и 13,3%, соответственно. Для пациентов, лечившихся в период 1943—1959 гг., кумулятивный риск развития второй опухоли к 60— летнему возрасту составлял 18%, к 70—летнему — 34%, а к 80—летнему – 48%. При этом аналогичные общепопуляционные показатели составляли 9%, 18%, и 31%, соответственно [7].

По мере изменения подходов к лечению ЗН у детей, появления новых препаратов, протоколов терапии происходило изменение частоты ВЗО. Так, длительные многокомпонентные программы химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у детей, включающие применение L—аспарагиназы, глюкокортикостероидов, антрациклиновых антибиотиков, препаратов, относящихся к группе антиметаболитов, через 30 лет после диагностики ОЛЛ способствуют развитию ВО у 10.85% (SE, 1.27%), что превышает аналогичный показатель в популяции в 13,5 раз. Наиболее частыми вариантами ВЗО, после терапии острых лейкозов, были опухоли головного мозга – 3% и ОМЛ/МДС — у 2,19% больных, реже диагностировались лимфомы — 0,17% [49].

Несколько ниже частота развития ВЗО после терапии острых лейкозов у детей оказалась в исследовании Perkins S.M. et al., где показано, что у 3,9% лиц, излеченных от ОЛЛ и 4,3% ОМЛ развиваются ВО. Спектр ВО достаточно широк, но в 26% диагностируются опухоли ЦНС [50].

Программы лечения ЛХ в течение длительного времени включали проведение ЛТ, затем сочетание ЛТ и ПХТ. Подобная эволюция подходов в лечении ЛХ позволила проанализировать структуру ВЗО, возникающих после проведенного лечения по поводу ЛХ [51]. Было показано, что после проведения только ЛТ возникают опухоли солидного генеза, в то время как причиной возникновения вторых гемобластозов является ПХТ [52]. С наибольшей частотой развитие ВЗО отмечается при комбинированном лечении ЛХ.

После лечения ЛХ наиболее часто диагностируемой второй опухолью у женщин является рак молочной железы, как правило, развивающийся при облучении средостения [53]. В основе более высокой предрасположенности женского организма к ВЗО лежит, вероятно, активность цитохрома Р450 и эффекты эстрогенов [54]. Курение табака в сочетании с ЛТ в анамнезе еще больше повышает риск ВЗО [55].

Терапия солидных новообразований предполагает комплексный подход, включающий хирургическое, химиотерапевтическое и лучевое лечение. У больных с солидными новообразованиями в структуре первичных опухолей преобладали ЗН центральной нервной системы (ЦНС) и симпатической нервной системы. После проведенной терапии опухолей ССЮ в среднем через 14,5 лет в 9% в качестве ВО развиваются РМЖ, остеосаркома, папиллярный рак ЩЖ, редко ОМЛ, рабдомиосаркома и нейробластома. Среди лиц, в лечении которых применялась ЛТ частота ВО в 2 раза выше, чем у тех, лечение которых проводилось без ЛТ [56].

По данным Итальянской научной группы, занимающейся лечением сарком у лиц, излеченных от остеосаркомы, частота ВО в течение 10 лет составляет 4,9%, тогда как при 20—летнем наблюдении возрастает до 6,1% (наиболее часто – рак молочной железы). При опухолях ССЮ – 3,4% и 4,7%, соответственно (наиболее часто остеосаркома, индуцированная ЛТ). Авторы указываю, что при наблюдении более 20 лет частота развития ВЗО еще более возрастает [57].

Возникновение лейкозов и МДС у пациентов, излеченных в детстве от онкологических заболеваний связывают с проведенной химиотерапией, в то время как возникновение вторых опухолей ЦНС обусловлено краниальным облучением, проводимым с целью профилактики нейролейкоза. Среди обусловленных предшествующей химиотерапией лейкозов преобладают острые миелоидные лейкозы, среди которых в свою очередь можно выделить 2 типа – ОМЛ обусловленные применением алкилирующих препаратов и ОМЛ, возникающие после использования в терапии ингибиторов топоизомеразы II [58].

Для ОМЛ, развивающихся после применения алкилирующих препаратов характерна предшествующая миелодисплазия, латентный период в течение 5—7 лет и на хромосомном уровне – полная или частичная делеция хромосомы 5 или 7 [15, 43, 58]. Морфологически данные ОМЛ наиболее часто представлены М1 и М2 вариантами согласно FAB классификации [15]. Риск возникновения данной формы второго ОМЛ зависит от суммарной дозы алкилирующих препаратов. По данным Schellong G. et al. риск развития ОМЛ у пациентов, которым проводилась терапия ЛХ, значительно снизился после замены мехлоретамина (мустаргена) на циклофосфамид [40].

Интересными оказались данные Relling M.V. et al., которые свидетельствовали о возможной роли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г—КСФ) (так часто применяемого в протоколах сопроводительного лечения ЗН) в возникновении вторых ОМЛ. В основе туморогенного эффекта лежит способность Г—КСФ вызывать повреждения на уровне стволовой клетки крови и блокировать процессы апоптоза [59, 60].

Группа пациентов с ретинобластомой

В группе ретинобластомы (РБ) отмечено 13 случаев развития второй опухоли за весь период наблюдения. В 5 случаях вторые опухоли развились у пациентов с односторонней РБ и в 8 случаях с двусторонней РБ. Частота развития вторых опухолей в этой группе составила 4,4% за весь период наблюдения. Риск развития вторых опухолей составил 11,2% при среднем сроке наблюдения 8,5 (2,4—16,9) года (Рисунок 8). При том, что кумулятивный риск развития второй опухоли у остальных пациентов с различными солидными новообразования (без учета ретинобластомы) составил 3,3%. Разница в риске развития второй опухоли была достоверно значима (р=0,009) (рисунок 9). Также частота возникновения второй опухоли в группе пациентов с ретинобластомой была достоверно выше по сравнению с пациентами с опухолями костей, почек, мягких тканей и нейрогенными опухолями (р=0,004, 0,02, 0,049 и 0,002, соответственно). По сравнении с группой герминогенных опухолей критерий достоверности имел пограничное значение (р=0,05) (Таблица 15).

В группе пациентов с ретинобластомой оперативное вмешательство при первичных опухолях, как единственный метод лечения, было проведено в 63 случаях (21%). В 79% (n=231) проводилась химиотерапия в объеме 4,2 (3—7) курсов (таблица 6). Подробные данные по использованным препаратам и средним кумулятивным дозам представлены в таблице 8. В 58 случаях (20%) проводилась локальная ЛТ в средней дозе 50,6 (47—58) Гр. В 4 случаях (19%) проводилась ЛТ на костные метастазы в средней дозе 28,6 (20—30) Гр.

При анализе полученной химиотерапии в группе больных с ретинобластомой не выявлено достоверных различий в полученных пациентами средних кумулятивных дозах препаратов в программном лечении. Все пациенты и высокого и среднего риска получили в среднем по 4 курса ХТ, включающего схему ICE или CCE (ифосфамид/циклофосфамид, карбоплатин и этопозид). Средние кумулятивные дозы достоверно не отличались в группах высокого и среднего рисков (р 0,05). Единственным отличием было использование в группе среднего риска адриамицина (236 мг/м2/программа) до 2000 года. При этом в этой когорте была меньше кумулятивная доза циклофосфана (р 0,05).

Двадцать пациентов из группы высокого риска получили ВХТ с аутологичной трансплантацией клеток костного мозга. В режиме высокодозной терапии использовался мелфалан в дозе 140 мг/м2/курс и бусульфан 480 мг/м2/курс. Вторые опухоли в этой группы представлены различными гемобластозами (n=4, 30,8%) и солидными опухолями (n=9, 69,2%). Среди вторых гемобластозов в 2 случаях (15,4%) отмечено развитие ОМЛ и в 2 (15,4%) –гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Вторые солидные опухоли представлены опухолями костей в 6 (46,1%) случаях, при этом во всех случаях развивалась остеосаркома. Рак щитовидной железы развился в 1 (7,7%), рабдомиосаркома в 1 (7,7%) и нефробластома в 1 (7,7%) случае (Таблица 14).

Среди пациентов, у которых впоследствии развилась вторая опухоль, первично 2 больных относились к группе высокого и 11 к группе среднего риска. Один пациент из группы высокого риска, развивший впоследствии ОМЛ, получил ВХТ с трансплантацией аутологичных клеток костного мозга. Лучевую терапию на ложе опухоли получили 11 из 13 пациентов (84,6%). При этом ни у одного больного вторая опухоль не развилась в зоне первичного облучения. У 8 пациентов РБ была двусторонней и у 5— односторонней. В группе двусторонней РБ наблюдалось развитие всех 4 гемобластозов, 3 случая остеосаркомы и 1 случай РМС. В группе ретинобластомы достоверно чаще развивалась остеосаркома (р=0,026) по сравнению с остальной исследуемой группой пациентов (включая всех пациентов с гемобластозами и солидными опухолями). Высокая частота развития остеосаркомы у пациентов с первичной ретинобластомой может быть связана с мутацией в гене—супрессоре RB1, роль которого в онкогенезе показана при обоих этих нозологиях. Генетические факторы, играющие несомненную роль в онкогенезе РБ, особенно двусторонней, так же могут объяснить и высокую частоту и риск возникновения вторых опухолей у этих детей, выявленную в данной работе (Рисунок 9).

Вторые опухоли щитовидной железы

Среди всех вторых опухолей наиболее часто в исследуемой когорте встречались раки щитовидной железы (РЩЖ). Всего выявлено 24 (— 13, 54,2%, —11, 45,8%) случая РЩЖ, что составило 23,0% среди всей группы ВО и 30,2% среди группы пациентов со вторыми солидными опухолями. Средний возраст пациентов на момент диагностики РЩЖ составил 13,9 (6—22) года. Средний интервал от диагностики первичной опухоли до РЩЖ составил 7,8 (3,5—14,3) года (таблица 16). При этом все пациенты первично получили ХТ и 23 из 24 (96%) ЛТ на ложе первичной опухоли. В 38% (п=10) больным с целью лечения первичной опухоли проводилось краниальное облучение в средней дозе 14 (12— 14) Гр.

В 1 (4,2%) случае у пациента с первичной нейробластомой выявлена генетическая предрасположенность к развитию синдрома первично— множественных опухолей (МЭН—I). Онкологический анамнез среди родственников 1—2 степени родства отягощён у 2 пациентов (бабушка по отцу, рак МЖ, 48 лет, бабушка по матери, рак легкого, 51 год).

Во всех случаях второго РЩЖ речь шла о папиллярном гистологическом варианте и его подвариантах. В 17 (70,8%) случаях диагностирован папиллярный РЩЖ и в 7 (29,2%) случаях фоликуллярный вариант папиллярного РЩЖ (таблица 17).

Наиболее часто второй РЩЖ развивался у пациентов, первично пролеченных от острых лейкозов, НХЛ и лимфомы Ходжкина, по сравнению с пациентами с первичными различными солидными опухолями (n=17 (70,8%) vs. n=7 (29,2%, соответственно). В этой группе больных с первичными гемобластозами представлено 9 (53%) случаев острого лейкоза (В—ОЛЛ— 6, Т— ОЛЛ— 2, ОМЛ М4—1), 2 (11,7%) случая НХЛ (оба Т—клеточного варианта с поражением средостения) и 6 (35,3%) случаев лимфомы Ходжкина. Среди пациентов с первичным ОЛ/НХЛ (n=11) 4 пациента были пролечены по программам высокого риска и 7 пациентов —среднего риска. В 8 случаях применялся протокол BFM—90 и по одному пациенту пролечены в протоколах BFM—95, BFM—2002 и НИИДОГ—2007. Все пациенты этой группы, кроме одного с Т—НХЛ средостения, получили краниальное облучение, доза которого составила 12 Гр в 7 случаях, 18 Гр в 2 случаях и 24 Гр в 1 случае. Пациент с Т— клеточной лимфомой средостения получил ЛТ на область первичной опухоли в дозе 26 Гр. Что касается пациентов с ЛХ, то в 1 случае первичная опухоль была пролечена по программе низкого риска, в 3 –среднего и 2 высокого риска. При этом количество курсов ХТ и кумулятивные дозы не отличались от средних в общей группе пациентов с ЛХ (см. главу III). Все пациенты этой подгруппы получили ЛТ (на средостение 4 пациента в дозах 25, 26, 26 и 30 Гр, на л/у шей и надключичные л/у 1 пациент в дозе 30 Гр и на брюшную полость 1 пациент в дозе 26 Гр.).

Среди пациентов с первичными солидными опухолями (n=7) у 3 (42,9%) первично диагностирована РМС (среднего риска —1, высокого риска—2), у 2 (28,5%) – НФБ (обе 3 стадии, среднего риска), в 1 (14,3%) случае – нейробластома забрюшинных ганглиев среднего риска и в 1 (14,3%) случае –односторонняя РБ среднего риска. Все пациенты первично получили программную ХТ кумулятивные дозы и состав которой достоверно не отличался от средних значений для данной нозологии и группы риска в общей когорте, включенных в анализ пациентов. Так пациенты с РМС получили 6, 6 и 8 курсов ХТ, соответственно, при среднем показателе в группе первичных мягкотканных опухолей 7,4 (4—14) курсов. Пациенты с НФБ получили 6 и 8 курсов ХТ, соответственно, при среднем показателе в этой группе 5,6 (2—8) курсов. Пациенты с нейробластомой 3 стадии среднего риска и РБ 2 стадии, среднего риска получили 5 и 4 курса ХТ, соответственно, при среднем показателе в этих группах первичных пациентов 5,8 и 5,2 курсов, соответственно. ЛТ проводилась у всех пациентов на ложе опухоли, кроме одного с РБ среднего риска. У 2 пациентов с НФБ было проведено также облучение ипсилатеральной половины брюшной полости в дозе 10,8 и 16 Гр, соответственно. В зависимости от локализации первичной опухоли зоны ЛТ распределялись: брюшная полость в 4 случаях, голова в 1 случае и нижние конечности в 1 случае. Средняя доза ЛТ на область первичной опухоли составила 45,6 (30—54) Гр. Только в 1 случае первичной НФБ высокого риска 3 стадии доза ЛТ в 45 Гр на ложе опухоли отличалась от средней в группе опухолей почек. Таким образом, ни в одном случае щитовидная железа не попадала в зону облучения у пациентов с первичными солидными опухолями.

Все пациенты с вторыми РЩЖ получили только оперативное лечение. Двадцать три (96%) пациента живы на момент окончания наблюдения в полной ремиссии. Один пациент с синдромом первично—множественных опухолей погиб от прогрессирования РЩЖ через 14 мес. от момента диагностики ВО. Средние сроки наблюдения за пациентами этой группы от момента диагностики первичной и второй опухоли составили 13,3 (2,5—17,6) лет и 4,9 (1—10,9) лет, соответственно. Общая выживаемость составила от момента второй опухоли 95,7% при среднем сроке наблюдения 5,0±0,6 года и от момента первичной опухоли 94,4% при среднем сроке наблюдения 12,8±0,7 года (рисунки 16 и 17).

Вторые острые лейкозы и НХЛ

Вторые острые лейкозы и НХЛ занимают третье место по частоте встречаемости среди всех вторых опухолей и первое место среди гемобластозов (n=18, 17,2% среди всех ВО и 72,0% среди гемобластозов ВО). Средний возраст пациентов на момент диагностики вторых ОЛ/НХЛ составил 13,3 (5—21) года, распределение по полу — 13, 62%, —8, 38%. В 10 (55,6%) случаях диагностирован второй ОМЛ (вариант М2—1, М4—5, М5—4). Второй ОЛЛ встречался в 6 (33,3%), из них В—клеточный вариант у 4 пациентов, Т— клеточный у 2). НХЛ развилась у 2 (11,1%) пациентов и была представлена Т и В—клеточными вариантами, соответственно (таблицы 26 и 27). Интервал от момента диагностики первичной опухоли до возникновения ВО в целом в группе вторых ОЛ/НХЛ составил 5,7 (1,6—13,6) лет. В случае второго ОМЛ интервал составил 5,5 (2,4—10,3) года vs. 6,1 (1,6—13,6) года в случае подгруппы второго ОЛЛ/НХЛ (р=0,3).

Наиболее часто вторые ОЛ/НХЛ развивались у пациентов, первично пролеченных от солидных опухолей, по сравнению с пациентами с острыми лейкозами, НХЛ и лимфомами Ходжкина (n=14 (77,8%) vs. n=4 (22,2%)), соответственно. Среди первичных диагнозов чаще всего встречалась опухоль ССЮ (n=5, 27,7%). В 3 случаях речь шла об опухоли ССЮ 3 стадии, среднего риска, и в 2 случаях о 4 стадии с поражением легких, высокого риска. При этом пациентам из группы высокого риска (n=2) на этапе консолидации была проведена ВХТ с аутологичной трансплантацией с включением в режим кондиционирования мелфалана 140 мг/м2, етопозида 2000 мг/м2 и тиофосфамида 600 мг/м2 в одном случае, и мелфалана 140 мг/м2 с бусульфаном 480 мг/м2, в другом случае. Так же, следует заметить, что кумулятивная доза алкилирующих агентов (циклофосфана), используемая при лечении первичных пациентов с опухолью ССЮ среднего риска, была достоверно выше, чем при лечении большинства других нозологий, кроме НБ высокого риска (протоколы НИИ ДОиГ), эмбриональных опухолей ЦНС у детей старше 3 лет и лимфомы Ходжкина высокого риска (протокол COPP) (см. главу III). Доза ифосфамида и антрациклиновых агентов так же была выше средней, хотя различия не достигали достоверных значений. Все пациенты получили ЛТ на ложе опухоли в средней дозе 52 (50—56) Гр. Двое пациентов с поражением легких, кроме того, получили крупнопольное облучение легких в дозе 10,8 и 12 Гр. В 3 (16,7%) случаях в качестве первичной опухоли диагностирована РМС (2 случая, 2 ст., низкий риск, 1 случай— 3 ст., высокий риск). В качестве терапии первичной опухоли 2 больных (1—ВР, 1—НР) получили ХТ в объеме 3 и 6 курсов, соответственно.

Один больной с РМС мягких тканей головы 2 ст. не получил ХТ. ЛТ получили 2 пациента с РМС НР в дозах 42 и 50 Гр, соотвественно. В 2 (11,1%) случаях диагностирована двусторонняя РБ высокого и среднего риска, соответственно.

Пациенты получили 4 и 6 курсов ХТ, соответственно. Пациенту с РБ высокого риска проведена ВХТ с аутологичной трансплантацией после режима кондиционирования, включающего мелфалан 140 мг/м2 и бусульфан 480 мг/м2.

Так же была проведена ЛТ на область орбиты в дозе 52 Гр. НФБ встречалась в 2 (11,1%) случаях второго ОЛ/НХЛ. В одном случае речь шла об опухоли 3 ст. высокого риска и в одном о 2 ст. среднего риска. Пациенты получили 8 и 6 курсов ХТи ЛТ на ложе опухоли и ипсилатеральную половину брюшной полости в дозах 36 и 40 Гр, и 10,8 и 20 Гр, соответственно. Один пациент (5,6%) с первичной герминогенной опухолью яичника 4 ст. с поражением легких, получил 6 курсов ХТ. Двое пациентов (11,1%) первично получили лечение по поводу ЛХ высокого риска 3 ст. и 4 ст., в объеме 6 курсов, соответственно. Так же в обоих случаях проведена ЛТ на средостение или пораженные л/у в дозах 40 и 26 Гр. Первичный В—ОЛЛ был диагностирован в 2 (11,1%) случаях. Пациент с высоким риском ОЛЛ получил терапию по протоколу BFM—2002. У пациента со стандартным риском использовался протокол BFM—95. ЛТ у пациентов с В—ОЛЛ включала в себя краниальное облучение в дозах 14 и 12 Гр, соответственно. Пациент с меланомой не получил лечения, кроме хирургического с последующей иммунотерапией. Во всех случаях, кроме 3, где проводилась ВХТ, кумулятивная доза химиопрепаратов не отличалась достоверно от доз, полученных пациентами с подобными нозологиями, у которых не развились вторые опухоли. Таким образом, 16 (88,9%) из 18 пациентов со вторыми ОЛ/НХЛ получили ХТ и 15 (83,3%) из 18 пациентов получили ЛТ с целью лечения первичных опухолей.

Все пациенты со вторыми ОЛ/НХЛ получили лечение по программам в соответствии с нозологией и вариантом ОЛ/НХЛ. Только 3 из 18 пациентов (1 В—ОЛЛ, 21 год, 2— ОМЛ, 19 и 20 лет) получили терапию вне НИИ ДОиГ в связи с достижением совершеннолетия. Из этих пациентов один с В—ОЛЛ погиб от прогрессирования лейкоза, один с ОМЛ М4 погиб от осложнений терапии и один с ОМЛ М5 потерян из наблюдения. У пациентов с ОЛЛ/НХЛ, получивших программную терапию в НИИ ДОиГ, в 1 случае использовалась программа BFM—90, в 3 случаях программа BFM—95 и в 2 случаях программа BFM—2002.

Пациенты детского и подросткового возраста с ОМЛ (n=8) в 6 случаях получили программное лечение по протоколу высокого риска, применяемому после 2007 года. У 3 пациентов была проведена аллогенная трансплантация от родственного донора с немиелоаблативным режимом кондиционирования. Все трое пациентов этой группы живы, 2 в полной ремиссии, один пациент прогрессировал через 3,5 года от ТКМ и сейчас получает противорецидивную терапию.

На момент окончания наблюдения живы 10 (55,6%) пациентов (в полной ремиссии — 9, с признаками прогрессирования ОМЛ М5 после аллогенной трансплантации —1). Четверо (22,2%) пациентов (ОМЛ—2, ОЛЛ—2) погибли от прогрессирования заболевания, в среднем через 1,0 (0,4—1,7) год от момента диагноза ВО. От осложнений терапии погибли 3 (16,7%) пациента (ОМЛ— 2, Т— НХЛ—1). Во всех случаях, смерть больных наступила от инфекции на фоне аплазии кроветворения, индуцированной курсом ХТ. Один пациент с ОМЛ М5 потерян из наблюдения. Средние сроки наблюдения за пациентами этой группы от момента диагностики первичной и второй опухоли составили 10,8 (2,8—16,6) лет и 5,1 (0,2—13,5) лет, соответственно. Общая выживаемость составила от момента второй опухоли 55,6% при среднем сроке наблюдения 7,8±1,5 года и от момента первичной опухоли 51,3% при среднем сроке наблюдения 12,1±1,3 года (рисунки 32 и 33). Общая выживаемость достоверно не различалась между группами вторых ОМЛ и ОЛЛ/НХЛ (р=0,29) и составила от момента возникновения второй опухоли 50% vs. 62,5% при средних сроках наблюдения 6,7±1,7 vs. 8,7±1,2 года, соответственно. (рисунки 34 и 35).