Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Системная противоопухолевая терапия 1, 2 линии (режимы FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) 13
1.2. Таргетные препараты в лечении мРТК (анти-VEGF и анти-EGFR антитела в терапии мРТК) 16
1.2.1. Бевацизумаб 16
1.2.2. Цетуксимаб 25
1.2.3. Нежелательные явления противоопухолевой терапии 31
1.3. Семейство RAS и его значение в терапии мРТК 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы 38
2.1. Общая характеристика больных 38
2.2. Дизайн исследования 39
2.3. Оценка эффективности терапии 42
2.4 Методика назначения противоопухолевой лекарственной терапии. 43
2.4.1 Описание режима FOLFOX-4. 43
2.4.2 Описание режима FOLFIRI 43
2.4.3 Введение таргетных препаратов 44
2.5. Нежелательные явления и методы коррекции доз противоопухолевых препаратов 45
2.6. Статистическая обработка полученных данных 46
ГЛАВА 3. Результаты собственного исследования 48
3.1. Результаты проведения первой линии противоопухолевой терапии мРТК
(режим FOLFOX-4 в сравнении с режимами FOLFOX-4+бевацизумаб и FOLFOX 4+цетуксимаб в первой линии лечения мРТК) 48
3.1.1. Общая характеристика больных и характеристика больных в группах сравнения 48
3.1.2.Непосредственные результаты противоопухолевой терапии первой линии 62
3.1.3. Отдаленные результаты противоопухолевой терапии первой линии 67
3.1.4. Нежелательные явления противоопухолевой терапии 1 линии 70
3.1.5. Выводы об эффективности и безопасности первой линии терапии мРТК 76
3.2. Результаты проведения второй линии противоопухолевой терапии мРТК (режим FOLFIRI (две группы) в сравнении с режимами FOLFIRI+бевацизумаб, FOLFIRI+цетуксимаб во второй линии лечения мРТК) 77
3.2.1. Непосредственные результаты противоопухолевой терапии второй линии 77
3.2.2. Отдаленные результаты противоопухолевой терапии второй линии 86 3.2.3.Нежелательные явления противоопухолевой терапии второй линии 89
3.3.2. Выводы об эффективности и безопасности противоопухолевой терапии второй линии 93
3.3. Выводы об эффективности первой линии терапии в сравнении со второй линией терапии. 93
3.4. Эффективность противоопухолевой химиотерапии в зависимости от проведенного хирургического лечения 95
3.4.1. Выводы об эффективности противоопухолевой терапии в зависимости от проведения хирургического лечения 99
3.5. Данные выживаемости в зависимости от размеров опухолевых очагов... 100
3.5.1. Выводы об эффективности противоопухолевой терапии в зависимости от размеров опухолевых очагов 107
3.6. Возможности фармакоэкономического анализа при планировании терапии метастатического рака толстой кишки 109
ГЛАВА 4. Обсуждение 118
Выводы 125
Список сокращений 127
Список литературы 129
- Таргетные препараты в лечении мРТК (анти-VEGF и анти-EGFR антитела в терапии мРТК)
- Оценка эффективности терапии
- Общая характеристика больных и характеристика больных в группах сравнения
- Выводы об эффективности первой линии терапии в сравнении со второй линией терапии.
Введение к работе
Актуальность исследования и степень ее разработанности
В настоящее время рак толстой кишки является, не только одной из наиболее часто диагностируемых злокачественных опухолей как в России, так и во всем мире, но и одной из самых распространенных причин смерти среди пациентов с установленным диагнозом рак [Ferlay, J. et al., 2013; Каприн, А.Д. и др., 2016; Federal Statistical Office, 2008; Van Cutsem, E.et al., 2016].
Известным фактом является, что примерно от 25 до 50% пациентов в момент установления диагноза рак толстой кишки уже имеют отдаленные метастазы [ E.et al., 2014; E.et al., 2016; Bokemeyer, C. еt al, 2015]. Из числа радикально оперированных больных приблизительно у 40–60% наступает диссеминация процесса на разных сроках после операции, а общая 5–летняя выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) составляет около 60% в США и около 40% в менее развитых странах [Weitz, J., 2005]. За последние годы, достигнут значительный успех в терапии метастатического рака толстой кишки (мРТК), связанный с работой междисциплинарной команды, выделением групп больных, подлежащих оперативному вмешательству, а также со значительными успехами лекарственной терапии, и во многом благодаря молекулярно-генетическому тестированию опухоли, обеспечившему выявление предикторов ответа опухоли к терапии и присоединению молекулярно-направленной терапии к лекарственной противоопухолевой терапии [Schmoll, H.J. et al., 2012; Федянин, М.Ю. и др., 2014].
Изменения хирургической тактики ведения пациентов с метастатическим раком
толстой кишки (мРТК) привели к расширению показаний для проведения оперативного
вмешательства в комбинации с системным лечением [Алиев, В.А. и др., 2015]. Лучшие
результаты терапии регистрируются у пациентов с резектабельными либо потенциально
резектабельными метастатическими поражениями и возможностью сочетания
химиотерапии и хирургического лечения. Необходимо отметить, что пятилетняя
выживаемость больных при условии выполнения резекции R0 метастатических очагов в
печени, легких достигает 35-58% [Adam, R. et al, 2011; Edge, S. et al, 2010; Fong, Y. et al,
1999; Weitz, J. et al, 2005]. Для пациентов с нерезектабельными метастатическими
поражениями единственной лечебной опцией является противоопухолевая
лекарственная терапия [Schmoll, H.J. et al, 2012]. Значительный прогресс в лечении
4 пациентов в последние годы был достигнут, благодаря введению в лечение новых цитостатиков, комбинаций наиболее активных препаратовмолекулярно направленного действия [Горбунова, В.А., 2014; Мещеряков, А.А., 2013; Тюляндин, С.А. и др. 2010]. Разработка оптимальной последовательности применения препаратов, а также использование активных режимов, является принципиальным моментом для улучшения прогноза заболевания. Необходимо учитывать, что применение таргетных препаратов составляет большую часть стоимости курсового лечения мРТК, при этом в клинических исследованиях показана большая эффективность режимов, включающих таргетные препараты, основанная на таких критериях, как время до прогрессирования (ВДП), продолжительность жизни без прогрессирования с поправкой на качество, общая выживаемость (ОВ) [Тихомирова, А.В., 2011].
Цель исследования
Улучшить результаты лечения пациентов метастатическим раком толстой кишки (мРТК) посредством определения оптимального алгоритма в выборе терапии первой и второй линии.
Задачи исследования
-
Изучить эффективность режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки, в первой и во второй линии, включающих комбинации таргетных препаратов бевацизумаба, цетуксимаба и цитостатиков.
-
Определить оптимальную последовательность назначения режимов противоопухолевой терапии при метастатическом колоректальном раке.
-
Оценить спектр и частоту побочных проявлений противоопухолевой терапии.
-
Оценить роль паллиативного хирургического компонента в лечении метастатического рака толстой кишки.
-
Оценить влияние размеров остаточных опухолевых очагов на эффективность проводимого лечения и показатели выживаемости.
-
Оценить фармакоэкономические аспекты исследуемых противоопухолевых режимов.
Научная новизна исследования
В настоящем исследовании впервые выполнено прямое сравнение режимов, лекарственной терапии метастатического рака толстой кишки включающих моноклональные антитела – бевацизумаб и цетуксимаб, как в первой, так и во второй линиях терапии. Приведены данные о выживаемости больных в зависимости от проведения оперативного этапа лечения (в группах с операцией и без операций), а также данные о выживаемости в зависимости от размеров опухолевых очагов, выполнено фармакоэкономическое обоснование применения моноклональных антител в терапии мРТК.
Теоретическая и практическая значимость работы
В исследовании представлены современные возможности терапии мРТК, включающие последовательное использование наиболее эффективных режимов стандартной противоопухолевой химиотерапии (FOLFOX-4, FOLFIRI) и этих же режимов в сочетании с таргетными препаратами (бевацизумаб и цетуксимаб).
Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения, оценена безопасность применения исследуемых режимов терапии мРТК как в первой, так и во второй линиях терапии. Кроме того, дана оценка влияния оперативного компонента и размеров остаточных опухолевых очагов на отдаленные результаты терапии, а так же выполнена оценка использованных режимов противоопухолевой терапии при помощи методов фармакоэкономического анализа. Проведено прямое сравнение режимов, лекарственной терапии метастатического рака толстой кишки включающих моноклональные антитела – бевацизумаб и цетуксимаб, как в первой, так и во второй линиях терапии.
Полученные в исследовании результаты используются в практической деятельности отделений химиотерапии для оптимизации лечения пациентов с диагнозом мРТК. Использование в практике оптимального для больного мРТК сочетания возможных методов терапии: лекарственной противоопухолевой и оперативного пособия позволило увеличить продолжительность непосредственного ответа, а также время до прогрессирования и общую продолжительность жизни пациентов.
Методология и методы исследования
В период с 2008 по 2014гг., на основании разработанных критериев, в проспективное в целом исследование было включено 122 пациента (11 больных были
6 включены ретроспективно), ранее не получавших лечения по поводу мРТК, с морфологически верифицированным диагнозом аденокарциномы. После включения в исследование большинству больных, 87 (71,3%), при наличии резектабельной опухоли и отсутствии соматических противопоказаний, были выполнены хирургические вмешательства в различном объеме. Перед началом химиотерапии, пациенты были обследованы, с целью уточнения распространенности опухолевого процесса, после чего назначена противоопухолевая терапия.
Всем больным (n=122, 100%) была проведена первая линия лечения, основанная на стандартном режиме терапии FOLFOX-4. Было выделено три группы больных: FOLFOX-4, n=61; FOLFOX-4+бевацизумаб, n=31; FOLFOX-4+цетуксимаб, n=30. Последняя группа (FOLFOX-4+цетуксимаб) была выдела на основании отсутствия мутации гена RAS.
После каждых 4 курсов (2-х месяцев) лекарственного противоопухолевого лечения проводилась оценка непосредственного результата по критериям RECIST (1.1) с использованием методик, применявшихся на этапе скрининга: компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости; КТ органов грудной клетки, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза. Динамика размеров опухолевых очагов оценивалась на основании сравнения исходного показателя и показателя в момент оценки, измерялся наибольший диаметр наиболее крупного очага, взятого при исходном измерении (в соответствии с RECIST 1.1). Если было выбрано несколько очагов, то бралась сумма их наибольших диаметров.
Во второй линии терапии, при регистрации прогрессирования заболевания, был выполнен кроссовер: пациентам, не получившим в первой линии молекулярно-направленную терапию, были назначены бевацизумаб, либо цетуксимаб, в зависимости от мутационного статуса гена RAS опухоли, а пациентам, получившим молекулярно-направленную терапию в первой линии лечения во второй линии, был назначен только стандартный противоопухолевый режим FOLFIRI. Таким образом, во второй линии лечения были сформированы четыре исследовательские группы:FOLFIRI+бевацизумаб, n=30; FOLFIRI+цетуксимаб, n=20; FOLFIRI-1, n=29;FOLFIRI-2, n=24. Вторая линия лечения была поведена лишь 103 пациентам; 19 больных в связи с ухудшением общего состояния, оцененного по шкале ECOG как 3 или менее баллов, были переведены на симптоматическую терапию. Схема протокола исследования представлена на рисунке 1.
7 Рисунок 1 - Схема протокола исследования
Статистическая обработка полученного материала выполнялась при помощи программного продукта Statistika 6.0. Достоверность различий между нормально распределенными количественными показателями вычисляли по t-критерию Стъюдента. Различия считали статистически значимыми при t>2,0; р<0,05, с точностью 95%. Оценку выживаемости больных проводили с помощью метода Каплана-Майера, для сравнения показателей выживаемости использовали лог-ранг тест (log-rank test), для сравнения малых групп использовался хи квадрат (2) Пирсона, точный тест Фишера.
Положения, выносимые на защиту
Комбинация молекулярно-направленной и цитостатической терапии метастатического рака толстой кишки улучшает непосредственные и отдаленные (время до прогрессирования заболеванияи общую выживаемость) результаты проводимого лечения по сравнению с одной цитостатической терапией.
Переносимость комбинаций цитостатической и молекулярно-направленной терапии сопоставима с переносимостью одной стандартной химиотерапии.
Степень достоверности и апробация результатов
Длительный период наблюдения за больными, применение современных методов исследования и статистической обработки позволяют судить о достоверности полученных результатов.
Промежуточные результаты исследования были представлены на окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения колоректального рака» 20 сентября 2013г, а так же на окружной научно-практической межрегиональная конференции «Современные достижения в диагностике,
8 хирургическом, лучевом и лекарственном лечении злокачественных опухолей» 2 марта 2016г.
Апробация диссертации состоялась 7 февраля 2017г (протокол апробации №1) на совместном заседании кафедры онкологии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, отделения химиотерапии, отделения хирургического №3 (проктологического), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Публикации
Автор имеет 5 печатных работ, по материалам диссертации опубликовано4 статьи, в рецензируемых научных изданиях, включенных в список ВАК РФ.
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах
исследования. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по
изучаемой теме, разработан план исследования, лично проведена работа по клинико-
инструментальному обследованию, лечению большинства пациентов, анализу клинико-
лабораторных показателей больных, выполнено планирование всех этапов
диссертационной работы, а также статистическая обработка полученных данных и
анализ результатов исследования.
Соответствие паспорту специальности
Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология (медицинские науки), пунктам 2 и 6.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа представлена на 146 страницах, содержит введение, четыре главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение), выводы, список сокращений, список литературы и приложение. Диссертационная работа иллюстрирована 22 рисунками и 27 таблицами. Список использованной литературы содержит 132 источника (17 отечественных источника и 115 зарубежных).
Таргетные препараты в лечении мРТК (анти-VEGF и анти-EGFR антитела в терапии мРТК)
Варианты лечения пациентов мРТК первой и второй линии химиотерапии в настоящее основываются на назначении одного из наиболее активных режимов FOLFOX либо FOLFIRI. Существует так же точка зрения, что последовательное применение наиболее активных лекарственных комбинаций приведет к наилучшим результатом – увеличению медианы выживаемости без прогрессирования и частоты общего ответа [39; 44; 60; 117]. В течении 15 лет фторурацил был золотым стандартом терапии колоректального рака. По данным метаанализа общая выживаемость пациентов, получавших химиотерапию до 1998г составляла 11,7 месяцев [12]. Фторпиримидины (фторурацил для внутривенных инфузий и капецитабин для приема внутрь) и сейчас остаются базовыми препаратами для лечения РТК, входят в состав комбинированных режимов, но в виде монотерапии могут быть использованы только в определенных клинических ситуациях. В настоящее время по данным исследований около 15 % пациентов мРТК получают только фторпиримидины [119], что чаще всего связано с ослабленным соматическим статусом больных [117; 119]. Значительный прогресс в лечении был достигнут за счет введения комбинаций лечения, содержащие новые цитотоксические препараты, такие как иринотекан или оксалиплатин (FOLFOX, FOLFIRI), внедрение новых терапевтических схем лечения позволило увеличить показатели общей выживаемости почти в два раза – более 20 мес., а также добиться улучшения частоты общего ответа [39; 44; 60; 117].
Для системной терапии мРТК в настоящее время рекомендуется выбирать режимы, содержащие иринотекан либо оксалиплатин в комбинации с фторурацилом, лейковорином либо пероральными фтропиримидинами (капецитабином) [55; 76]. Капецитабин не используется в сочетании с иринотеканом, учитывая большую кумулятивную токсичность этого режима в сравнении с режимом FOLFIRI [35; 103]. Режимы FOLFOX, FOLFIRI обладают сходной эффективностью, но различным спектром побочных реакций, обусловленных оксалиплатином или иринотеканом: для FOLFOX это в основном полинейропатия, а для FOLFIRI диарея и облысение [101; 117]. Оксалиплатин относится к группе алкилирующих препаратов, является водорастворимым комплексным соединением платины. Механизм цитотоксического действия оксалиплатина основан на образовании платинированных меж- и внутриспиральных аддуктов ДНК, при наличии которых синтез ДНК оказывается заблокированным [8]. Препарат высокоэффективен в терапии РТК. Кроме того выявлен синергизм оксалиплатина с ингибиторами тимидилатсинтетазы, что послужило основанием для разработки комбинаций этих препаратов. Режим FOLFOX: оксалиплатин в дозировке 85-130 мг/м2 1 день, внутривенно в виде 2-х часовой инфузии, кальция фолинат 200 мг/м2 - капельно в течении 2-х часов в 1 и 2 дни цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2 струйно, фторурацил 600 мг/м2 в виде 22-х часовой инфузии в 1-2 дни цикла, был впервые представлен на ASCO, 2001г [71]. Режим FOLFOX в качестве первой линии терапии мРТК продемонстрировал высокую противоопухолевую активность и удовлетворительную переносимость – частота общего ответа (ЧОО) составила 56%, медиана времени до прогрессирования 8,9 месяцев [10; 40].
Иринотекан водорастоворимое полусинтетическое производное камптотецина, ингибитор топоизомеразы I, фермента, участвующего в синтезе ДНК, метаболизируется в печени с образованием активного метаболита SN-38, ингибирование топоизомеразы 1 приводит к подавлению деления клеток [36; 66; 67]. По эффективности препарат сопоставим с оксалиплатином, обладает управляемым спектром токсичности, с отсутствием кумулятивной токсичности [41]. Иринотекан, как и оксалиплатин не имеют перекрестной резистентности к фторурацилу. В настоящее время иринотекан является одним из основных компонентов лекарственной терапии первой и второй линий мРТК. Наиболее часто применяется режим FOLFIRI: иринотекан в дозировке 180 мг/м2 1 день, внутривенно в виде 90 минутной инфузии, кальция фолинат 400 мг/м2 внутривенно капельно в течении 2-х часов в 1 день цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2 внутривенно струйно, фторурацила 2400 мг/м2 в виде 46-ти часовой инфузии, 1 день цикла.
Режимы FOLFOX и FOLFIRI обладают равной эффективностью, а также схожи по назначению, оба режима состоят из введения оксалиплатина в дозировке 85-130 мг/м2 в первый день (для FOLFOX), либо иринотекана в дозировке 180 мг/м2 (для FOLFIRI), 46-ти, 48-ми часового введения фторурацила, с предварительным введением болюса, и лейковорина [11; 119].
Последовательное использование режимов FOLFOX и FOLFIRI, со сменой режима после прогрессирования позволило перешагнуть рубеж мОВ 20 мес. [117] Оба режима комбинируются с различными молекулярно-направленными препаратами [119; 120]. Выбор последовательности применения режимов лечения во многом основывается на исходном состоянии пациента и ожидаемой токсичности терапии. В пользу выбора в первой линии лечения комбинации, содержащей оксалиплатин, говорит большая частота выполнения хирургических резекций печени, представленная в исследовании GERCOR (22% в сравнении с 9%, р=0,02) [117], однако, в обсуждении к исследованию авторы говорят о том, что критерии невозможности проведения хирургической резекции не были представлены, и необходимо проведение дополнительных исследований. Режимы FOLFOX и FOLFIRI обладают различным профилем токсичности, достоверно чаще регистрируемая нейротоксичность при использовании оксалиплатина является обратимой и, как показано в исследовании GERCOR [117] к моменту начала второй линии терапии только у 19 % пациентов после проведения в первой линии FOLFOX остается нейтротоксичность 3 ст (в процессе терапии, согласно исследованию, нейропатия 3 ст регистрировалась у 34% пациентов). Преимуществом использования режима FOLFOX в первой линии является возможность реинтродукции, после проведения терапии второй линии, нужно учитывать, что, чем больше интервал от первичного использования оксалиплатина до повторного применения после прогрессирования, тем больше выигрыш в общей продолжительности жизни для пациента [2; 38; 40]. Тройная комбинация FOLFOXIRI, в первой линии терапии пациентов с мРТК, ожидаемо показала более высокую эффективность, в сравнении с дуплетом (FOLFIRI) (мВДП 6,9 мес. в сравнении с 9,8 мес. соответственно; мОВ 16,7 мес. в сравнении с 22,6 мес., соответственно), ожидаемым было увеличение частоты нежелательных явлений в группе пациентов, получивших тройную комбинацию, например, только в этой группе была регистрирована периферическая нейротоксичность (19% в сравнении с 0%, р 0,001), а частота нейтропении 3-4 ст составила 50% в сравнении с 28% для группы FOLFIRI, р 0,001, как сообщалось в рандомизированном исследовании 3 фазы GONO [48]. Режим FOLFOXIRI был рекомендован для больных с хорошим соматическим статусом и перспективой выполнения хирургической резекции [74].
Оценка эффективности терапии
Всем больным перед началом терапии были выполнены следующие клинические и лабораторные исследования, с целью оценить функциональный статус жизненно-важных органов, а также распространенность опухолевого процесса: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, онкомаркеры - РЭА, СА 72-4, СА 19-9, электрокардиограмма, компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза/ ультразвуковое исследование органов малого таза, рентгенография органов грудной клетки и при необходимости компьютерная томография органов грудной клетки. Дополнительно анализировался мутационный статус гена RAS (2, 3, 4 экзонах и для гена KRAS, и для гена NRAS). Мутации гена RAS были оценены
Схема протокола исследования стандартным методом секвенирования. Всем больным (n=122, 100%) была проведена первая линия лечения, основанная на стандартном режиме терапии FOLFOX-4: оксалиплатин в дозировке 85 мг/м2 1 день, в виде 2-х часовой инфузии, кальция фолинат 200 мг/м2капельно в течении 2-х часов в 1 и 2 дни цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2струйно и 600 мг/м2 в виде 22-х часовой инфузии в 1 и 2 дни цикла. Продолжительность курса составила 2 недели. Пациенты первой группы (FOLFOX-4; n=61) в рамках настоящего исследования, в первой линии терапии получали только стандартный режим химиотерапии FOLFOX-4. Пациенты второй группы (FOLFOX-4+бевацизумаб; n=31) в комбинации с химиотерапией в режиме FOLFOX-4 получали в/в бевацизумаб в дозировке 5 мг/кг в первый день цикла, перед началом введения цитостатиков.
На основании отсутствия мутации гена RAS (KRAS, NRAS) была выделена третья группа больных (FOLFOX-4+цетуксимаб; n=30), которым в комбинации со стандартной химиотерапией в режиме FOLFOX-4, был назначен цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м2 в 1 день лечения с последующим еженедельным в/в введением поддерживающей дозы 250 мг/м2.
Было запланировано провести каждому больному 12 курсов противоопухолевой терапии (6 месяцев лечения), необходимо учесть, что курсы лечения считались по режиму FOLFOX-4 (препарат цетуксимаб, согласно инструкции применения вводился еженедельно). Основным оцениваемым критерием было, временя до прогрессирования (ВДП), вторичными оцениваемыми критериями были непосредственный ответ опухоли (ОО) на терапию, общая продолжительность жизни пациентов (ОВ), оценка нежелательных явлений терапии.
После завершения химиотерапии первой линии больные обследовались 1 раз в 3 месяца или при наличии показаний. При регистрации прогрессирования заболевания, больным назначалась 2 линия противоопухолевой терапии. Во второй линии лечения пациентам (n=103) была проведена противоопухолевая терапия, основанная на режиме FOLFIRI: иринотекан в дозировке 180 мг/м2 1 день, внутривенно в виде 90 минутной инфузии; кальция фолинат 400 мг/м2 внутривенно капельно в течении 2-х часов в 1 день цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м2 струйно в 1 день цикла и 2400 мг/м2 в виде 46-ти часовой инфузии. Продолжительность курса составила 2 недели. Необходимо отметить, что вторая линия лечения была поведена лишь 103 пациентам, 19 пациентов в связи с ухудшением общего состояния, оцененного по шкале ECOG как 3 или менее баллов, были переведены на симптоматическую терапию.
Во второй линии терапии был выполнен кроссовер: пациентам, не получившим в первой линии молекулярно-направленную терапию, были назначены бевацизумаб, либо цетуксимаб, в зависимости от мутационного статуса гена RAS опухоли, а пациентам, получившим молекулярно-направленную терапию в первой линии лечения, во второй линии был назначен только стандартный противоопухолевый режим FOLFIRI (рисунок 3).
Пациентам первой группы FOLFOX-4 при прогрессировании опухоли в сочетании с режимом второй линии FOLFIRI была назначена молекулярно-направленная терапия бевацизумаб или цетуксимаб. При отсутствии мутации гена RAS (KRAS, NRAS) назначался цетуксимаб (группа FOLFIRI+цетуксимаб, n=20), при наличии мутации гена, либо неопределенным статусом гена RAS назначался бевацизумаб (группа FOLFIRI+бевацизумаб, n=30). Всего из первой группы больных противоопухолевую терапию второй линии получили 50 (82,0%) пациентов.
Пациентам второй группы, получившим в первой линии лечения режим FOLFOX-4+бевацизумаб (n=31), при прогрессировании опухоли был назначен режим FOLFIRI (FOLFIRI-1). Всего вторую линию терапии из пациентов второй группы получили 29 (93,5%) пациентов.
Пациентам третьей группы, получившим в первой линии лечения режим FOLFOX-4+бевацизумаб (n=30) при прогрессировании опухоли был назначен режим FOLFIRI. Всего вторую линию терапии из пациентов третьей группы получили 24 (80,0%) пациентов (рисунок 3). Необходимо отметить, что 11 (18,0%) пациентов первой группы, 2 (6,5%) пациента второй группы и 6 (20,0%) пациентов третьей группы вторую линию противоопухолевой терапии не получали по тяжести состояния, на момент регистрации прогрессирования опухоли общее состояние этих пациентов соответствовало ECOG 3/4. Этим больным была назначена симтоматическая, поддерживающая терапия.
После каждых 4 курсов (2-х месяцев) лекарственного противоопухолевого лечения проводилась оценка непосредственного результата по критериям RECIST (1.1) использовались те же методики, что для первичной диагностики опухоли: КТ органов брюшной полости; КТ органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза. При появлении жалоб пациента, или других признаков, указывающих на прогрессирование заболевания обследование пациентов, проводилось внепланово. Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, с целью контроля нежелательных явлений проводили еженедельно.
Динамика размеров опухолевых очагов оценивалась на основании сравнения исходного показателя и показателя в момент оценки диаметра наиболее крупного очага, взятого за эталон. В соответствии с RECIST (1.1) измерялся наибольший диаметр (см) очага, выбранного для оценки в процессе терапии. Если было выбрано несколько очагов, то бралась сумма их наибольших диаметров.
Общая характеристика больных и характеристика больных в группах сравнения
В первой группе пациентов (FOLFOX-4), n=61, запланированный объем лечения 12 курсов противоопухолевой терапии был проведен 30 (49,2%) пациентам, 3 (4,9%) пациентам было проведено по 10 курсов противоопухолевой терапии, из них одному пациенту (1,6%) лечение первой линии было завершено в связи с прогрессированием опухоли, двоим (3,3%) – в связи с развитием печеночной токсичности 3 степени, 12 (19,7%) пациентов получили по 8 курсов противоопухолевой терапии, у 8 (13,1%) из них регистрирован прогресс заболевания, четверо (6,6%) больных завершили лечение первой линии в связи с развитием нежелательных явлений 3–4 степени: 1 пациент – диареи 4 степени, 2 – пациента – печёночной токсичности 4 степени, 1 – анемии тяжелой степени; 1 (1,6%) пациент получил 7 курсов химиотерапии, причиной прерывания лечения было прогрессирование опухоли, 9 (14,8%) больных получили по 6 курсов; из них у 7 (11,5%) лечение прервано в связи с прогрессированием опухоли, у 2 (3,3%) в связи с развитием тяжелого мукозита, 1 (1,6%) пациент получил 5 курсов противоопухолевой терапии и была снята с лечения в связи с прогрессированием опухоли, у 1 (1,6%) пациента после проведения 4-х курсов зарегистрировано прогрессирование опухоли, 4 (6,6%) пациента получили по 3 курса противоопухолевой терапии и были сняты с лечения: двое больных (3,3%) в связи с прогрессированием опухоли, одна пациентка (1,6%) завершила лечение в связи с развитием диареи 4 степени, один пациент (1,6%) – в связи с декомпенсацией сердечной патологии.
Во второй группе пациентов (FOLFOX-4+бевацизумаб), n=31 запланированный объем противоопухолевой терапии 12 курсов проведен большей части пациентов 26 (83,9%), 1 (3,2%) пациент получил 11 курсов противоопухолевой терапии, лечение первой линии было завершено в связи развитием неконтролируемой артериальной гипертензии 3 степени, эпизодов кровохарканья, аритмии, в связи с чем больной был переведен в терапевтический стационар, 3 (9,7%) пациентам было проведено по восемь курсов противоопухолевой терапии, после чего лечение было прервано в связи с развитием тяжелого мукозита, и 1 (3,2%) пациенту было проведено 4 курса противоопухолевой терапии, в связи с прогрессированием терапия первой линии была прервана. В третьей группе пациентов (FOLFOX-4+цетуксимаб), n=30 запланированный объем противоопухолевой терапии 12 курсов проведен большей части пациентов - 21 (70,0%) пациенту, 2 (6,75%) больным было проведено по 10 курсов противоопухолевой терапии, лечение в обоих случаях прервано в связи с развитием диареи 4 степени тяжести, по 1 (3,3) больному получили 9, 8, 7, 6, 5 курсов противоопухолевой терапии – у 2 больных лечение прервано в связи с прогрессированием опухоли, у 3 в связи с нежелательными явлениями тяжелой степени, в одном случае с развитием слабости, в двух оставшихся с мукозитом, 4 курса проведено 2 (6,7%) больным, лечение первой линии прервано в связи с прогрессированием.
В первой группе пациентов (FOLFOX-4), n=61, получены следующие результаты терапии: полная регрессия наблюдалась у 5 из 61 больных (8,2%), частичная у 10/61 (16,4%); таким образом, общий ответ опухоли (полная регрессия + частичная регрессия) составил 24,6% (15 больных). Стабилизация опухоли в этой группе пациентов отмечена в 22 (36,6%) случаев. Прогрессирование зарегистрировано у 24 (39,3%) больных.
Во второй группе пациентов (FOLFOX-4+бевацизумаб), получены следующие результаты терапии: полная регрессия наблюдалась у 6 из 31 больных (19,3%), частичная у 11/61 (35,5%); таким образом, общий ответ опухоли (полная регрессия + частичная регрессия) составил 54,8% (17 больных). Стабилизация опухоли в этой группе пациентов отмечена в 12 (38,7%) случаев. Прогрессирование зарегистрировано у 2 (6,5%) больных.
В третьей группе пациентов (FOLFOX-4+цетуксимаб), получены следующие результаты терапии: полная регрессия наблюдалась у 5 из 31 больных (16,7%), частичная у 8/61 (26,7%); таким образом, общий ответ опухоли (полная регрессия + частичная регрессия) составил 43,4% (13 больных). Стабилизация опухоли в этой группе пациентов отмечена в 10 (33,3%) случаев. Прогрессирование зарегистрировано у 7 (23,3%) больных.
Показатель FOLFOX–4, 61 пациент n (%) FOLFOX–4+ бевацизумаб, 31 пациент n (%) FOLFOX–4+ цетуксимаб, 30 пациентов n (%) Полная регрессия 5 (8,2) 6 (19,3) 5 (16,7) Частичная регрессия 10 (16,4) 11 (35,5) 8 (26,7) Объективный ответ 15 (24,6) 17 (54,8) 13 (43,4) Стабилизация 22 (36,1) 12 (38,7) 10 (33,3) Клинический ответ 37 (60,7) 29 (93,5) 23 (76,7) Прогрессирование 24 (39,3) 2 (6,5) 7 (23,3) -Различия достоверны При оценке непосредственных результатов лечения пациентов в 3 группах: 1. Полная регрессия чаще регистрирована во второй (FOLFOX-4+ бевацизумаб) и третьей (FOLFOX-4+ цетуксимаб) группах больных, получивших таргетную терапию, совместно с противоопухолевой химиотерапией. Частота полных регрессий выше во второй группе (FOLFOX-4+ бевацизумаб), как по сравнению с первой группой (FOLFOX-4), так и по сравнению с третьей группой (FOLFOX-4+ цетуксимаб) (таблица 6), однако различия недостоверны, при сравнении второй группы (FOLFOX-4+ бевацизумаб) с первой (FOLFOX-4) ОР=1,38; ДИ 95%; 0,42–2,35; р 0,05; при сравнении третьей группы (FOLFOX-4+ цетуксимаб) с первой (FOLFOX-4) полная регрессия опухоли чаще регистрирована в третьей группе (FOLFOX-4+ цетуксимаб) ОР=1,2; ДИ 95%, 0,49–2,04; р 0,05. При сравнении двух групп, получающих таргетную терапию, второй (FOLFOX-4+бевацизумаб) и третьей (FOLFOX-4+ цетуксимаб) достоверной разницы не получено ОР=1,01; ДИ 95%; 0,86–1,16; р 0,05 (таблицы 6, 7, 8, 9).
Выводы об эффективности первой линии терапии в сравнении со второй линией терапии.
В ходе настоящего исследования различий в частоте регистрации непосредственного эффекта второй линии терапии между группами сравнения получено не было (р 0,05). Выявлены статистически значимые различия в наступлении прогрессирования заболевания для групп, получивших только противоопухолевую терапию в режиме FOLFIRI (третьей и четвертой) в сравнении с группами, получившими таргетную терапию во второй линии лечения – первой группой (FOLFIRI+бевацизумаб), и второй группой (FOLFIRI+цетуксимаб), р 0,001. Кроме того, выявлены достоверные различия в медиане общей продолжительности жизни между группой больных, получивших во второй линии лечения, совместно с стандартным противоопухолевым режимом бевацизумаб (первая группа FOLFIRI+бевацизумаб) и группами больных, получившими только стандартную противоопухолевую терапию, р 0,001. Таким образом, настоящее исследование подтвердило преимущества добавления молекулярно-направленной терапии к второй линии лечения пациентов мРТК, при этом нежелательные явления во всех исследовательских группах оставались сопоставимыми, за исключением нежелательных явлений, вызванных введением молекулярно – направленных препаратов, которые являются специфичными и были зарегистриованы в соответствующих исследовательских группах, не чаще, чем в клинических исследованиях. Можно сделать вывод об эффективности и безопасности добавления таргетных препаратов к стандартному режиму противоопухолевой терапии второй линии.
Как в первой, так и во второй линиях терапии группы больных, получившие совместно с противоопухолевой лекарственной терапией таргетную терапию, показали лучшие непосредственные и отдаленные результаты лечения (таблицы 6, 10, 13, 20). В первой линии лечения медиана времени до прогрессирования пациентов первой группы, получивших стандартный противоопухолевый режим (FOLFOX-4) была достоверно ниже, в сравнении с мВДП больных получивших, совместно с режимом FOLFOX-4 таргетные препараты: второй группы (FOLFOX-4+бевацизумаб) и третьей группы (FOLFOX-4+цетуксимаб) и составила 12,0 (±1,2) мес. в сравнении с 20,3 (±1,2) мес. и 22,3 (±2,0) мес. соответственно, р=0,0077 (таблица 10). Однако, медиана общей продолжительности жизни, для первой группы больных (FOLFOX-4) оказалась выше, среди трех групп (49,5 (±2,5) в сравнении с 45,8 (±1,8) мес. (FOLFOX-4+бевацизумаб), р 0,01 и 37,4 (±2,0) мес (FOLFOX-4+цетуксимаб), p=0,2 (таблица 10). Очевидно, что различия связаны с тем, что во второй линии терапии пациенты группы FOLFOX-4 получали таргетные препараты бевацизумаб и цетуксимаб, совместно с стандартной противоопухолевой терапией в режиме FOLFIRI.
Во второй линии терапии мВДП пациентов группы FOLFIRI+бевацизумаб составила 24,0 (±3,1) мес., группы FOLFIRI+цетуксимаб - 22,5 (±2,5) мес., для пациентов получивших только стандартный режим FOLFIRI мВДП для группы FOLFIRI-1 8,0 (±2,4) мес., для группы FOLFIRI-2 6,4 (±2,6) мес. Различия во времени наступления прогрессирования были статистически значимо лучше для групп молекулярно-направленной терапии, р 0,001. Медиана общей продолжительности жизни второй линии терапии была также выше для групп, получивших таргетные препараты, статистически значимые отличия зарегистрированы для группы FOLFIRI+бевацизумаб 37,8 (±2,1) мес. и групп FOLFIRI-1 26,3 (±1,8) мес., р 0,001 и FOLFIRI-2 26,2 (±1,9) мес., р 0,001 (таблица 20). Необходимо также отметить что при проведении второй линии терапии пациенты, находились в несколько худшем соматическом статусе (таблицы 3, 12). Таким образом, можно сделать вывод, что применение таргетных препаратов улучшает результаты терапии пациентов с мРТК как в первой, так и во второй линии терапии, при этом наилучшие результаты лечения, согласно проведенному исследованию зарегистрированы в группе больных, получивших стандартный противоопухолевый режим (FOLFIRI) совместно с бевацизумабом (таблица 20).
В первой группе пациентов (FOLFOX-4), n=61 паллиативное хирургическое лечение было проведено 42 (68,9%) больным, только противоопухолевую химиотерапию получили 19 (31,1%).
Во второй группе пациентов (FOLFOX-4+бевацизумаб), n=31 паллиативное хирургическое лечение было проведено 23 (74,2%), только противоопухолевую химиотерапию получили 8 (25,8%).
В третьей группе пациентов (FOLFOX-4+цетуксимаб), n=30 паллиативное хирургическое лечение было проведено 22 (73,3%), только противоопухолевую химиотерапию получили 8 (26,7%).
Время до прогрессирования пациентов первой группы (FOLFOX-4), которым было проведено оперативное вмешательство не отличалась от пациентов которым оперативное вмешательство выполнено не было, р=0,38 (рисунок 11) (для оценки использовались хи квадрат (2) Пирсона, точный тест Фишера).
Медиана времени до прогрессирования (мВДП) в группе больных FOLFOX-4 с операцией, составила 13,2 (±3,1) мес., в группе больных FOLFOX-4 без операции, n =19 – 11,2 (±3,5) мес., р 0,05 (рисунок 11, таблица 22).