Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления о периоперационных коагулопатиях 10
1.2. Мониторинг периоперационных коагулопатий 13
1.2.1. Изменения уровня тромбоцитов и показателей коагулограммы 13
1.2.2. Причины тромбоцитопении у больных в критических состояниях 14
1.2.3. Причины изменения показателей коагулограммы (МНО, АЧТВ) 16
1.2.4. Тромбоэластометрия (ТЭМ) при периоперационных коагулопатиях 19
1.3. Причины и патогенез продолжающихся нехирургических (коагулопатических) кровотечений 22
1.4. Система гемостаза. Роль VIIа фактора 24
1.5. Классическая гемостатическая терапия периоперационных коагулопатий 28
1.5.1. Трансфузия свежезамороженной плазмы 28
1.5.2. Трансфузия тромбоконцентрата, свежих тромбоцитов 30
1.5.3. Осложнения при переливании компонентов крови 30
1.5.4. Антифибринолитики 31
1.5.5. Избирательная (селективная) терапия периоперационных коагулопатий 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 64
2.1. Клинические характеристики больных 64
2.1.1. Описание группы с коррекцией гемостаза с помощью рVIIа 64
2.1.2. Описание группы с коррекцией гемостаза с помощью концентрата протромбинового комплекса (КПК) 66
2.1.3. Описание группы со сниженным уровнем активности антитромбина III 69
2.2. Методы исследования 75
2.3. Статистическая обработка результатов 77
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение полученных результатов 78
3.1. Коррекция гемостаза с помощью рVIIа 78
3.1.1. Результаты исследования 78
3.1.2. Обсуждение полученных результатов 83
3.2. Коррекция гемостаза с помощью концентрата протромбинового комплекса 88
3.2.1. Результаты исследования 88
3.2.2. Обсуждение полученных результатов 94
3.3. Пациенты со сниженным уровнем активности антитромбина III 100
3.3.1. Результаты исследования 100
3.3.2. Обсуждение полученных результатов 108
Заключение 119
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список сокращений и условных обозначений 123
Список литературы 124
Приложения 147
- Тромбоэластометрия (ТЭМ) при периоперационных коагулопатиях
- Избирательная (селективная) терапия периоперационных коагулопатий
- Результаты исследования
- Обсуждение полученных результатов
Тромбоэластометрия (ТЭМ) при периоперационных коагулопатиях
Целью гемостаза является своевременное создание адекватной полимеризации фибрина в месте повреждения сосудов. Гемостатические процессы, очевидно, сложны и многокомпонентны, в них принимают участие сосудистые, гуморальные и клеточные компоненты [250]. Алгоритмы восполнения кровопотери под контролем ТЭМ стали популярны, потому что этот метод показывает степень полимеризации фибрина, активность тромбина и функциональность тромбоцитов в формировании сгустка [30; 247].
Своевременная диагностика и лечебные мероприятия являются ключевыми в восстановлении гемостаза и гемодинамики у критических больных после травм и обширных оперативных вмешательств [246].
Крайне важно признать, что нормальные показатели коагулограммы и нормальное количество тромбоцитов не всегда отражают нормальный гемостаз пациента. Наиболее важные нарушения гемостаза, которые могут остаться незамеченными с обычными тестами на свертываемость крови, это дисфункция тромбоцитов и гиперфибринолиз.
Дисфункция тромбоцитов часто встречается у больных в критических состояниях, особенно с уремией или тяжелой печеночной недостаточностью. Другой частой причиной нарушения функции тромбоцитов является использование антитромбоцитарных агентов, таких как аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты или сильнодействующих ингибиторов тромбина, таких как гирудин. Экстракорпоральные методы детоксикации могут также вызвать серьезные дефекты функции тромбоцитов, по-видимому, из-за активации тромбоцитов в этих устройствах [190].
Гиперфибринолиз относительно редкое состояние, которое может встречаться у пациентов с определенными видами злокачественных новообразований, таких как острый лейкоз или промиелоцитарной карциномы простаты [159], а также после массивных кровотечений. Пациенты, получающие экстракорпоральные методы детоксикации могут также быть подвержены значительной активации фибринолиза вследствие высвобождения активаторов плазминогена из эндотелиальных клеток [255]. Гиперфибринолиз можно заподозрить, когда уровень продуктов разложения фибрина непомерно высокий, а уровень фибриногена низкий. Диагноз может быть подтвержден обнаружением очень низких уровней плазминогена и 2-антиплазмина, а также методом тромбоэластографии/метрии.
Впервые ТЭМ была предложена H. Harter ом в 1948 г. Суть ТЭМ состоит в оценке состояния системы гемостаза путем исследования вязко-эластических свойств тромба. После компьютерной обработки процесс тромбообразования и фибринолиза принимает вид характерной кривой. Для ее описания предложено порядка 20 показателей, основные из которых это интервалы r и k, угол , МA (максимальная амплитуда ТЭГ), 30LY. Первые три показателя характеризуют, главным образом, состояние системы свертывания. Причем отмечается четкое их соответствие фазам тромбообразования, описанным в клеточной (cell-base) модели свертывания крови. Интервал r отражает инициацию тромбообразования (initiation), k – фазу усиления (amplification), а угол – фазу распространения (рropagation). Максимальная амплитуда, в основном, зависит от функции тромбоцитов (на 80%), в меньшей степени от фибриногена. При необходимости можно выделить вклад каждого из компонентов в максимальную амплитуду. Для этого существует относящийся к специальным методикам ТЭМ тест на активный фибриноген. Вклад фибриногена, выявленный этим тестом, в высокой степени коррелирует с концентрацией фибриногена, определенной по Клаусу, что можно учитывать при отсутствии возможности выполнить данный тест. Показатель 30-минутного лизиса характеризует активность фибринолиза. Важен еще один показатель – коагуляционный индекс. Он является расчётным, исходя из r, k, и МA, и характеризует направленность изменений гемостаза и степень их компенсации [2].
Суть тромбоэластографии в интегральной оценке состояния системы гемостаза. Принципиальное отличие ТЭМ от стандартных коагулологических тестов состоит в том, что из известных компонентов системы гемостаза ТЭМ одновременно оценивает четыре основных (коагуляционный каскад, тромбоциты, противосвертывающие механизмы и систему фибринолиза), причем оценивает их во взаимодействии. За пределами нашего внимания остается только сосудистая стенка. Другими словами, ТЭГ позволяет, не вдаваясь в тонкие подробности, оценить состояние гемостаза в целом, наличие и степень компенсации расстройств в этой системе, общую динамику при критических состояниях и ответ на лечебные мероприятия [2].
ТЭМ имеет ряд существенных преимуществ перед стандартными гемостазиологическими тестами. К ним относится: работа с цельной кровью, быстрота выполнения (с целью ускорения теста возможна активация процесса свертывания каолином либо комплексом каолина и тканевого фактора), оценка гемостаза при реальной температуре пациента, возможность выявления гиперфибринолиза [2].
Существуют исследования, которые показывают снижение количества периоперационных трансфузий компонентов крови при контроле гемостаза методом ТЭМ и использовании концентратов факторов свертывания и фибриногена [100; 278].
Таким образом, нарушения гемостаза у больных в критических состояниях часто встречаются и не должны рассматриваться как несущественные изменения. Нарушения гемостаза могут внести существенный вклад в частоту осложнений и летальность и требуют оперативного анализа для установления причины и начала корректирующего и поддерживающего лечения. Сочетание данных ТЭМ, данных коагулограммы, уровня тромбоцитов и клинической картины в руках клинициста позволяет на данном этапе развития медицины оптимально ориентироваться в системе гемостаза и ее нарушениях, дает возможность избирательно влиять на определенные звенья системы гемостаза. Например, несмотря на тромбоцитопению по данным ТЭМ – нормокоагуляция, что означает хорошую функциональность тромбоцитов и состоятельность компенсаторных механизмов системы гемостаза (к примеру, в данной ситуации возможно назначение антикоагулянтной терапии, несмотря на тромбоцитопению), в то же время несмотря на нормальные показатели коагулограммы и нормальный уровень тромбоцитов по данным ТЭГ может наблюдаться гипокоагуляция, а клинически – поступление насыщенного отделяемого по дренажам. Таким образом, в медицине входят в практику такие понятия/диагнозы как нормо-, гипер- и гипокоагуляция, которые требуют целенаправленного воздействия на систему гемостаза.
Избирательная (селективная) терапия периоперационных коагулопатий
Трансфузия СЗП и тромбоцитов в течение многих десятилетий остается основной гемостатической терапией. Однако время начало трансфузии сложно определить, ввиду того что коагуляционные тесты не всегда доступны своевременно. К тому же, надо учитывать время на совмещение и разморозку компонентов крови. Задержка начала трансфузии может усугубить коагулопатию и потенциально повлиять на клинический исход. В то же время, преждевременное и избыточное применение СЗП и тромбоцитов может иметь отрицательные последствия [110]. Для ряда наследственных дефицитов факторов свертывания доступны рекомбинантные факторы свертывания для коррекции, что позволяет отказаться от использования СЗП [37]. При периоперационных кровотечениях рекомбинантные факторы свертывания могут быть более эффективны, чем СЗП, однако их неправильное использование может быть дорогостоящим и приводить к увеличению тромботических и тромбоэмболических осложнений. Безопасность аллогенных компонентов крови улучшилась с точки зрения передачи инфекционных заболеваний, но СЗП имеет ряд ограничений при применении:
– низкая концентрация факторов свертывания;
– небольшая концентрация фибриногена (гемостатический эффект может быть не достижим!);
– отсроченный гемостатический эффект;
– может вызвать перегрузку объемом4
– требует длительного времени для размораживания перед применением.
В случае периоперационного кровотечения трансфузия свежезамороженной плазмы является жизнеспасительной процедурой. СЗП содержит разное, но близкое к норме количество прокоагулянтов, ингибиторов коагуляции, альбумина и иммуноглобулинов [64; 256]. Например, в дозе СЗП (250 мл) содержится 2 гр/л фибриногена, что эквивалентно 0,5 гр фибриногена. Однако концентрация фибриногена плазмы увеличивается всего на 0,4 гр/л после трансфузии 1 литра плазмы у пациентов интенсивной терапии с кровотечением или риском кровотечения [46]. Таким образом, требуется 2,5 литра СЗП для увеличения содержания уровня фибриногена плазмы на 1 гр/л. Это происходит вследствие того, что объем СЗП добавляется к ОЦК и фибриноген «разводится» в данных объемах. Большие объемы СЗП плохо переносятся пациентами с сердечной недостаточностью, вызывая перегрузку объемом [143; 191].
Различные количества нежелательных примесей в виде иммуноглобулинов, цитокинов и остатков клеток также содержатся в СЗП [194; 224]. Большой объем перелитой СЗП не является проблемой, когда трансфузия осуществляется в начале массивного кровотечения при отсутствии других переливаемых растворов (кристаллоидов и коллоидов) [31; 69; 124]. При геморрагическом шоке переливание плазмы, по-видимому, имеет протективное действие на эндотелиальный гликокаликс и синдекан-1, снижая проницаемость сосудов [145]. Тем не менее, переливание плазмы при фиксированном соотношении с эритроцитами не всегда улучшало клинические исходы и имеет лимит эффективности и безопасности [120; 276]
На эффективность трансфузии СЗП влияет не только ее доза, но и своевременность использования. Для оценки гемостаза используются коагуляционные тесты – МНО, АЧТВ, концентрация фибриногена, уровень тромбоцитов, их агрегационная способность. Для их определения требуется 30-90 минут, что уже определяет отсроченность введения СЗП, которая сама по себе требует времени для разморозки. Отсроченность трансфузии СЗП может иметь серьезные последствия, к примеру, геморрагические пропитывания, кровоизлияния [103; 179].
Коагулопатии в послеоперационном периоде полиэтиологичны (коагулопатия потребления, дилюционная коагулопатия, ацидоз, гипотермия и др.), следовательно, знание патофизиологии послеоперационных нарушений гемостаза и использование коагулограммы и ТЭМ для диагностики нарушений гемостаза увеличивают эффективность применения концентратов факторов свертывания. Рекомбинантные факторы свертывания клинически доступны и могут быть использованы для селективной терапии периоперационных нарушений гемостаза. Использование концентратов факторов свертывания может быстро восстановить дефицит фактора(ов), не вызывая перегрузку объемом, что крайне важно, в частности, при дилюционных коагулопатиях.
А. Рекомбинантный VIIа фактор при периоперационных коагулопатиях
После обширных хирургических вмешательств, сопровождаемых массивной кровопотерей, у больных наблюдаются нарушения гемостаза, заключающиеся в нарушении образования тромбина. Для полного образования тромбина требуются нормальная плазменная концентрации факторов свертывания, таких как FVIII, FIX, FXI и фибриноген, а также нормальный уровень тромбоцитов. Это необходимо для формирования твердой, устойчивой к фибринолизу фибриновой пробки. Активация TAFI-рецепторов также необходима для этого [27; 192]. Низкая концентрация фибриногена может привести к нарушению активации FXIII необходимого для полной стабилизации фибрина [181]. Несмотря на переливания СЗП и тромбоцитов, часто не удается достигнуть нужной «пороговой» концентрации факторов свертывания. Кроме того, FVIII и FV разлагаются под действием плазмина и других протеолитических ферментов. При введении рекомбинантного активированного VII фактора (rFVIIa, эптаког альфа) этот процесс может быть ускорен, происходит «тромбиновый взрыв», который обеспечивает образование стабильной фибриновой пробки.
Механизм действия, эффективность при жизнеугрожающих кровотечениях и безопасность rFVIIa вынуждают исследователей применять данный препарат вне утвержденных показаний, расширять показания к его применению. С первого доклада в 1999 г. об использовании rFVIIa у пациента с массивным кровотечением после травмы [135], публикуется все больше клинических случаев использования и клинических исследований о безопасности и эффективности его применения при массивных кровотечениях в разных областях медицины (травматология, акушерство и гинекология, общая хирургия у взрослых и детей, урология, кардиохирургия и др.) [71; 88; 108; 113; 135; 149; 175; 229; 259; 269; 270; 282]. Учитывая механизм действия, снижение потребности в трансфузии, остановку кровотечения, препарат может применяться для лечения коагулопатии, тем самым профилактики ДВС-синдрома, лечения ДВС-синдрома, профилактики острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), связанного с трансфузиями у больных в критических состояниях. Терапию rFVIIa также успешно используют при коагулопатии при синдроме полиорганной недостаточности [68]. Описана терапия rFVIIa при внутрибрюшном кровотечении при сепсисе [123].
Значительному количеству больных проводят профилактику инфаркта миокарда, острых коронарных осложнений и инсультов (антиагрегантная терапия) и профилактику тромботических и тромбоэмболических осложнений (антикоагулянтная терапия). При кровотечении на фоне приема клопидогреля введение rFVIIa уменьшало объем кровопотери на 50% и сокращало время кровотечения на 20% по сравнению с теми, кто получал плацебо (хотя разница в продолжительности кровотечения не достигла порога статистической значимости). Эти клинические данные, свидетельствующие об эффективности rFVIIa, говорят о возможности использования данного препарата при жизнеугрожающих кровотечениях на фоне приема антиагрегантов, в частности клопидогреля [235; 125; 271].
Недостаточный синтез FVII наблюдается у пациентов, принимающих непрямые пероральные антикоагулянты. Существуют исследования, иллюстрирующие эффективность применения rFVIIa у пациентов с кровотечением и МНО больше 2 на фоне приема варфарина. Также доказана нормализация МНО и ПВ, повышенных вследствие приема варфарина, при применении rFVIIa [60]. В последнее время появились новые пероральные антикоагулянты прямого действия (ривораксобан, дабигатран и др.), селективно ингибирующие FХа, не требующие постоянного мониторинга МНО. У пациентов, принимающих эти препараты, так же, как и у любого человека, могут возникать заболевания, требующие экстренных хирургических вмешательств. Применение rFVIIa с целью реверсии действия антикоагулянтов эффективно у данной категории больных без выраженных системных прокоагулянтных воздействий, однако эти сведения ограничены и нуждаются в дополнительном изучении [74; 161].
Результаты исследования
Эффективность
Фактически, во всех случаях был достигнут клинический эффект в виде изменения характера отделяемого по дренажам, снижения темпа его поступления, стабилизации или относительной стабилизации гемодинамики, в 4 случаях при введении rFVIIа перед экстренным оперативным вмешательством интраоперационно наблюдались сгустки и визуализировался источник кровотечения. Лишь в 2 случаях (5,3%) клинический эффект достигнут не был, и больные в операционные сутки погибли от продолжающегося кровотечения на фоне о. ДВС-синдрома, хотя в течение 2–4 часов от введения rFVIIа темп поступления геморрагического отделяемого по дренажам значительно снижался, однако этого времени не хватило для коррекции расстройств гомеостаза. Были проанализированы показатели гемостаза до и после введения rFVIIа (Таблица 21).
В данных коагулограммы было отмечено статистически значимые снижение АЧТВ (р = 0,032) и уровня тромбоцитов (р = 0,025), увеличение уровня фибриногена (р = 0,002) после введения препарата.
При анализе данных ТЭМ не было выявлено статистически значимых изменений между показателями до и после введения rFVIIа (Таблица 22).
В данной группе пациентов были проанализированы прогностические шкалы оценки тяжести состояния больных (Таблица 23).
Не было выявлено статистически значимой разницы по критериям A.Baue et al., 2000 и шкале SOFA до и после введения rFVIIа, однако было получено значимое снижение баллов при оценке по шкале APACHE II. Безопасность
В исследуемой группе был зафиксирован 1 случай тромбоза глубоких вен нижних конечностей, 1 случай тромбоза яремной вены справа и 1 случай смерти от тромбоэмболии легочной артерии. В исследуемой группе не было зафиксировано ни одного инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (Таблица 24).
Ни одной аллергической реакции при применении rFVIIа выявлено не было. Показания к применению rFVIIа в нашем исследовании представлены в Таблице 25.
Летальность среди данной группы больных составила 34,2% (13 пациентов). В 2 случаях (5,3%) больные погибли от продолжающегося кровотечения на фоне острого ДВС-синдрома в операционные сутки, однако их интраоперационная кровопотеря составила 366 и 469,5% рОЦК. В остальных случаях причины смерти были следующими: СПОН – 10,5% (4 пациента), сепсис –10,5% (4 пациента), печеночная недостаточность – 5,3% (2 пациента), ТЭЛА – 2,6% (1 пациент). 28-дневная летальность составила 23,7% (9 пациентов) (Таблица 26).
Клиническое наблюдение, иллюстрирующее алгоритм ведения больных с послеоперационными кровотечениями с применением rFVIIa
Больной С, поступил в отделения реанимации и интенсивной терапии № 1 после операции в объеме «тромбэктомия из полости правого предсердия, нижней полой вены, печеночных вен (по методике академика М. И. Давыдова), перевязка нижней полой вены ниже уровня почечных сосудов, нефрадреналэктомия слева». Оперативное вмешательство осложнилось массивной опухолевой ТЭЛА, кровопотерей в объеме 20 л. Интраоперационно больной получил СЗП (2600 мл), эритроцитарную взвесь (7350 мл). Формальный водный баланс баланс +1300 мл.
При поступлении состояние больного было тяжелым и обусловлено продолжающимся кровотечением на фоне острого ДВС-синдрома (фибриноген не определялся, тромбоциты 46x109/л, антитромбин III 35,9%, по всем дренажам поступало геморрагическое содержимое, макрогематурия). По данным исследования кислотно-щелочного состояния рН 7,08, рСО2 85,9 мм рт. ст., лактат 6,8 ммоль/л, дефицит оснований (ВЕ) -7,6 ммоль/л, НСО3 24,4 ммоль/л. По данным ТЭГ снижена максимальная амплитуда. Кардиовазотоническая поддержка допмин 6 мкг/кг/мин, норадреналин 0,25 мкг/кг/мин. АРАСНЕ II 20 баллов, SOFA 14 баллов. Температура тела 34оС.
Начата интенсивная терапия: искусственная вентиляция легких, инфузионная терапия, гемостатическая терапия (согревание, коррекция ацидоза, электролитных нарушений, хлористый кальций, транексамовая кислота, дицинон, СЗП 3250 мл, коррекция анемии 1230 мл). Через 8 ч по данным коагулограммы наблюдались следующие значения: фибриноген 0,7 г/л, МНО 1,2, АЧТВ 46,1 сек; тромбоциты 18х109/л. По дренажам продолжало поступать геморрагическое отделяемое. Учитывая улучшение коагулогических показателей, обширную раневую поверхность, соответственно, активацию ТФ, было решено ввести rFVIIa (коагил 2,4 мг, Генериум, Россия). Через 10 мин по дренажам изменился характер отделяемого на серозный и темп его поступления значительно снизился. В течение 6 ч отделяемого по дренажам практически не наблюдалось, гемоглобин оставался стабильным.
На следующее утро после операции состояние больного оставалось тяжелым. Тяжесть состояния была обусловлена состоянием после перенесенной массивной кровопотери, перенесенным о. ДВС-синдромом, синдромом полиорганной недостаточности: сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность на фоне перенесенной ТЭЛА, острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, постгеморрагическая анемия, коагулопатия, тромбоцитопения. Тяжесть по шкале SOFA составила 13 баллов, АРАСНЕ 19 баллов. На 12-е сутки больного перевели в профильное отделение в состоянии средней тяжести (SOFA 1 балл).
В приведенном клиническом примере рFVII определил благоприятный исход послеоперационного периода у данного больного, предотвратив продолжающееся кровотечение на фоне о. ДВС-синдрома и, как следствие, геморрагический шок, активацию провоспалительных цитокинов с развитием инфекционных осложнений.
Обсуждение полученных результатов
В нашем исследовании проведен мониторинг уровня активности антитромбина III в интра- и послеоперационном периодах в течение 2014 года. У всех пациентов (100%) уровень активности антитромбина III до операции был в пределах нормальных значений. Интраоперационно данные коагулограммы были получены на высоте кровопотери с целью оптимизации стандартной гемостатической терапии. Средний уровень активности АТ III (Диаграмма 4) составил 40,1 ± 11,1% (M ± SD). На следующие сутки уровень его активности составил 77,6 ± 8,1% (M ± SD), что достоверно выше по сравнению с интраоперационным (р = 0,000). При этом тяжесть органных дисфункций по шкале SOFA составила 0 баллов, количество органов и систем с дисфункциями по критериям Baue et al., 2000 было равно 0 в 1 послеоперационные сутки. Летальность в данной группе составила 0%. Эти данные, по нашему мнению, показывают, что АТ III является фактором свертывания и снижение его активности на высоте кровопотери является закономерным. При условии отсутствия развития органных дисфункций (в т. ч. состояний, сопровождающихся органными дисфункциями/недостаточностями, к примеру, геморрагический шок) уровень его активности быстро восстанавливается, как и любого другого фактора свертывания, к примеру, фибриногена, при остановке кровотечения и адекватной синтетической функции печени.
Среди причин снижения уровня активности АТ III в послеоперационном периоде в нашем исследовании отмечены следующие:
– тяжелая печеночная недостаточность – 31 пациент (39,2%);
– СПОН – 23 пациента (29,1%);
– сепсис – 13 (16,5%);
– геморрагический шок – 8 пациентов (10,1%);
– острый ДВС-синдром – 4 (5,1%).
Таким образом, адекватная инфузионно-трансфузионная терапия при массивной кровопотере, характерной для оперативных вмешательств у онкохирургических больных, достаточно редко сопровождается развитием геморрагического шока. Стоит отметить, что такие состояния, связанные, в основном, с системой гемостаза, как острый ДВС-синдром и геморрагический шок, по нашим данным, занимают лишь 4-е и 5-е место по частоте встречаемости среди причин снижения уровня активности АТ III в послеоперационном периоде у онкохирургических больных.
Среди данных мировой литературы показано снижение уровня активности АТIII у пациентов с сепсисом и о. ДВС-синдромом, т.е. состояний сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности. В нашем же исследовании показано, что полиорганная недостаточность вызванная как обширной тканевой травмой, так и геморрагическим шоком у онкохирургических больных также сопровождается снижением уровня активности АТ III. В мировой литературе существуют данные о снижении уровня активности АТ III у больных с хроническими заболеваниями печени [13; 260] и отсутствуют данные о снижении уровня активности АТ III у онкологических пациентов после гемигепатэктомий и расширенных гемигепатэктомий по поводу первичных и вторичных поражений печени. Тяжелая печеночная недостаточность, сопровождающаяся развитием других органных дисфункций (SOFA от 5 баллов, количество органных дисфункций по критериям A. Baue et al., 2000 от 2) после данного вида вмешательств, по нашим данным, явилась одной из причин снижения активности АТ III в раннем послеоперационном периоде.
Проведя мониторинг уровня активности антитромбина III у пациентов, оперированных по поводу злокачественных новообразований, в послеоперационном периоде, мы соотнесли уровень активности антитромбина III со степенью тяжести органной дисфункции по шкале SOFA, количеством органов и систем с дисфункциями по критериям A. Baue et al., 2000, а также летальностью и получили следующие зависимости (Диаграммы 5, 6, 7). Было статистически значимо показано увеличение тяжести органной дисфункции по шкале SOFA, а также количества органов и систем по критериям A. Baue et al., 2000 при снижении уровня активности АТ III, и четкая тенденция в увеличении летальности в зависимости от уровня снижения активности АТ III у онкохирургических больных в раннем послеоперационном периоде. Эти данные совпадают с данными мировой литературы в отношении больных сепсисом и септическим шоком. Fourrier F. еt al продемонстрировали, что низкий уровень активности антитромбина III при септическом шоке является лучшим лабораторным предиктором смерти [85] Wilson R. F. et al показали, что уровень активности антитромбина III значительно ниже у больных с сепсисом, чем у больных без сепсиса, а также что средний уровень активности антитромбина III у умерших больных (42 ± 17%) значительно ниже, чем у выживших больных (78 ± 19%) [287]. Baudo F. et al продемонстрировали прямую взаимосвязь между низким уровнем активности антитромбина III и выживаемостью у пациентов с септическим шоком и полиорганной недостаточностью, а также взаимосвязь между увеличением активности антитромбина III и выживаемостью [16] В нашем исследовании представлена взаимосвязь уровней активности АТ III со степенью выраженности органной дисфункции и уровнем летальности именно у онкохирургических больных с полиорганной недостаточностью различного генеза.
Большой объем оперативного вмешательства, осложненный массивной кровопотерей (более 100% ОЦК), часто сопровождается признаками ССВР и ПОН (6 и более баллов по шкале SOFA) в послеоперационном периоде [8]. Массивная кровопотеря, тромбоцитопения, большая операционная поверхность, резекции мышц, резекции паренхиматозных органов (печень, почки), проблемный хирургический гемостаз, насыщенное отделяемое по дренажам в послеоперационном периоде являются противопоказанием к назначению антикоагулянтов в 1-е сутки послеоперационного периода, даже при нормальных показателях коагулограммы, ввиду высокого риска кровотечения, однако в этих случаях при уровне активности АТ III ниже 60% оправдано назначение антитромбина III [8]. Полученные данные мониторинга уровня активности АТ III побудили нас исследовать потенциальные преимущества восполнения уровня АТ III у онкологических больных с полиорганной недостаточностью различного генеза в раннем послеоперационном периоде.
Учитывая количество органов и систем с дисфункцией по критериям Baue et al., 2000 и выраженность органной недостаточности по шкале SOFA у пациентов в группе, в которой уровень активности антитромбина III был ниже 30% (Таблица 35) и, соответствующий прогноз, подтвержденный уровнем летальности, данная группа из дальнейшего исследования была исключена. Остальные пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от проведения коррекции уровня активности АТ III. Исходно данные группы достоверно не различались по степени органной дисфункции по шкале SOFA, уровню общего билирубина, АЛТ, уровню активности АТ III, тромбоцитов, концентрации лактата плазмы и показателям коагулограммы (Таблицы 36, 37). Количество органов и систем с дисфункциями по критериям A. Baue et al., 2000 в группе, в которой мы проводили коррекцию уровня активности АТ III, оказалось исходно достоверно больше, чем в группе контроля.
Критерии органной дисфункции при сепсисе были предложены R. Bone в 1992 году модифицированы A. Baue и E. Faist в 2000 году. В соответствии с этими критериями проводят оценку сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделитель-ной систем, печени, гемостаза, центральной нервной системы и метаболической функции организма. Среди общепринятых шкал оценки органных дисфункций, таких как SOFA и MODS, только в критериях A. Baue et al., 2000 оценивается метаболическая функция, в частности концентрация лактата плазмы. Большая хирургическая травма вследствие комбинированных и расширенных мультиорганных резекций у онкохирургических больных (нередко сопровождаются повреждением нервных стволов и пережатием магистральных сосудов и их ветвей, что вызывает ишемические повреждения кровоснабжаемого органа и реперфузионный синдром впоследствии), а также массивная кровопотеря приводят к ишемическим/реперфузионным повреждениям тканей и органов, нарушению микроциркуляции, сопровождающихся гиперлактатемией, что является одним из этапов развития органных дисфункций, а в дальнейшем развитии полиорганной недостаточности. При этом часто говорить об органных дисфункциях, к примеру, по критериям, предложенным в шкале SOFA, не представляется возможным. Таким образом, критерии A. Baue et al., 2000 более «метаболичны» и на более ранних этапах позволяют направить интенсивную терапии на коррекцию данных расстройств. Таким образом, концентрат АТ III получала «метаболически» более тяжелая группа пациентов.
В каждой группе (с коррекцией и без коррекции уровня активности АТ III) был проведен анализ динамики вышеуказанных показателей. В группе, где не вводился концентрат антитромбина III, на следующие сутки от диагностики сниженного уровня АТ III отмечались значимый прирост уровня активности АТ III (р = 0,007), снижение уровня АЛТ (р = 0,004) и снижение (нормализация) АЧТВ (р = 0,048). Остальные показатели достоверно не различались (Таблицы 38, 39). В группе, где проводилась коррекция уровня активности АТ III (Таблицы 40, 41), на следующие сутки от диагностики сниженного уровня активности АТ III и, соответственно, его введения было отмечено значимое снижение степени выраженности органной дисфункции по шкале SOFA (р = 0,0067), в основном за счет уменьшения количества баллов при оценке функции печени и ЦНС, уменьшилось количество органов и систем с дисфункциями по критериям A.Baue et al., 2000 (р = 0,004), в основном, за счет метаболической (нормализация концентрации лактата плазмы), печеночной дисфункции и дисфункции ЦНС), уровня АЛТ (р = 0,041) и лактата плазмы (р = 0,0037), значимое увеличение уровня активности антитромбина III (р = 0,001).