Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы
1.1. Введение 19
1.2. Принципы полногеномных методов молекулярного анализа солидных опухолей 23
1.3. Роль постгеномных методов молекулярного анализа солидных опухолей
различных локализаций в идентификации подтипов и их патогенетических 29
особенностей 57
1.4. Геномная стратификация больных немелкоклеточным раком легкого на основании мутации EGFR
1.5. Возможности использования наследственных нарушений механизмов репарации, как метода геномной стратификации с целью повышения эффективности терапии
1.6. Роль комплексной оценки негативных предиктивных факторов, как метода геномной стратификации для оптимизации использования таргетной терапии 81
ГЛАВА II Материалы и методы исследования
2.1. Материалы и методы полногеномного экспрессионного профилирования дважды-позитивных опухолей молочной железы
2.2. Методика молекулярного анализа аденокарцином легкого и опухолей тела матки в 1 „ 1 рамках проекта The Cancer Genome Atlas Research Network
2.3. Материалы и методы исследования эффективности гефитиниба у больных
неплоско клеточным раком легкого с наличием наиболее частых активирующих 106
мутаций EGFR
2.4. Материалы и методы проспективного исследования эффективности монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у носителей мутаций BRCA больных раком 120 молочной железы
2.5. Материалы и методы проспективного исследования эффективности митомицина С
у больных эпителиальными опухолями яичников, резистентными к стандартной 127
терапии с наследственными мутациями BRCA1
2.6. Материалы и методика проспективного нерандомизированного одноцентрового
исследования 2-й фазы по оценке влияния монотерапии цетуксимабом у больных
неоперабельным раком толстой кишки с «диким типом» RAS/RAF на время до Г34
прогрессировать опухоли
ГЛАВА III Молекулярное типирование опухолей с помощью полногеномных методов молекулярного анализа
3.1. Полногеномное экспрессионное профилирование дважды-позитивных опухолей 1 „ молочной железы
3.2. Изучение экспрессионного профиля дважды-позитивных опухолей молочной железы на независимой выборке публично доступных экспрессионных профилей
3.3. Результаты независимого анализа публичных данных 159
3.4. Комплексный анализ профиля молекулярных нарушений аденокарциномы легкого и рака тела матки
ГЛАВА IV Енетическая стратификация чувствительности опухолей легкого к таргетным ингибиторам на основании наличия мутаций EGFR
ГЛАВА V. Геномная стратификация на основании маркеров чувствительности к цитостатической терапии
5.1. Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности монотерапии цисплатином у больных раком молочной железы носителей мутации BRCA1
5.2. Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности митомицина с у больных раком яичников с мутацией BRCA1, резистентным к оп стандартной терапии
ГЛАВА VI Геномная стратификация больных для лечения анти-egfr моноклональными антителами на основании негативных предиктивных факторов чувствительности
6.1. Определение частоты мутаций генов KRAS, NRAS и BRAF у больных неоперабельным и метастатическим раком толстой кишки
6.2. Результаты проспективного моноцентрового однорукавного исследования эффективности монотерапии цетуксимабом в первой лечебной линии у больных раком 203 толстой кишки без мутации генов RAS/RAF
6.3. Токсичность монотерапии цетуксимабом у больных неоперабельным раком толстой кишки с «диким типом» RAS/RAF
6.4. Статистический и корреляционный анализ токсических проявлений и показателей эффективности монотерапии цетуксимабом у больных раком толстой кишки без 215 мутаций в генах RAS/RAF
6.5. Оценка показателей общей выживаемости и эффективности следующих за цетуксимабом этапов лечения 220
ГЛАВА VII Формирование алгоритма индивидуализации лечения больных солидными опухолями на основании молекулярно- генетических особенностей
Обсуждение полученных результатов 232
Выводы 261
Список использованной литературы
- Геномная стратификация больных немелкоклеточным раком легкого на основании мутации EGFR
- Материалы и методы проспективного исследования эффективности монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у носителей мутаций BRCA больных раком 120 молочной железы
- Изучение экспрессионного профиля дважды-позитивных опухолей молочной железы на независимой выборке публично доступных экспрессионных профилей
- Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности митомицина с у больных раком яичников с мутацией BRCA1, резистентным к оп стандартной терапии
Геномная стратификация больных немелкоклеточным раком легкого на основании мутации EGFR
В течение последнего столетия во всем мире и на территории Росийской Федерации наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными опухолями [1-3].
У большинства больных опухоль выявляется на стадии, когда проведение хирургического лечения невозможно или нецелесообразно в силу субклинического системного распространения, а заболевание расценивается как хроническое и не может быть излечено существующими методами [71]. В такой ситуации больные являются кандидатами для проведения системных методов лечения, в том числе химио-, эндокрино- или биотерапии [91].
Важнейшим достижением XX века было появление и развитие системной терапии цитостатическим препаратами [90]. В рамках программы NCI (National Cancer Institute, Bethesda, USA) по скринингу различных веществ на противоопухолевую активность были выявлены тысячи субстанций, обладающих цитостатическим действием, среди них некоторые впоследствии прошли клиническую апробацию и используются в настоящее время для лечения больных [165]. Активное внедрение химиотерапии в клиническую практику сделало возможным излечение некоторых опухолей (яичка, лимфомы) или значительное продление жизни при других [90; 89].
Однако несмотря на совершенствование лабораторных методик культивирования клеток, развитие представлений об особенностях их метаболизма, улучшение моделей in vivo изучения лекарственных препаратов, подбор оптимальных цитостатиков и их режимов для каждой конкретной клинической ситуации практически всегда производился и производится эмпирически [119]. Суть эмпирического метода заключается в определении оптимального подхода к лечению на основании результатов чаще всего крупных рандомизированных исследований, направленных на сравнение тех или иных показателей эффективности лекарственных режимов с учетом локализации опухоли, её гистологических особенностей и ряда клинических показателей [90]. Оправданность этого подхода подтверждается значительным увеличением выживаемости, достигнутым при некоторых солидных опухолях. Так, использование препаратов платины позволило практически излечить более 80% пациентов герминогенными опухолями, 60-80% - локализованной саркомой Юинга [158; 317].
Тем не менее, для большинства солидных опухолей увеличение общей выживаемости (ОВ) на фоне последовательного использования режимов цитостатической терапии оставляет желать лучшего [51]. Кроме того, большинство больных солидными опухолями, несмотря на возможный успех ранних линий лекарственной терапии, практически всегда погибают от последующего прогрессирования болезни вследствие неизбежного развития резистентности [130]. По общему мнению, развитие цитотоксической терапии достигло своего «потолка», и вряд ли появление нового цитостатика сможет коренным образом изменить сложившуюся ситуацию. Именно по этой причине в настоящее время усилия мирового онкологического сообщества сконцентрированы, в основном, на повышении эффективности уже существующих цитостатиков (например, наноформы) и синтезе ингибиторов отдельных сигнальных путей. Очевидна также порочность современной практики подбора противоопухолевого лечения для конкретного пациента на основании обобщенных результатов исследований на большой группе больных [200].
Одним из важнейших достижений последних десятилетий является выявление выраженной молекулярно-генетической гетерогенности всех злокачественных опухолей (в пределах одной нозологической формы, одного пациента и даже одного опухолевого очага), а также понимание необходимости индивидуализации при выборе терапии на основе их молекулярных признаков [40].
Наиболее актуальным и исторически первым направлением для улучшения результатов лечения является идентификация отдельных молекулярных механизмов, определяющих гетерогенность опухолей в целом, а также патогенез при определенных опухолях у конкретного больного и последующее направленное воздействие на них теми или иными лекарственными средствами [200]. Данный подход получил название геномной стратификации, а общая концепция может быть описана как «одна мишень - один препарат» [92].
Примером успешного использования этого подхода, который революционно изменил принципы лечения больных НМРЛ, можно считать блокирование мутированного гена EGFR низкомолекулярными тирозинкиназными ингибиторами (ИТК), которое позволяет достичь 95-100% клинического эффекта, включая 70% частоты объективных ответов, а также времени до прогрессирования опухоли (ВДП), сопоставимого с ОВ пациентов диссеминированным раком легкого, получающих химиотерапию [202; 302]. Надо сказать, что успешность клинического использования этого подхода во многом была предопределена удачным стечением обстоятельств. Так, именно крайняя выраженность противоопухолевого эффекта гефитиниба у отдельных больных НМРЛ в рамках крупных исследований этого препарата без стратификации пациентов предопределила направленное секвенирование гена EGFR и выявление мутаций, впоследствии идентифицированных как «драйверные» для этого типа опухолей [202; 241; 244]. Сходным образом на дальнейшее использование кризотиниба, разработанного с целью блокирования фактора роста гепатоцитов, повлияло включение на максимальном дозовом уровне больного НМРЛ, у которого был выявлен выраженный ответ на этот препарат, и одновременное выявление другой научной группой существования транслокаций ALK-EML4 при этом виде злокачественных опухолей [114]. Тем не менее, это достижение касается лишь небольшой группы больных НМРЛ (частота активирующей мутации EGFR составляет в целом 5-7% и 20% для опухолей железистого происхождения) [65; 203].
Поэтому актуальным представляется дальнейший поиск драйверных молекулярно-генетических изменений у отдельных групп опухолей с последующей разработкой блокирующих данный сигнальный путь молекул. Проблема осложняется тем, что только отдельные опухоли имеют один активированный сигнальный каскад, который и определяет их прогрессию [365]. У большинства же опухолей наблюдается параллельная активизация многих механизмов, поэтому подавление одного из них не приводит к остановке роста [139; 140].
Кроме того, уже сейчас идентифицировано несколько молекулярных факторов, определяющих резистентность к препаратам направленного действия (мутации KRAS и NRAS при раке толстой кишки) [81; 329]. Использование комплексной оценки этих негативных предиктивных факторов у больных без активирующих мутаций и исключение пациентов с их наличием из экспозиции к конкретным таргетным средствам может повысить эффективность уже существующих лекарственных форм и может быть рассмотрено как частный пример геномно-стратификационного подхода в выбору терапии.
Другим принципиальным направлением, которое условно было названо «всеобъемлющей редукционной моделью», является всесторонний анализ опухоли становящимися все более доступными полногеномными методами [92]. В рамках этого подхода производится максимально полный анализ молекулярной картины опухолей, что позволяет объединять их по принципу наибольшей схожести генетической и/или фенотипической картины, что предполагает сходную эффективность лечебных подходов и характер течения заболевания. При этом, с учетом существующих возможностей для лекарственного воздействия, производятся попытки редукции полной картины нарушений за счет вычленения отдельных патогенетически значимых механизмов, которые можно блокировать существующими противоопухолевыми препаратами [92].
В течение последних лет мы наблюдаем сближение двух описанных направлений стратификации опухолей. В эру постгеномных технологий методики полногеномного анализа, позволяющие в рамках одного исследования оценить весь профиль патогенетических нарушений в каждой опухоли, показали, что большинство морфологических форм солидных новообразований представляют собой гетерогенную по природе и патогенезу группу. Так, в пределах опухолей молочной железы на настоящий момент выделено 4 подтипа, аденокарцином легкого - три, опухолей желудка -четыре, а опухолей толстой кишки - шесть [17; 93; 144; 254]. При этом, наличие отдельных принципиальных молекулярных нарушений коррелирует с подтипами опухолей, что, по-видимому, определено механизмом канцерогенеза каждого из них.
Таким образом, именно совместное применение двух описанных концептуальных подходов молекулярного скрининга может быть использовано для увеличения эффективности уже существующих методов лечения за счет сужения групп на основании молекулярного подтипа, а также поиска новых молекулярных мишеней в пределах уже идентифицированных стратифицированных подвидов.
Материалы и методы проспективного исследования эффективности монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у носителей мутаций BRCA больных раком 120 молочной железы
Во втором проспективном исследовании была изучена целесообразность использования наследственных мутаций BRCA1 как предиктивного фактора чувствительности к препаратам с алкилирующим механизмом действия и, соответсвенно, как возможного фактора для геномной стратификации. Для достижения этой цели было спланировано проспективное исследование монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у больных РМЖ, ассоциированным с наследственными мутациями этого гена. С целью обогащения скрининга определение наследственных мутаций гена BRCA1 в периферической крови предлагалось лишь больным РМЖ молодого возраста (до 50 лет) или пациентам с наличием опухолей у родственников первого колена. Скрининг и последующее лечение больных в рамках исследования производилось на базе ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, ГБУЗ «Санкт-Петербургский городской клинический онкологический диспансер», Лечебно-диагностический центр Международного Института Биологических Систем им. СМ. Березина в период с 2009 по 2012 годы.
В исследование включались все пациенты с наличием наследственных мутаций BRCA1, ранним или местнораспространенным РМЖ, который оценивался как потенциально операбельный. Перед проведением процедур исследования больные подписывали форму информированного согласия для участия в предлагаемой работе. Кроме того, перед включением в исследование оценивались показатели клинического анализа крови, функции печени и почек с целью оценки возможности проведения монотерапии цисплатином.
Первичной целью работы была оценка частоты полных патоморфологических регрессов согласно критериям Miller-Payne на фоне 4-6 циклов монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у больных РМЖ носителей мутаций BRCA1.
Вторичной целью исследования была оценка токсичности и переносимости монотерапии цисплатином у больных РМЖ носителей наследственных мутаций BRCA1.
В результате тщательного многолетнего поиска среди больных РМЖ (молодого возраста, с признаками наследственного рака) было выявлено 6 пациенток с локализованным (ранним и местно-распространенным) процессом. Средний возраст больных, получавших исследуемое лечение, составил 43.3 года (31 - 54). У большинства больных (3/6) размеры первичной опухоли соответствовали Т4, у одной больной - ТЗ, а у 2-х пациенток - Т2. У 4/6 больных на клиническом этапе было выявлено поражение лимфатических узлов, при этом у 2/4 больных определялись смещаемые увеличенные ипсилатеральные аксилярные лимфатические узлы, что расценивалось как N1, а у 2/4 - несмещаемые ипсилатеральные аксилярные лимфатические узлы, что идентифицировалось как N2, согласно критериям стадирования The American Joint Committee on Cancer 7-й версии [99]. Таким образом у 3/6 больных заболевание было выявлено на стадии ШВ, еще у 1-й - ША, а у 2-х - ПВ. У всех больных заболевание было подтверждено морфологически путем трепан-биопсии первичной опухоли. Полученный гистологический материал подвергался рутинным процедурам обработки и последующему морфологическиму пересмотру. У всех больных была проведена оценка статуса рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и HER-2 иммуногистохимическим методом, согласно стандартным методикам. 3/6 больных были в репродуктивном периоде, 2/6 - имели менопаузальный статус, а 1 больная находилась в перименопаузе. У всех пациенток присутствовали наследственные мутации BRCA1. Во всех случаях была выявлена мутация 526insC. Четыре из шести больных имели отягощенный злокачественными опухолями наследственный анамнез, причем опухолевые заболевания были выявлены у 1 родственника в первом колене. 3А случаев были РМЖ и % - ЭОЯ. Ни одной из больных до включения в работу не проводилось лечение по поводу опухоли молочной железы. После подписания информированного согласия, перед началом терапии заболевание было стадировано. С этой целью были выполнены маммография, скенирование костей, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости. Больные были осмотрены гинекологом с обязательным ультразвуковым исследованием органов малого таза с целью исключения наличия второй опухоли. Оценка первичной опухоли и статуса регионарных лимфатических узлов производилась с помощью маммографии перед началом лечения, а затем - каждые два цикла терапии. Определение эффекта производилось согласно критерия RECIST vl.l [103]. В связи с высокой ожидаемой токсичностью лечения изначальный режим включал в себя цисплатин 80 мг/м каждые 4 недели. Тем не менее, в ходе работы после включения 2-х пациентов в связи с умеренной токсичностью для вновь включаемых пациентов дозовый режим был эскалирован до 100 мг/м один раз в три недели. Было запланировано проведение до шести циклов терапии. Всем больным проводилась профилактическая премедикация с целью коррекции тошноты и рвоты, согласно рекомендация MASSC для высокоэметогенной терапии [273]. Допускалось использование колониестимулирующих факторов в случае развития выраженной нейтропении. После окончания неоадъювантного этапа лечения всем больным было предложено выполнение хирургического лечения в целесообразном объеме после обсуждения на мультидисциплинарной комиссии. Клинические характеристики пациенток 6 включенных в исследование суммированы в табл. 2.6.
Изучение экспрессионного профиля дважды-позитивных опухолей молочной железы на независимой выборке публично доступных экспрессионных профилей
У всех больных в рамках исследования были оценены показатели выживаемости на фоне терапии гефитинибом. Так, медиана ВДП опухоли составила 15.8 мес (95% доверительный интервал (ДИ): минимально - 11.87 мес, максимально - 19.73 мес). При этом 34/70 больных (48.5%) продолжают прием препарата (от 100 до 600 дней). Интересно, что у двух больных с верифицированным диссеминированным раком легкого лечение гефитинибом продолжается до настоящего момента более 76 и 71 месяца без признаков прогрессирования, что составляет 6.3 года в первом случае и 5.8 лет во втором). Результаты регрессированного анализа ВДП опухоли с помощью метода Каплана-Мейера представлены на рис. 4.1. Кроме того, у этих больных была оценена также общая выживаемость (рис. 4.2). Медиана ОВ в рамках исследования составила 19.97 мес (95% ДИ: минимально - 13.96 мес, максимально - 25.97 мес).
Кроме того, нами был проведен статистический анализ корреляции между эффектом лечения и основными клиническим характеристиками по методу Спирмана. В результате анализа было показано, что для включенной в исследование группы больных ЧОО опухоли на лечение не различался между мужчинами и женщинами (р = 0.084), в зависимости от возрастных групп (р = 0.066), между курившими и никогда не курившими пациентами (р = 0.748), между больными с различным числом зон метастазирования (р = 0.840), а также у больных получавших гефитиниб в первой и второй линиях лечения (р = 0.188). При этом более выраженный ответ наблюдался у больных в более хорошем состоянии на момент начала лечения (р = 0.036), а также у больных с делецией экзона 21 (р = 0.025). Полученные показатели корреляции представлены в табл. 4.2. по методу Кокса. Для больных с наличием активирующих мутаций ВДП также не зависело от клинических характеристик заболевания, в частности от пола (р = 0.641), возраста (р = 0.469), курения (р = 0.737), общего состояния (ECOG) (р = 0.445), типа мутации (р = 0.607), числа зон метастазирования (р = 0.186), линии использования гефитиниба (р = 0.051), а также наличия локального лечения в течении терапии гефитинибом (р = 0.764). Значения полученных корреляций и их статистическая значимость представлены в табл. 4.3.
Сходные результаты были получены и для ОВ больных, получавших терапию гефитинибом. Так, пол (р = 0.138), возраст (р = 0.466), курение (р = 0.094), тип мутации (р = 0.461), число зон метастазирования (р = 0.758), линия использования гефитиниба (р = 0.984), а также наличие локального лечения (р = 0.764) не были связаны с ОВ больных. Тем не менее, ОВ больных была достоверно выше при более благоприятном состоянии на момент начала терапии (ECOG) (р = 0.023). Полученные значения суммированы в табл. 4.4.
Кроме того, был проведен внутригрупповой анализ, в рамках которого были сравнены отдаленные показатели выживаемости между когортами больных, включенных на первом и втором этапах. В рамках анализа была выявлена статистически достоверные различия как во ВДП опухоли (р 0.0001), представленные на рис. 4.3, так и в ОВ (р 0.0001) - рис. 4.4. С целью выявления причин, определяющих столь выраженные различия в показателях выживаемости между группами, было проведено сравнение основных клинических показателей между группами методом хи-квадрат. Так, в первой когорте было достоверно больше больных с бронхиолоальвеолярной формой рака легкого (2/25 против 2/45, р = 0.045). Во второй когорте больных было больше пациентов с поражением костей (р = 0.042), головного мозга на момент начала лечения (р = 0.003). Кроме того, состояние больных на момент начала терапии было несколько лучше в первой когорте пацинетов (р = 0027). С учетом критериев для проведения лечения, часть больных во второй когорте получала терапию гефитинибом во второй линии (8/45). Кроме того, в первой когорте на фоне терапии отмечалось более высокая частота и выраженность кожной токсичности (р = 0.005), диареи (р = 0.002), а также паранихиев (р = 0.013). Важно отметить, что между группами не было различий в частоте проведения цитотоксической терапии после прогрессирования на фоне гефитиниба (р = 0.455), общего числа линий лечения (р = 0.898), а также использовании локального лечения на фоне терапии гефитинибом (р = 0.366), что могло бы в первую очередь отразиться на показателях выживаемости.
С целью, выявления факторов, влияющих на показатели ВДП в группах был проведен монофакторный анализ методом log-rank для следующих клинических показателей: пол (р = 0.579), ECOG (р = 0.443), вид мутации (р = 0.696), проведение лечения после окончания гефитиниба (р = 0.073), локального лечения на фоне ИТК (р = 0.266), который не позволил выявить влияние одного из показателей.
Таким образом, в рамках проведенного нами исследования было показано, что определение наиболее частых мутаций EGFR у больных железистыми формами неоперабельного и метастатического НМРЛ позволяет повысить эффективность лечения за счет использования таргетного ингибитора тирозинкиназы EGFR. При этом для небольшой, с точки зрения частоты выявления, группы пациентов удалось в значительной степени повысить частоту объективных ответов, увеличить ВДП и ОВ относительно исторического контроля в виде цитостатической терапии (8-12 месяцев), приведенного в обзоре литературы. При этом, важным фактором, влияющим на показатели выживаемости, по-видимому является тактический подход к лечению таких пациентов.
Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности митомицина с у больных раком яичников с мутацией BRCA1, резистентным к оп стандартной терапии
Отдельного внимания заслуживает рассмотрение вопроса о методах, используемых для определения активирующих изменений EGFR. Так, в первое рандомизированное исследование эффективности гефитиниба в сравнении со стандартной цитотоксической терапией (iPASS) включение больных производилось не в зависимости от наличия мутации EGFR, а на основании клинических признаков, позволяющих повысить процент больных с мутацией [225]. Причиной для использования этого подхода была недоступность проспективного определения мутаций на момент начала исследования. Это привело к тому, что из 437 больных, образцы которых были проанализированы на наличие мутаций EGFR, позитивными оказался только 261 больной. В дальнейшем совершенствование молекулярно-генетических методов определения молекулярных нарушений привело к созданию необходимых условий для проспективного определения мутационного статуса, чаще всего методом ПЦР. Так, в рамках работы на базе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ проводилось проспективное определение двух видов изменений EGFR, составляющих 95% от общего числа мутаций: делеций в экзоне 19 и точковых замен в экзоне 21, в частности L858R [222]. При этом наиболее практичным подходом к определению делеций стала ПЦР с последующим разделением фрагментов методом электрофореза на акриламидном геле, a L858R - методом аллель-специфической ПЦР в реальном времени. Данные методики получили значимое клиническое применение, а последующее исследование подтвердило их крайне высокую чувствительность при их использовании на цитологических образцах, что может быть незаменимым методом у пациентов с недоступным гистологическим материалом [215]. Тем не менее, принимая во внимание прогностическую значимость экспозиции к ИТК больных с активирующими мутациями, дальнейшее совершенствование методов их детекции представляется крайне важным. В этой связи, нельзя не упомянуть работу, которая на настоящий момент носит исключительно научное значение - определение молекулярных изменений методом NGS (next-generation sequencing) [97]. В результате исследования образцов, негативных по данным стандартных методов, на наличие активирующих молекулярных изменений, которые уже сегодня являются стандартным показанием для назначения одного из зарегистрированных таргетных препаратов, новые мутации были выявлены у 36% больных, среди них были EGFRG719A, EGFRL747P, ERBB2 ехоп 20 ins, BRAF V600E, SOCS5-ALK, CD74-ROS1, KIF5B-RET, CCDC6-RET, MET amp; а изменения, которые изучаются в клинических исследованиях, у 32% (EGFRexonl8del, FGFR1 T141R, KRASQ61H, BRCA1E1011K, MDM2 amp, CDK4 amp, CDKN2A loss). Нельзя не обратить внимание на то, что как было показано при комплексной стратификации аднокарциномы легкого, молекурные нарушений EGFR в редких случаях могут не быть драйверными. В этих клинических ситуациях ожидать выраженной эффектиности ИТК не приходиться. Таким образом, дальнейшее расширение спектра опухолей, при которых будет эффективна таргетная терапия, возможно не только за счет разработки новых препаратов или поиска новых мишеней, но и за счет совершенствования методик их определения в пределах специфического молекулярного подтипа.
Многочисленные работы по изучению эффективности ИТК у больных с мутациями EGFR показали значительное преимущество последних перед стандартной лекарственной терапией. Так, проспективное исследование эффективности низкомолекулярного ингибитора EGFR гефитиниба у больных с наличием активирующих мутаций, проведенное на популяции больных Северо-Запада Российской Федерации позволило выявить существенное увеличение клинической эффективности, достигшей 100% [221; 222]. В рамках проведенной работы было оценено ВДП опухоли на фоне терапии гефитинибом у больных неплоскоклеточным раком легкого с наиболее частыми активирующими мутациями EGFR. В рамках нашей работы медиана ВДП опухоли составила 421 день (14 месяцев). Несмотря на относительно невысокую ЧОО в сравнении с европейскими и, тем более, азиатскими работами - 32.7% против 56% и 70-80% соответственно, медиана длительности ВДП, равная 14 месяцам, представляется достаточно высокой [225; 278; 371]. Аналогичный показатель для больных, получающих химиотерапию, не превышает 4-6 месяцев [287; 295]. Использование таргетного блокирования мутированного EGFR при неплоскоклеточном раке легкого приводит к увеличению ОВ больных по сравнению с пациентами, которые получали только цитостатические препараты [293]. Кроме того, в нашем исследовании было подтверждено отсутствие различий в показателях эффективности таргетных ингибиторов EGFR в зависимости от линии их использования (р = 0.094) [278]. Как уже отмечалось выше, в 2014 году были получены первые данные о превосходстве в отношении влияния на ОВ использования ИТК в первой линии лечения [372]. В нашей работы данные наблюдения не получили статистически значимого подтверждения. Другим фактором, определяющим влияние ИТК на показатели выживаемости больных является тип мутации. К настоящему моменту различная чувствительность опухолей с делециями экзона 19 и миссенс-мутациями экзона 21 может считаться доказанной [362; 372; 375]. Данная закономерность, также не была подтверждена в рамках нашего исследования (р = 0.258), что может быть также связано с недостаточным числом включенных в работу пациентов.