Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о влиянии последующей беременности на течение и прогноз рака молочной железы. Обзор литературы .
1.1. Актуальность рассматриваемой проблемы. 11
1.2. Взаимосвязь факта беременности и рака молочной железы. 13
1.3. Риск рецидива и прогрессирования. 15
1.4. Оценка риска прогрессирования у больных с последующей беременностью в зависимости от стадии заболевания. 20
1.5. Оценка риска прогрессирования у больных с рецепторопозитивными опухолями при последующей беременности. 20
1.6. Гипотезы, объясняющие лучшую выживаемость в группе больных с последующей беременностью. 21
1.7. Влияние срока наступления беременности после лечения на прогноз 22
1.8. Мониторирование состояния пациентки во время беременности. 24
1.9. Беременность после рака молочной железы и безопасность для плода 25
1.10. Лактация после лечения рака молочной железы. 26
1.11. Юридические аспекты обсуждаемого вопроса. 27
Глава II. Материалы и методы исследования.
2.1. Дизайн исследования. 29
2.2. Общие методы исследования 30
2.3. Статистические методы исследования. 32
2.4. Общая характеристика больных в исследуемой группе с последующей беременностью . 33
2.5. Варианты проведенного лечения в исследуемой группе 37
2.6. Особенности анамнеза, связанные с репродуктивной функцией в исследуемой группе. 41
2.7. Характеристика контрольной группы сравнения. 44
Глава III. Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении последующей беременности
3.1. Безрецидивная выживаемость. 45
3.2. Общая выживаемость. 50
3.3. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от наличия метастатических лимфатических узлов. 52
3.4. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от размеров первичной опухоли . 53
3.5. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от рецепторного статуса опухоли. 54
3.6. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от связи с предыдущей беременностью. 55
3.7. Влияние исхода беременности (роды/аборт) на прогноз заболевания 58
3.8. Прогноз рака молочной железы в группе с «рецептороположительными» опухолями и последующей беременностью в сравнении с
контрольной группой 61
3.9. Особенности прогрессирования заболевания в группе больных раком
молочной железы при наступлении последующей беременности.
3.9.1. Нерадикально проведенное лечение. 63
3.9.2. Беременность, наступившая на фоне прогрессирования заболевания. 66
Глава IV. Расчет безопасного интервала для возможной последующей беременности после лечения рака молочной железы
4.1. Безопасный интервал при планировании последующей беременности. 69
4.2. Расчет безопасного интервала наступления беременности с учетом распространенности заболевания 75
4.3. Анализ случаев прогрессирования и смерти пациенток в различные сроки наступления беременности 76
4.4. Возможности лактации после лечения рака молочной железы 78 Практические рекомендации. Планирование беременности и контрольное обследование. 80 Обсуждение полученных результатов 83
Выводы 95
Список литературы
- Взаимосвязь факта беременности и рака молочной железы.
- Общая характеристика больных в исследуемой группе с последующей беременностью
- Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от размеров первичной опухоли
- Анализ случаев прогрессирования и смерти пациенток в различные сроки наступления беременности
Взаимосвязь факта беременности и рака молочной железы.
Еще с начала 18 века (доктор Бернардино Рамазини 1700 год) стали рассматриваться репродуктивные факторы, которые ряд исследователей посчитали существенными для понимания этиологии рака молочной железы. В те годы этими факторами являлись «отсутствие законного брака» и соответственно «бездетность». Эти наблюдения стали первым шагом на пути понимания беременности как одного из решающих факторов риска развития РМЖ. Далее среди значемых факторов были определены,- раннее менархе [16,38,76], поздняя менопауза [38,43,56], возраст деторождения после первой беременности, длительность лактации, общее число беременностей и абортов [61,81]. Факт наступившей беременности и все связанные с беременностью «гормональные перестройки» являются на сегодняшний день, по мнению большинства онкологов, усугубляющими риски развития РМЖ и усугубляющими течение уже существующего заболевания.
Однако в последние десятилетия проведен ряд эпидемиологических исследований, не подтвердивших достоверной связи между целым рядом репродуктивных факторов и риском развития РМЖ. К ним относится, в частности, случаи прерванной беременности в анамнезе. Newcomb и соавт. (1997) в большом популяционном исследовании изучали связь вынужденных и спонтанных абортов с риском РМЖ. В исследование были включены 6888 женщин не старше 75 лет с недавно диагностированным РМЖ. Анализируя истории их заболевания были получены сведения о датах наступления и прерывания беременностей. Если беременность прерывалась раньше 6 мес, уточнялось, был ли это самопроизвольный аборт. По сравнению с относительным риском РМЖ для никогда не имевших прерванной беременности (HR=1), для женщин имевших аборт, риск составил 1,12. Риск заболевания РМЖ не был связан ни с возрастом на момент первой прерванной беременности, ни с видом аборта, ни с общим числом абортов. Перенесенные до первой выношенной беременности аборты связаны с таким же увеличением риска заболевания, как и перенесенные после нее. Таким образом, обнаружена слабая позитивная связь между вынужденными или спонтанными абортами и риском РМЖ. Риск немного более выражен для женщин, перенесших медицинские аборты [61].
На сегодняшний день пересматриваются риски, связанные с ранним менархе и поздней менопаузей. Они представляются незначительными. Так объединенные данные 2012 года 117 эпидемиологических исследований, включающих 118.964 женщин, больных раком молочной железы и 306.091 женщин без признаков болезни показали, что риск развития рака молочной железы увеличивается на коэффициент 1,050 за каждый год более раннего наступления менархе и еще меньшего риска, равного 1.029 для каждого года отсрочки менопаузы, т.е. увеличиваясь на 3% с каждым годом отсрочки [21]. Т.е. риски не так высоки как можно было ожидать. Значимыми факторами, с которыми бесспорно прослеживается связь увеличения риска РМЖ признаются лишь генетический фактор, а среди репродуктивных- лишь возраст женщины на момент первой завершенной беременности [47]. Так риск заболеть РМЖ в молодом возрасте в 5,3 раза выше у женщин, рожавших после наступления 30-ти летнего возраста по сравнению с рожавшими до возраста 20 лет [80]. При этом каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска развития РМЖ [85]. По мнению Lambe M (1994) и Woo JC (2003), риск после наступившей беременности у женщин после 30 лет сохраняется в интервале между 3-мя и 15-ю годами после ее завершения [47,86].
Newcomb (1997) и Chie WC (2000) считают, что поздние повторные беременности повышают риск РМЖ в 2,4-3,6 раза по сравнению с женщинами того же возраста, но впервые родившими и рожавшими до 35 лет. То есть планирование повторных беременностей до 35 лет снижает риск РМЖ [18,60].
Таким образом, по имеющимся у нас изученным данным, нельзя категорично делать заключение о негативном влиянии факта беременности на увеличение риска развития РМЖ. И в этой связи, беременность, завершенная родами, рассматривается многими авторами, как важная превентивная мера в отношении развития опухолей молочной железы. Объяснить подобный «защитный» фактор завершенной беременности возможно предположением, что полное развитие молочных желез достигается только в течение полного срока завершенной беременности, и именно дифференцировка ткани влияет на процесс канцерогенеза [1]. По мнению Russo J. (2008) именно завершенная родами беременность снижает риск развития рака. Несомненным остается тот факт, что любая завершенная или незавершенная беременность связана с изменениями гормонального фона, что косвенно отражается на состоянии молочных желез [74].
Все вышеперечисленное подтверждает известное представление о значении репродуктивных факторов в развитии патогенетических вариантов злокачественных новообразований и подчеркивает важность происходящих во время беременности изменений и для матери, и для самого новорожденного. Это актуально и для понимания вопросов, связанных с последующей беременностью у больных, перенесших лечение рака. 1.3. Риск рецидива и прогрессирования РМЖ.
Общая характеристика больных в исследуемой группе с последующей беременностью
Из всей исследуемой группы больных нами выделено 5 (7,04%) случаев нерадикального лечения или ошибочного первичного диагноза, повлиявших на исход заболевания. При анализе таблицы 16 видно, что локальные рецидивы возникали у пациенток, не получивших адекватный объем хирургического лечения, с морфологическими особенностями опухоли (рак «in situ» (№ 2,4) и признаками инфильтративного поражения (№5). При этом в первых двух случаях пациенткам был ошибочно поставлен диагноз «фиброаденома» и беременность наступила в сроки 4 и 12 месяцев от окончания нерадикально (секторальная резекция) проведенного лечения, т.е. на фоне существующих элементов опухоли. В наблюдении №1 при наличии мультицентричного роста опухоли (диагностированного по ММГ), была выполнена органосохранная операция, при которой не был обнаружен отсев опухоли. «Ререзекция» произведена не была. Как следствие,- два локальных рецидива, последний из которых был удален на фоне наступившей беременности.
В наблюдении №5 не была выполнена ДЛТ области послеоперационного рубца, вопреки современным рекомендациям (NCCN, ESMO) (рис. 25). На фоне наступившей беременности зафиксировано несколько вновь появившихся очага рецидива.
В наблюдении №3, отказ пациентки от рекомендуемой адъювантной ПХТ и «незавершенность» лечения, а также наступление беременности спустя 2 месяца после ДЛТ, привели к смерти больной от прогрессирования заболевания.
Таким образом, все локальные рецидивы, описанные в данной группе, связаны с «неадекватным» лечением. Считать неблагоприятным влияние беременности на возникновение рецидивов не правомерно. В случае множественного отдаленного метастазирования процесса, наступившая беременность могла ускорить процесс прогрессирования, но лишь косвенно, т.к. наступление ее исключило возможность адекватной терапии. Таблица 16
Группа наблюдений рака молочной железы с нерадикально проведенным лечением № п/п Стадия Особенностианамнеза,биологических,клиническиххарактеристикопухоли Вариантпроведенноголечения Возможная причинапрогрессирования заболевания Времянаступлениябеременностипослепостановкидиагноза(мес.) Срок и исход заболевания Больная Ш. Очаги рецидивов в области послеоперационного рубца. 3.9.2. Беременность, наступившая на фоне прогрессирования заболевания. В исследование включены 3 пациентки с IV стадией рака молочной железы (1-метастазы в кости; 1- печень; 1- в легкие) и 1 пациентка, забеременевшая при установленных признаках прогрессирования заболевания. Беременность во всех случаях была завершена родами. В 3 наблюдениях из 4-х наступила смерть больных в сроки 3, 42 и 36 месяцев от момента родов. 1 пациентка жива с метастазами в головной мозг более 6 месяцев после родов.
Во всех случаях пациенткам было предложено прерывание беременности, от которого они отказались. В одном случае при развивающихся признаках прогрессирования, больной была проведена ПХТ на фоне беременности. Срок жизни больной от момента родов составил 8 месяцев. Приводим клинический случай. Клинический случай. Больная E., 30 лет., г.Усолье-Сибирское, Иркутская область.
08.2013 год-04.2014 год- паллиативная монотерапия доцетакселом. 04.2014 год- смерть пациентки. Срок жизни от даты родов 8 месяцев. Ребенок без признаков врожденной патологии. Развивается в соответствии с возрастными нормами. Таким образом, данный клинический пример, а также значительный опыт применения полихимиотерапии у беременных пациенток, [65], демонстрирует возможность безопасного применения для плода современных методов лекарственной терапии на фоне существующей беременности, начиная со 2-го триместра, при отказе больной от ее прерывания.
Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от размеров первичной опухоли
Несмотря на то, что мировые данные абсолютного риска заболеть раком молочной железы у женщин в возрасте до 40 остается низкими ( 1,1 -3,0 / 1000 женщин), 25 000 молодых женщины до 45 лет заболевает каждый год [Anders CK; Fredholm H]. В России представленное исследование является первым, ставящим своей задачей, определить возможность, безопасность и сроки наступления возможной беременности у группы молодых больных, перенесших лечение РМЖ.
Исследование является ретроспективным, нерандомизированным, основанным на изучении 339 архивных материалов (историй болезни) ФБГНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 1964 по 2014гг. Время наблюдения за всеми больными составило от 1 до 410 месяцев (в среднем 62,7 месяца). В анамнезе 71 больной отмечены случаи последующей беременности после лечения РМЖ. Средний возраст больных из исследуемой группы (n=71) составил 31,6±4,9 года (95%ДИ 30,4-32,8).
В качестве контрольной группы нами были отобраны 268 наблюдений РМЖ. Пациентки также репродуктивного возраста с аналогичными стадиями заболевания и сроками наблюдения, что и в исследуемой группе. Возраст больных контрольной группы составил 36,7±5,1 года (от 18 до 45 лет). В соответствии с первой задачей исследования, - изучение анамнестических данных, клинических, молекулярно-биологических, морфологических особенностей заболевания в группе больных РМЖ, имевших беременность после лечения, нами рассмотрена вся группа пациенток - 71 случай. В исследование включены пациентки с верифицированным диагнозом «рак молочной железы». Лечение по поводу основного заболевания 91,5% (n= 65) больных из исследуемой группы с беременностью получили в ФБГНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина». Медиана времени наблюдения составила 72 месяца (ИР 44 - 127).
В исследуемой группе беременность после лечения рака прервали на различных сроках (от 5 недель до 16 недель) 50,7% больных. Беременность завершена родами у 46,5%. Из 71 больной 74,6% имели одну беременность после перенесенного лечения. 21,1% имели 2 беременности, 4,2% –более двух беременностей. Две пациентки родили двоих детей после перенесенного рака молочной железы.
В результате проведенного анализа исходных характеристик опухоли установлено, что опухоль локализовалась преимущественно в правой молочной железе: у 56,3%, в верхне-наружном квадранте - 53,3%, преимущественно отмечены размеры опухоли от 1 до 2 см (32,4%) и от 2 до 3 см (28,1%) с мультицентричностью опухоли у 11,3% больных.
Гистологической формой в 67,6% отмечен инвазивный рак без БДУ. Метастазы в аксиллярных лимфатических узлах определены у 47,9% больных. Рецептороположительные и рецептороотрицательные опухоли встречались с одинаковой частотой – по 50%. Индекс пролиферативной активности (Ki 67) известен у 14,1%больных из группы и медиана его составила– 41,3%. Как «Люминальный подтип А и B» РМЖ, так и подтип «тройного негативного» рака встречался в группе с одинаковой частотой- по 39,2%. Her2+ позитивный подтип определен лишь у одной пациентки из группы.
93% (n=66) больных получили комбинированное или комплексное лечение. В 7% (n=5) лечение было незавершенно или выполнено нерадикально. В 8,5% беременность наступила на фоне проводимого лечения. 21,1% больных имели предоперационную, 73,2% адъювантную химиотерапию (моно- и полихимиотерапию), преимущественно на основе антрациклина. Количество курсов в неоадъювантном режиме составило в среднем 2,1±1,2 (от 1 до 4), в адъювантном- 5,1±1,7 (от 1 до 10). У 55% больных проведена ДЛТ на область резецированной молочной железы и регионарные зоны в послеоперационном периоде. Хирургическое вмешательство выполнено 97,2% больных: органосохранные операции 40,6%, мастэктомия (различные варианты) - 46,4%. Ни у одной пациентки после проведенного неоадъювантного и адъювантного лечения с использованием полихимиотерапии не отмечено нарушение менструального цикла и овариальный резерв оставался сохранен. Вторая задача исследования оценка общей и безрецидивной выживаемости у больных, имевших беременность после лечения, решена нами с использование статистического анализа результатов лечения за 3, 5, и 10 лет наблюдения. Для оценки прогноза в сравнении с контрольной группой молодых больных, не имевших беременность после лечения, проведены аналогичные расчеты в группе из 265 больных. Средний интервал наблюдения за больными составил 72 месяца.
За время наблюдения метастазы и рецидивы наблюдались c одинаковой частотой в обеих группах: у 24 из 67 (35,8%) больных из исследуемой группы и у 87 из 265 (32,8%) больных из контрольной группы (р=0,419). Локальные рецидивы отмечены в большем проценте случаев в исследуемой группе по сравнению с контрольной: у 12 (16,9%) против 20 (7,5%) из контрольной группы (р=0,028). 41,7% локальных рецидивов (5 из 12-ти) в исследуемой группе связаны с нерадикально выполненными операциями.
Обращает на себя внимание относительно высокий процент метахронного рака- поражения второй молочной железы в исследуемой группе: 12,7% против 4,9% в контрольной группе (р=0,02). В литературе нами не найдены аналогичные данные о высокой частоте второго рака у больных с последующей беременностью. Располагая данными генетического анализа с результатами наличия мутаций гена BRCA1 у 33,3% этих больных, возможно предположить непосредственную связь возникновения второго рака у больных с мутацией гена.
Анализ случаев прогрессирования и смерти пациенток в различные сроки наступления беременности
Таким образом, очевидными становятся более низкие показатели в группе больных, имевших беременность во временной интервал «до 2-х лет». Ряд авторов считают, что пациентки с III стадией заболевания должны отложить беременность, по крайней мере, на 5 лет после лечения, а пациентки с IV стадией или с явлениями прогрессирования должны отказаться от зачатия [10]. Нами проверено это утверждение. Для этого мы проанализировали две группы больных, имевших последующую беременность в различные интервалы и с наличием или отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах. В группе из 35 больных с метастазами в лимфоузлах «до 2 лет» от постановки диагноза имели беременность 24 пациентки, «после 2-х лет» -11. В группе без поражения лимфатических узлов из 32 больных 15 имели беременность «до 2-х лет», 17-«после 2-х лет» наблюдения после лечения. Установлено, что как общая, так и безрецидивная выживаемость в группе с распространенным процессом (группа с N+) достоверно снижаются при наступлении беременности «до 2-х лет» (р=0,08) (р=0,055). Этот фактор времени не имеет статистически значимого значения в случаях, когда болезнь отмечена в начальной стадии (группа с N-) (p=0,80) (р=0,88). Таким образом, для прогноза заболевания существенным является более отсроченное наступление беременности в случаях более распространенного процесса. Для начальных стадий заболевания время наступления последующей беременности не влияет на прогноз.
Тем не менее, и в группе больных, где беременность наступила позже 2-х лет отмечено 5 случаев смерти. Мы провели анализ возможных причин неблагоприятного исхода заболевания. Все пять наблюдений были обусловлены наличием исходно неблагоприятных признаков прогноза: либо беременность наступила уже на фоне прогрессирования заболевания, либо существовал фактор связи РМЖ с предыдущей беременностью (что указывает на неблагоприятный прогноз). Таким образом, безопасным интервалом наступления последующей беременности после лечения РМЖ, является срок «более 2-х лет». Беременность в этом случае не влияет на прогноз в случаях отсутствия признаков прогрессирования и факторов неблагоприятного прогноза.
На сегодняшний день не отработаны мероприятия, направленные на контроль заболевания в группе больных с наступившей беременностью после перенесенного лечения РМЖ. Тем не менее, эти мероприятия должны включать в себя как физикальный осмотр, так и методы инструментальной диагностики. Наиболее применимым и эффективным методом обследования беременных пациенток является ультразвуковое исследование молочных желез [71]. Ahn B. (2003) сообщает о 100% чувствительности УЗ метода по сравнению с 86,7% чувствительностью при маммографии [5]. Наше исследование показало, что возможно выполнение УЗИ в любых триместрах беременности (зона операции, резецированная часть молочной железы, ткань второй молочной железы, регионарные зоны, печень и проч.). Нельзя исключить из перечня мероприятий по контролю заболевания у беременных и рентгенологических методов при адекватной защите плода, а также МРТ, начиная со II триместра. Основываясь на опыте лечения больных с существующей беременностью (ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»), в случае прогрессирования заболевания и отказе больной от прерывания беременности, после I триместра возможно применение комбинированного лечения в объеме хирургического и химиотерапевтического лечения. Контрольное обследование беременных пациенток предполагает участие акушеров-гинекологов для определения патологии плода и контроля за течение беременности.
Лактация у больных, перенесших лечение рака молочной железы возможна при любых хирургических вмешательствах, однако в большинстве случаев затруднена вследствие фиброза при лучевой терапии или деформации протоков и соска. Лактация здоровой молочной железы длится в среднем не более 3-4 месяцев. По данным ряда авторов, изучавших состояние детей, родившихся у матерей, перенесших РМЖ, большинство женщин имели здоровых, доношенных детей [29;48]. В нашем исследовании 22 ребенка были живы в течение первых 5-ти лет, не имея психосоматических осложнений. Далее 10 лет прослежены 10 детей без патологии. Однако один ребенок умер в возрасте 2-х месяцев (причина не известна).
Таким образом, проведенное исследование показало, что последующая беременность не ухудшает прогноз и не отягощает течение рака молочной железы, однако планирование ее возможно в определенные сроки после лечения при отсутствии признаков заболевания и факторов неблагоприятного прогноза, под непосредственным контролем онколога и акушера.