Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Пострезекционная печеночная недостаточность: возможности ее прогнозирования и профилактики 13
1.1. Эпидемиология первичного и метастатического рака печения 13
1.2. Резекции печени при первичном и вторичном поражении печени 14
1.3. Актуальность проблемы пострезекционной печеночной недостаточности 16
1.4. Дефиниция пострезекционной печеночной недостаточности 16
1.5. Оценка объема остающейся паренхимы печени 18
1.6. Методы оценки функционального статуса печени 19
1.6.1. Пассивные функциональные показатели 19
1.6.1.1. Билирубин 19
1.6.1.2. Альбумин и факторы свертывания крови 20
1.6.2. Клинические шкалы 21
1.6.3. Функциональные тесты .23
1.6.3.1. ICG-тест 23
1.6.3.2. Метацетиновый дыхательный тест 25
1.6.3.3. Динамическая гепатобилиарная сцинтиграфия печени 26
1.6.3.4. Магнитно-резонансная томография с гадоксетовой кислотой .29
1.7. Перспективы 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1 Характеристики пациентов, включенных в исследование 34
2.1.1. Параметры исследуемой группы 34
2.1.2. Параметры контрольной группы 38
2.1.3 Сравнение исследуемой и контрольной групп .40
2.2 Методы обследования .42
2.2.1 Стандартное клинико-лабораторное обследование .42
2.2.2 Метод КТ- волюметрии печени 43
2.2.3. Метод динамической гепатосцинтиграфии 45
2.2.4. Методика метацетинового дыхательного теста .48
2.2.5. Методика ICG-теста 53
2.3 Методы хирургического лечения 55
2.3.1 Анатомические резекции печени 55
2.3.2 Двухэтапные резекции печени 58
2.3.2.1 Резекции печени после PVL/PVE 58
2.3.2.2 Резекции печени по типу ALPPS/pALPPS 58
2.4 Методы анализа и статистической обработки данных .59
Глава 3. Результаты функциональных тестов печени у пациентов с первичным и метастатическим раком печени 61
3.1. Факторный анализ 61
3.2. Результаты сцинтиграфии печени 61
3.3. Результаты метацетинового дыхательного теста 67
3.4. Результаты ICG теста .70
3.5. Корреляционный анализ результатов сцинтиграфии печени, метацетинового дыхательного теста и ICG-теста 73
3.6. Статистический анализ в группах пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени 74
Глава 4. Результаты применения комплекса функциональных тестов при планировании резекций печени. Влияние на частоту развития пострезекционной острой печеночной недостаточности 76
4.1. Отдельные характеристики оперативных вмешательств 76
4.1.2 Объемы выполненных резекций печени 76
4.1.3. Продолжительность операций 78
4.1.4. Объем интраоперационной кровопотери 79
4.1.5. Объем интраоперационной инфузии 79
4.1.6. Частота применения маневра Прингла .80
4.1.7. Обсуждение хирургического этапа лечения в исследуемой и контрольной группах 80
4.2. Частота развития пострезекционной печеночной недостаточности .81
4.2.1. Критерий 50/50 82
4.2.2. Общий билирубин на 5 сутки после операции 82
4.2.3. Уровень МНО 83
4.2.4. Протромбиновый индекс 83
4.3. Влияние предоперационной оценки функциональных резервов печени на частоту развития пострезекционной печеночной недостаточности 84
Заключение 86
Выводы .92
Практические рекомендации .93
Список сокращений 94
Список литературы 96
- Резекции печени при первичном и вторичном поражении печени
- Методика метацетинового дыхательного теста
- Результаты метацетинового дыхательного теста
- Влияние предоперационной оценки функциональных резервов печени на частоту развития пострезекционной печеночной недостаточности
Резекции печени при первичном и вторичном поражении печени
Обширные резекции печени (ОРП) по-прежнему являются единственным радикальным методом лечения больных первичным и метастатическим раком печени, позволяющим добиться заметного продления жизни пациентов. ОРП выполняются при необходимости удаления четырёх и более сегментов [111]. Возможность объемных резекций основана на уникальной способности органа к регенерации [96,1,91,7], позволяющей в некоторых случаях удалить до 85% массы печени с последующим восстановлением объема и функции, близких к исходным.
Мультицентровые исследования в Азии, Европе и США показали 3-, 5- и 10-летнюю выживаемость на уровне 38-67%, 36-41% и 14% соответственно [45,139,99]. В небольших отдельных исследованиях сообщают об уровне 5-летней выживаемости 40-50% [16,105,119,43,60,58] и 10-летней выживаемости – 8-17% [11, 134]. Так, у пациентов с первичным раком печени (ГЦР) без цирроза выполнение ОРП сопровождается летальностью менее 5% и 5-летней выживаемостью 30-50% [128]. ОРП в сочетании с современными режимами химиотерапии у больных с метастатическим колоректальным раком являются наиболее эффективными методами лечения с 5-летней продолжительностью жизни в 20-58% наблюдений [133, 103] и безрецидивной выживаемостью, равной 22-42% [33, 37].Однако ОРП следует выполнять с учетом возможности повторной операции при внутрипеченочном рецидиве заболевания [7]. По результатам ряда исследований [93], при рецидивах метастазов колоректального рака в печень, повторные резекции печени ассоциированы с вполне удовлетворительными непосредственными о отдаленными результатами [4].
Недавние достижения в понимании анатомии печени, высококачественной трехмерной визуализации, системной химиотерапии и хирургической техники расширили показания к резекции печени, позволяя выполнить операцию пациента, которые традиционно считались неоперабельными. В настоящее время единственной наиболее важной причиной летального исхода этого типа хирургического вмешательства является послеоперационная печеночная недостаточность (ППН) как следствие небольшого функционального остатка печени после ОРП [114, 69]. Поэтому поддержание достаточной функции печени после резекции печени стало новой проблемой в гепатобилиарной хирургии [85,87]. Риск печеночной недостаточности после ОРП определяется двумя наиболее важными факторами: послеоперационным объемом будущего остатка печени и послеоперационной функцией остатка, они являются основными детерминантами резектабельности печени.
Методика метацетинового дыхательного теста
Метацетин был предложен в качестве альтернативы другим дыхательным тестам в связи с его быстрым метаболизмом у здоровых лиц и отсутствием токсических эффектов при применении в малых дозах. Исследователями была продемонстрирована меньшая подверженность метаболизма метацетина таким факторам, как курение или приём антиконвульсантов. Тест обладает исключительными диагностическими возможностями в отношении изучения функциональных резервов печени. По результатам теста можно сделать вывод не только о наличии или отсутствии печеночной недостаточности, но и классифицировать ее на нецирротическую и цирротическую. Важным преимуществом является то, что тест позволяет определить процент функционирующих гепатоцитов, что является невыполнимой задачей для других методов исследования функции печени, используемых в мировой клинической практике.
Каждый тестовый набор содержит 75 мг 13С-метацетина и 8 коллекторов для сбора выдыхаемого воздуха.
Применяемый препарат представляет собой белый кристаллический порошок, слабо растворимый в воде. Действующее фармакологическое вещество —К-(4-метокси-13С-фенил) ацетамид, меченный стабильным изотопом углерода — 13CH30C6H4NHCOCH3 -не менее 98,0%.
Непосредственно перед приемом, препарат растворяется в воде, в дозировке 75 мг 13С-метацетина растворенные в 200 мл тёплой (30-40 С) воды. Препарат принимается перорально.
Тест проводится утром натощак (как минимум через 4 часа после последнего приема пищи). Процедура проведения теста занимает 60 минут. При необходимости повторения теста он должен быть проведен не ранее следующего дня. Поскольку прием препаратов, стимулирующих/подавляющих работу печени, может привести к ложным результатам теста, то тест следует проводить не ранее чем через 4 недели после приема последней дозы данного вида препаратов.
Важно, чтобы во время проведения теста пациент находился в неподвижном состоянии (например, сидел спокойно). Кроме того, до проведения теста пациент должен отдохнуть, по крайней мере, 10 мин, а также же не есть, не пить и не курить во время теста.
Методика проведения метацетинового дыхательного теста:
На первом этапе проводится сбор образцов выдыхаемого воздуха для базовых замеров 13С в выдохе. Для этого пациент должен выдохнуть через прилагаемую соломинку в коллектор № 1 последнюю часть выдыхаемого воздуха - тогда в коллектор будет собираться альвеолярный воздух. После выдоха коллектор плотно закрывается.
Второй этап теста начинается с энтерального приема, ранее разбавленного в воде препарата. Готовый раствор препарата должен быть использован в течение 5 минут. Пациент должен выпить весь заготовленный раствор 13С-метацетина.
Через 10 минут после приема 13С-метацетина пациент по описанной ранее методике, должен сделать выдох в коллектор № 2.
Сбор образцов выдыхаемого воздуха производится каждый раз в новый коллектор (№3, №4 и т.д.). В течение первого часа после приема 13С-метацетина образцы выдыхаемого воздуха берутся каждые 10 минут.
Все коллекторы, содержащие образцы выдыхаемого воздуха, должны быть промаркированы с указанием фамилии/или номера пациента, а также времени, прошедшего после приема 13С-метацетина.
Все коллекторы с образцами запечатываются его и направляются в лабораторию для определения изотопного отношения 13С/12С. Замеры осуществляются при помощи инфракрасной изотопселективной спектроскопии (масс-спектрометр).
Диагностический метод основан на том, что основную роль в метаболизме 13С-метацетина и выведении его из крови играют ферменты цитохрома Р450 печени. Под их воздействием препарат метаболизируется. При деметилировании изотоп углерода, входящий в метильную группу, переходит в формальдегид, а затем преобразуется в гидрокарбонат, по кровеносным сосудам поступает в легкие и выделяется из них с выдыхаемым воздухом в виде углекислого газа.
Если в метильной группе СН3 метацетина, заменить атом углерода 12С (природная распространенность 99%) на стабильный изотоп углерода 13С (природная распространенность 1%), то, образующиеся при деметилировании метацетина молекулы формальдегида, а затем и гидрокарбоната, будут иметь в своем составе стабильный изотоп углерода 13С. Поскольку гидрокарбонат выводится из организма в виде углекислого газа, то отношение 13СО2/12СО2 в выдыхаемом воздухе увеличится. Кумулятивная величина изотопного отношения 13СО2/12СО2 в выдыхаемой углекислоте за определенный промежуток времени, например за 60 минут, после приема меченного препарата, характеризует скорость метаболизма 13С-метацетина, а следовательно, и концентрацию, и степень активности энзимов системы цитохрома Р450.
Так как ферментная система Р450 метаболизирует значительное количество химических соединений, поступающих в организм при питании, приёме лекарств и т.д., то величина изотопного отношения 13С/12С в выдыхаемом воздухе фактически описывает функциональное состояние микросомальных ферментативных систем гепатоцитов.
Если пониженном количестве гепатоцитов или снижении активности ферментов цитохрома Р450, величина 13С/12С также будет иметь более низкое, по отношению к нормальному, значение.
Тест может проводиться для всех возрастных групп, включая детей и лиц пожилого возраста, а также беременных и кормящих женщин.
Вывод о состоянии метаболической активности печени делается на основании полученных данных о суммарной доле 13С, выделившейся вместе с выдыхаемой углекислотой, по отношению к его содержанию в исходном препарате 13С-метацетин. Результаты представлялись в графической форме (рисунок 10,11)
Результаты метацетинового дыхательного теста
Метацетиновый дыхательный тест был выполнен 119 (100%) пациентам исследуемой группы. Количественный результат теста представляется суммарной долей 13С, выделившейся вместе с выдыхаемой углекислотой, по отношению к его содержанию в исходном препарате 13С-метацетин. В настоящем анализе средний 13С показатель составил 12,9 ± 4,7%, диапазон 4,1-24,6.
Значительным минусом изолированного использования показателя 13С в прогнозировании развития ПРОПН, стало то, что при абсолютной чувствительности (Se=100%), данный параметр продемонстрировал у пациентов с метастатическим и первичным раком печени крайне низкую специфичность (Sp=2%).
Согласно унифицированной шкале, описанной во второй главе, результаты метацетинового дыхательного теста были представлены в баллах (таблица 12).
По результатам метацетинового дыхательного теста снижение микросомальной функции печени было зафиксировано у 70 (58,5%) пациентов
Проведенный количественный анализ подтвердил - унифицированный показатель в баллах был хуже у пациентов, у которых развилась ПРОПН, чем у пациентов без ПРОПН 1,13 к 0,65 (p=0.039 ANOVA)
Однако, при проведении регрессионного анализа при таком ранжировании результатов терялась монотонность представления данных, в результате анализа было выявлено критическое значение для данной переменной – 13С=5%, в связи с чем была построена следующая таблица сопряженности результатов (таблица 13).
Величина С13процент таким образом представлялась в виде бинарной переменной {0,1}, где 0 соответствует значениям С13процент 5, 1 соответствует значениям С13процент 5%.
При использовании в качестве предиктора показатель метацетинового теста в баллах, была построена модель логистической регрессии, где чувствительность данного показателя составила Se=75%, при специфичности Sp= 60%, AUC= 0,727 (р=0,035) (рисунок 23). Рисунок 23. ROC-анализ для результатов метацетинового дыхательного теста в баллах
При добавлении в статистическую модель переменную возраст. Возраст так же перекодирован в бинарную переменную {0, 1}, где 0 соответствует пациентам моложе 60 лет, 1 – старше 60 лет.
Диагностическая точность такой модели, включающей в себя метацетиновый дыхательный тест и возраст, возрастает и составляет 91,4%. Чувствительность данного показателя составила Se=75%, при специфичности Sp= 60%, AUC=0,859 (p=0,001) (рисунок 24).
При проведении многофакторного анализа подтверждена зависимость развития ПРОПН от следующих факторов: развитие ПРОПН зависит, как от параметра метацетинового теста в баллах вне зависимости от типа выполненной операции - у больных с развившейся ПРОПН, бал метацетинового теста был ниже 1,5 к 0,6, соответственно (p=0,009), так и от параметра 13С%, у пациентов с ПРОПН данный параметр был ниже 8,05 к 13,5% (p=0,040).
Результаты метацетинового дыхательного теста были сопоставимы у наблюдаемых с хроническими вирусными гепатитами и без. Средний показатель С13 у пациентов без гепатитов составил 11,7 ± 3,6 и 13,1±4,8 у пациентов с гепатитами в анамнезе (p=0,298 ANOVA). При изолированном исследовании результатов метацетинового дыхательного теста у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B и C получены аналогичные закономерности (таблица 14).
При определении зависимостей между результатами метацетинового дыхательного теста у пациентов, которым проводилась предоперационная терапия и тем, кому не проводилась, значимых отличий получено не было, средний показатель 13СО2 составил 13,34±5,06 и 12,26±3,8, соответственно (p=0,229 ANOVA) – рисунок 25.
Влияние предоперационной оценки функциональных резервов печени на частоту развития пострезекционной печеночной недостаточности
Основной задачей данного исследование было установить влияние комплексной предоперационной оценки функциональной состоятельности паренхимы печени с дальнейшей выработкой стратегии хирургического лечения на частоту развития пострезекционной печеночной недостаточности.
По результатам проведенного анализа у пациентов, которым функциональные тесты печени проводились, ПРОПН возникала в два раза реже, чем у пациентов контрольной группы, которым тесты не проводили 8,5% к 20,7% (p=0,046 Хи-квадрат Пирсона) (рисунок 27).
Из 20 пациентов, у которых развилась ПРОПН, согласно критерию 50/50 умерло 36,8%. При этом, в рамках данного исследования не было ни одного пациента с летальным исходом, у которого ранее не была зафиксирована печеночная недостаточность.
Статистически значимой разницы в частоте ПРОПН у пациентов с первичными и вторичными опухолями не было 17,1% к 11,7% (p=0,399 критерий Фишера). Также, как и разницы в частоте летального исхода у пациентов с первичными и вторичными опухолями 8,1% к 3,6% (p=0,399 критерий Фишера).
Среди пациентов, у которых развилась пострезекционная печеночная недостаточность, хронический вирусный гепатит был в анамнезе у 25% (n=5), из-за ограниченного числа наблюдений пациентов с гепатитами в анамнезе, данная зависимость статистически не подтверждается (p=0,196, критерий Фишера).
Среди пациентов, у которых развилась пострезекционная печеночная недостаточность, незначимо больше было пациентов, которым была проведена предоперационная ПХТ 62,5% (n=12) к 37,5% (n=8), чем тех, которым ПХТ проведена не была (p=0,708, критерий Фишера).
Ожидаемо, большинство пациентов с развившейся ПРОПН ранее перенесли обширные резекции печени 90,0% к 10% (p=0,044 критерий Фишера).
Сводные показатели, отражающие функциональный статус печени на 5 сутки после операции представлены в таблице 21.
Послеоперационная печеночная недостаточность остается грозным, зачастую фатальным, осложнением обширных анатомических резекций печени по поводу первичных и метастатических опухолей. Принимая во внимание активное развитие хирургической гепатологии, на фоне достижений современной лекарственной терапии опухолей, число пациентов, попадающих в группу риска развития ПРОПН, будет прогрессивно увеличиваться. Риск развития печеночной недостаточности определяется будущим послеоперационным объемом печени и, что более важно, функциональным качеством остаточного объема. Точное предоперационное измерение функции печени имеет решающее значение для оценки функционального резерва и резектабельности печени, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которым предстоит резекция.
В настоящем исследовании проанализированы результаты лечения 177 пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени, в МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2005 по 2018 годы.
Пациенты были распределены на следующие группы:
1. Пациенты, которым на дооперационном этапе был изучен функциональный статус печени - исследуемая группа (n=119), из них:
- пациенты, которым проведены метацитиновый дыхательный тест и динамическая гепатосцинтиграфия (n=64) – группа двух тестов;
- пациенты, которым выполнены все три теста: ICG-тест, метацитиновый дыхательный тест, динамическая гепатосцинтиграфия (n=55) – группа трех тестов.
2. Пациенты, которым не проводилась предоперационная оценка функционального резерва печени – контрольная группа (n=58).
Из 119 пациентов, включенных в исследуемую группу, у 64 были реализованы два теста: динамическая сцинтиграфия печени и метацетиновый дыхательный тест. 55 пациентам удалось также выполнить третий тест – определение клиренса индоцианина зеленого.