Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Введение 10
1.2. Классификация и стадирование сарком мягких тканей 11
1.3. Этиология и патогенез 12
1.4. Морфологическая диагностика сарком мягких тканей 15
1.5. Диагностика сарком мягких тканей 16
1.6. Основы хирургического лечения СМТ 17
1.7. Основы лучевой терапии СМТ 19
1.8. Идеология лекарственного лечения сарком мягких тканей 19
1.9. Клиническое описание некоторых гистологических подтипов
1.9.1. Местно-агрессивные опухоли мягких тканей 33
1.9.2. Часто встречающиеся саркомы мягких тканей 34
1.9.3. Редкие гистологические подтипы сарком мягких тканей 49
Глава II. Материалы и методы 54
Глава III. Сравнение эффективности, переносимости и отдаленных результатов химиотерапии нового высокодозного режима комбинации доксорубицина и ифосфамида по сравнению со стандартом лечения больных диссеминированными СМТ режимом MAID 60
3.1. Введение 60
3.2. Материалы и методы 66
3.3. Сравнение эффективности и переносимости химиотерапии режимами высокодизного ифосфамида в комбинации с доксорубицином по сравнению с режимом MAID в терапии больных диссеминированными СМТ 74
3.3.1. Клинические данные и общая характеристика больных в группе высокодозной химиотерапии по схеме HD AI 74
3.3.2. Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии высокодозным режимом HD AI 76
3.3.3 Клинические данные и общая характеристика больных в группе химиотерапии по схеме MAID 80
3.3.4. Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии в группе MAID 82
3.3.5. Сравнение непосредственной эффективности и токсичности групп HD AI и MAID 86
3.4. Оценка отдаленных результатов лечения и сравнение групп нового высокодозного режима комбинации ифосфамида с доксорубицином и режима MAID 89
3.5. Обсуждение полученных результатов 95
3.6. Выводы 98
Глава IV. Предоперационный высокодозный дозоинтенсивный режим химиотерапии больных с операбельными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности 99
4.1. Введение 99
4.2. Материалы и методы 106
4.3. Клинические данные и общая характеристика больных в группе высокодозной химиотерапии комбинацией высокодозного ифосфамида и доксорубицина 109
4.4. Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии по схеме DD HD AI 111
4.5. Оценка динамики изменения экспрессии Ki67 на фоне проводимой химиотерапии 113
4.6. Корреляция степени лечебного патоморфоза и рентгенологических методов оценки эффективности 114
4.7. Оценка влияния наличия лечебного патоморфоза на время без прогрессирования и общую выживаемость больных в группе DD HD AI 116
4.8. Обсуждение полученных результатов 118
4.9. Выводы 122
Глава V. Трабектедин в лечении диссеминированных сарком мягких тканей во второй и более линии лечения 123
5.1. Введение 123
5.2. Материалы и методы 127
5.3. Демографические и клинические данные больных, получавших химиотерапию трабектедином 128
5.4. Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии трабектедином во второй и более линии лечения 129
5.5. Оценка отдаленных результатов терапии трабектедином
5.7. Значимые клинические случаи 138
5.8. Обсуждение полученных результатов 141
5.9. Выводы 142
Глава VI. Изучение эффективности, переносимости и отдаленных результатов терапии пазопанибом диссеминированных сарком мягких тканей 144
6.1. Введение 144
6.2. Материалы и методы 149
6.3. Демографические и клинические данные больных, получавших терапию пазопанибом 149
6.4. Оценка эффективности и токсичности терапии пазопанибом у больных диссеминированными СМТ 151
6.5. Оценка отдаленных результатов терапии пазопанибом 153
6.6. Значимые клинические наблюдения 156
6.7. Обсуждение полученных результатов 158
6.8. Выводы 159
Глава VII. Изучение непосредственной эффективности, переносимости и отдаленных результатов нового режима химиотерапии комбинацией доцетаксела и гемцитабина у больных ангиосаркомами различной локализации 160
7.1. Введение 160
Общие выводы 204
Практические рекомендации 206
Список литературы 208
- Диагностика сарком мягких тканей
- Сравнение эффективности и переносимости химиотерапии режимами высокодизного ифосфамида в комбинации с доксорубицином по сравнению с режимом MAID в терапии больных диссеминированными СМТ
- Клинические данные и общая характеристика больных в группе высокодозной химиотерапии комбинацией высокодозного ифосфамида и доксорубицина
- Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии трабектедином во второй и более линии лечения
Диагностика сарком мягких тканей
Предоперационная лучевая терапия показала преимущества в виде возможного уменьшения размеров опухоли и улучшения условий оперирования, меньшего поля облучения (опухоль + края резекции по сравнению с ложем удаленной опухоли + края резекции) и меньшей дозы облучения (обычно 50-54 Гр). При этом основным отрицательным моментом является высокий процент послеоперационных осложнений инфекционного характера [152, 201].
В некоторых ситуациях лучевая терапия или химиотерапия могут быть использованы перед операцией для сокращения размеров опухоли и увеличения возможности радикальной органосохраняющей резекции. После операции возможно продолжение лучевой терапии. Для обеспечения лучшего локального контроля при саркомах высокой степени злокачественности в послеоперационном периоде может быть проведена лучевая терапия при расположении опухоли на конечностях и туловище. Абсолютно отрицательных краев резекции трудно достичь при выполнении оперативных вмешательств при забрюшинных саркомах, и в большой зоне ложа удаленной опухоли потенциально могут находиться опухолевые клетки, однако использование послеоперационной лучевой терапии в цитотоксической дозе может быть невозможно в связи с низкой толерантностью внутренних органов, таких как печень, почки и ЖКТ. Рутинное использование послеоперационной лучевой терапии при первичных забрюшинных саркомах не рекомендуется [416].
Как уже неоднократно подчеркивалось, саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к гетерогенной группе редких опухолей, которые развиваются из мезодермы. Эти опухоли могут встречаться в любой части тела и имеют высокий риск метастазирования. Прогноз заболевания зависит от гистологического строения и степени дифференцировки опухоли — от низкой степени злокачественности с прогрессированием в течение нескольких лет до агрессивных опухолей с летальным исходом в течение нескольких месяцев. В дополнение к гистологическому подтипу и степени дифференцировки опухоли размер первичного новообразования влияет на риск развития метастазов.
Мультидисциплинарный подход в многопрофильных онкологических центрах позволяет достичь оптимальных результатов в лечении больных этими редкими опухолями. Пациентам с местнораспространенным заболеванием показано хирургическое лечение с возможным добавлением лучевой терапии либо химиотерапии в зависимости от риска развития местного рецидива и метастазирования. У пациентов с высоким риском прогрессирования при местнораспространенном заболевании необходимо проведение системной химиотерапии для снижения риска развития рецидива и метастазирования. У пациентов с диссеминированным процессом химиотерапия является основным методом лечения.
Системная химиотерапия при диссеминированных саркомах мягких тканей Системное лечение диссеминированных сарком мягких тканей может включать цитотоксическую химиотерапию и/или таргетную терапию. Несмотря на то, что назначение таргетных препаратов с более благоприятным профилем токсичности, чем у цитостатических препаратов, является более привлекательным, применение таргетных препаратов (например, пазопаниб и иматиниб) на неселективной популяции пациентов с СМТ показало ограниченные результаты. Цитотоксическая терапия может продемонстрировать более высокие результаты, чем таргетная терапия, на неселективной популяции больных ввиду ограниченного присутствия молекулярных мишеней. Цит отоксическая т ерапия При лечении диссеминированных СМТ возможно применение как монохимиотерапии, так и комбинированной химиотерапии. Вопрос о выборе оптимального режима химиотерапии для начала (или продолжения) лечения в значительной степени зависит от спектра активности химиопрепаратов в отношении СМТ. В ходе лечения пациенты, как правило, успевают получить все доступные препараты, однако полные эффекты достигаются редко. Выбор терапии должен основываться на конечных целях, как показано ниже, при этом особое внимание следует уделять гистологическому подтипу и соматическому статусу пациента.
Монохимиот ерапия При изучении широкого спектра цитостатиков в качестве монохимиотерапии СМТ частота ответов не превышала 10%. Доксорубицин и ифосфамид продемонстрировали более высокую активность в отношении СМТ, частота ответов достигла 20–35%. Дакарбазин, темозоломид, цисплатин, карбоплатин и винорельбин также изучались в лечении СМТ, но, как правило, частота ответов на лечение не превышала 20%.
Доксорубицин. Доксорубицин применяется в лечении СМТ с 1970-х годов до настоящего времени. Несмотря на то, что лечение доксорубицином может осложниться многими побочными эффектами, этот препарат по-прежнему остается наиболее эффективным цитостатиком в терапии определенных подтипов сарком. В 1970-х годах монохимиотерапия доксорубицином в дозе 60 мг/м позволила достичь 9% полных эффектов и 32% частичных эффектов при лечении пациентов с диссеминированными СМТ [23]. Была отмечена корреляция дозы доксорубицина и эффекта лечения при СМТ: доксорубицин в низких дозах — 25 мг/м позволяет достичь 12% эффектов, в более высоких дозах 60–75 мг/м демонстрирует частоту ответов до 25–27% [267]. Доксорубицин может вызвать ряд нежелательных побочных эффектов, таких как кардиотоксичность, мукозиты, миелосупрессию, алопецию, тошноту и рвоту. Проявление токсичности и тяжесть побочных эффектов прямо пропорциональны полученной дозе препаратов. При выборе терапии доксорубицином должен учитываться соматический статус и качество жизни пациента. Несмотря на то, что доксорубицин, как правило, назначается в виде продолжительной 48–72-часовой инфузии, болюсное введение доксорубицина коррелирует с большей частотой мукозитов и кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности может быть редуцирован назначением дексразоксана [178]. Пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) также активен при
СМТ, однако эквивалентность частоты ответов на Пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) лечение по сравнению с доксорубицином остается неясной. Назначение ПЛД в дозе более 60 мг/м за один цикл лечения вызывает тяжелую кожную токсичность (ладонно-подошвенный синдром). В рандомизированном исследовании 2-й фазы по оценке эффективности ПЛД в сравнении со стандартным доксорубицином у пациентов с диссеминированными СМТ частота ответов в двух группах оказалась одинаковой и крайне низкой (10 и 9% соответственно), что, возможно, обусловлено большим количеством включенных пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) [188]. В другом исследовании 2-й фазы ПЛД продемонстрировал эффект у 3 из 47 пациентов с диссеминированными СМТ. В это исследование были также включены 15 пациентов с ГИСО, но, несмотря на исключение этих пациентов, частота ответов по-прежнему оставалась низкой, около 9,3% [347].
Ифосфамид. Последовательные исследования монотерапии ифосфамидом при СМТ, проведенные в Техасском университете MD Anderson Cancer Center (MDACC), выявили зависимость эффекта лечения и полученной дозы препарата в течение циклов лечения от 6 г/м до 8 г/м и 10 г/м [24]. Данные об эффективности высокодозного ифосфамида были получены в двух последовательных проспективных исследованиях в MDACC, в которые были включены 37 пациентов с СМТ. Длительная инфузия высокодозного ифосфамида в дозе 14 мг/м позволила достичь 19% частоты ответов у пациентов с СМТ, в то время как болюсное введение позволило достичь 45% ответов [286]. Исследователи в институте рака Dana-Farber продемонстрировали схожие результаты в исследовании 2-й фазы при использовании ифосфамида в дозе 8 мг/м — частота ответов составила 26% при болюсном введении и 9% при длительной инфузии [12]. Монотерапия ифосфамидом позволяет достичь тех же результатов в лечении СМТ, что и монотерапия доксорубицином, с отсутствием статистически значимых различий во времени без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты ответов, как продемонстрировано в исследовании 3-й фазы при сравнении доксорубицина в дозе 75 мг/м с ифосфамидом в дозе 9 г/м [225].
Ифосфамид продемонстрировал корреляцию дозы-эффекта, высокодозная терапия позволяет преодолеть резистентность к стандартным дозам ифосфамида [210]. Токсичность, как правило, ассоциирована с нейротоксичностью, нефротоксичностью и обратимой гематологической токсичностью. Геморрагический цистит является нетипичным побочным эффектом при назначении оптимальных доз уремитексана, которая считается стандартом лечения при назначении ифосфамида.
Сравнение эффективности и переносимости химиотерапии режимами высокодизного ифосфамида в комбинации с доксорубицином по сравнению с режимом MAID в терапии больных диссеминированными СМТ
Исторически до начала 21 века химиотерапия диссеминированных сарком мягких тканей считалась мало перспективной ввиду низкой частоты объективных ответов и сомнительного влияния на показатели общей выживаемости. Это было связано с как с большой гетерогенностью самой нозологической группы СМТ, в которую в настоящее время входит более 50 гистологических подтипов, так и с разнородностью внутри одного гистологического подтипа, например — липосаркомы, тем самым увеличивая численность СМТ по течению болезни и факторам прогноза до более чем 100 различных форм СМТ. Такая гетерогенность затрудняла и проведение клинических исследований, не позволяя сформировать гомогенные популяции для сравнения групп. Также, за частую включались химиорезистентные гистологические подтипы, такие как GIST, светлоклеточные, альвеолярные саркомы мягких тканей, солитарные фиброзные опухоли, и опухоли разных локализаций, например располагающиеся на конечностях и забрюшинном пространстве, которые различаются как по локализации метастатических очагов, так и по проявлению эффективности проводимой терапии, что естественно влияло на конечные результаты исследования показывая низкую эффективность той или иной схемы [286]. Этим же можно объяснить и колебания эффективности по данным различных авторов, которые различаются в два и более раза.
Медиана выживаемости больных диссеминированными СМТ составляет около 11 месяцев [29, 389], однако до 25% больных живут до 3-х лет, что вероятно связано с биологией опухоли и/или неэффективностью химиотерапии. В литературе описано значительное количество наблюдений, когда диссеминированные больные после мультимодального лечения наблюдались в сроки от 10 до 20 лет без проявлений заболевания, но конечно для большинства пациентов использование комбинированных методов лечения приводит лишь к уменьшению распространенности опухолевого процесса, облегчению симптомов заболевания и улучшению качества жизни.
Большинство клинических исследований по изучению эффективности химиотерапии проводилось на общей популяции больных саркомами мягких тканей и только единичные исследования, в которые больных включались в зависимости от гистологического подтипа СМТ.
Переходя к анализу различных режимов химиотерапии необходимо отметить, что при использовании в монорежиме только у трех препаратов отмечена эффективность, превышающая 20% по количеству объективных ответов — это доксорубицин, эпирубицин и ифосфамид. Впервые эффективность доксорубицина в лечении диссеминированных СМТ была продемонстрирована в 1970-х годах [23], позже была показана его дозозависимость эффективности. До настоящего времени считалось, что адекватной для достижения терапевтического эффекта является доза, превышающая 60 мг/м2 [40]. По данным более поздних исследований изучения эффективности доксорубицина в дозировках от 70 до 80 мг/м2 частота объективного ответа варьировала от 10 до 15% [40, 41, 98, 188, 275, 324, 328], при этом наиболее часто отмечались частичные ответы [84].
Эпирубицин, также относится к группе антрациклинов и был изучен в лечении больных СМТ в сравнении с доксорубицином. В исследовании EORTC 334 пациента были рандомизированы на группу, получавшую доксорубицин в дозе 75 мг/м2 раз в 21 день и 2 рукава с разными режимами введения эпирубицина — по 50 мг/м2 1-3 дни и 150 мг/м2 в 1 день. Эпирубицин не показал преимущества в эффективности не в одном из рукавов, при этом отмечена большая частота гематологической и кардиотоксичности по сравнению с доксорубицином [264]. В другом исследовании 210 больных были рандомизированы на 2 группы — доксорубицина и эпирубицина с одинаковой дозировкой препаратов по 75 мг/м2. Частота ответов была ниже в группе эпирубицина (18 по сравнению с 25%), при этом ВБП и медиана ОВ оказались одинаковыми [257].
Ифосфамид в монотерапии показывает схожие результаты эффективности с доксорубицином, частота ответов колеблется от 7 до 41% (в среднем 25%) у больных после прогрессии на антрациклинах [286]. Методика введения препарата сложна, особонно с учетом разнообразия описанных в литературе режимов дозирования и введения [390]. Длительные инфузии менее токсичны по сравнению с болюсным введением, однако некоторые авторы описывают более высокую эффективность при болюсном введении [11, 48, 63, 265, 277, 390]. Для ифосфамида также была показана дозозависимость с минимальным порогом эффективности в дозировке более 6 гр/м2 и значимо более высокую эффективность при дозировках выше 10 гр/м2 [210, 302]. При прямом сравнении эффективности и переносимости ифосфамида в дозировке 3 гр/м2 в виде 4-х часовой инфузии в течение 3-х дней и 9 гр/м2 в виде непрерывной 72-х часовой инфузии с доксорубицином 75 мг/м2 статистически значимых различий в эффективности не было получено. При этом токсичность была выше в рукавах с ифосфамидом [225]. Резюмируя монотерапию СМТ можно сделать следующие выводы: ввиду гетерогенности гистологических подтипов результаты опубликованных клинических исследований одинаковых режимов химиотерапии варьируют значительно; эффективность монотерапии доксорубицином и ифосфамидом практически одинакова и не превышает 25%, при этом токсичность ифосфамида выше; доказана дозозависимость как доксорубицина, так и ифосфамида, ориентироваться на результаты клинических исследований в которых препараты применялись в субтерапевтических дозах не возможно; использование эпирубицина при смт не целесообразно, так как при использовании в эквивалентных дозах при сравнении с доксорубицином выше гематологическая и кардиотоксичность. В качестве комбинированной химиотерапии СМТ использовались наиболее часто такие режимы как СYVADIC, AD, MAID, AIM, все они антрациклин-содержащие, однако не во всех присутствует ифосфамид. Использование циклофосфамида в эквитоксичных дозах по сравнению с циклофосфамидом не целесообразно ввиду меньшей эффективности и большей токсичности в лечении СМТ, за исключением рабдомиосарком и экстраоссальных форм саркомы Юинга [44]. Использование трех и более компонентной химиотерапии приводит к занижению доз наиболее эффективных препаратов — доксорубицина и ифосфамида. С 1993 года проводились исследования по сравнению эффективности монотерапии доксорубицином и комбинации с ифосфамидом. В Европе монотерапия доксорубицином признана стандартом как адьювантной терапии, так и лечения диссеминированных форм, при этом в США придерживаются комбинированной тактики и споры о преимуществе той или иной схемы длятся уже более 30 лет. Обусловлено это как раз разнородностью морфологических подтипов, использованием неадекватных доз препаратов и вероятно социальными моментами страховой медицины. Так в последнем исследовании EORTC в 2014 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования III фазы по сравнению доксорубицина в дозе 75 мг/м2 и комбинации доксорубицина в той же дозе с ифосфамидом 10 гр/м2 [189]. В исследование было включено 228 больных местнораспространенными и диссеминированными СМТ, проведена оценка токсичности, которая ожидаемо оказалась выше в группе комбинации, ВБП было вдвое выше в группе комбинации (7,4 vs 4,6 мес), непосредственная эффективность оказалась также в пользу комбинации (60% vs 31) и общая выживаемость оказалась также выше в группе комбинации (14,3 vs 12,8 мес), но статистическая значимость не достигнута. По выводам авторов доксорубицин остается стандартом лечения СМТ, однако если детально изучить популяцию больных в группах большая часть
Клинические данные и общая характеристика больных в группе высокодозной химиотерапии комбинацией высокодозного ифосфамида и доксорубицина
Система проведения клинических исследований в мировой практике построена таким образом, что в I и II фазы исследований обязательно включаются больные с мезенхимальными опухолями, и при наличии объективных эффектов в этой группе больных проводится более пристальное изучение их активности. Связано это с тем, что арсенал лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей крайне скуден, и большинство пациентов проходит через все имеющиеся терапевтические опции в процессе лечения, доживая до момента, когда возможности лечения исчерпаны. За последние 30 лет зарегистрировано только 2 препарата в показаниях к применению которых значатся саркомы мягких тканей — трабектедин и пазопаниб, «офлейбл» применяется комбинация гемцитабина и доцетаксела, и это все терапевтические опции на сегодняшний день.
Пазопаниб относится к мультитирозинкиназным ингибиторам рецепторов VEGFR-1, -2 и -3, PDGFR, и c-Kit. Препарат обеспечивает конкурентное связывание лиганда с рецептором, в результате чего происходит подавление проведения активирующих импульсов по сигнальным путям внутри клетки, блокада ангиогенеза и, как следствие торможение опухолевого роста и метастазирования.
Впервые эффективность таргетной терапии в лечении мезенхимальных опухолей была показана у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST), которые относятся к варианту лейомиосарком желудочно кишечного тракта. Революционные результаты показал иматиниб [78], эффективность составила 38%, ранее опции лекарственного лечения отсутствовали. Позднее были проведены исследования, показавшие целесообразность его адъювантного и неоадъювантного использования. Далее, по 145 мере появления новых таргетных препаратов, сунитиниб и сорафениб показали низкую эффективность при СМТ [92]. В 2009 году были опубликованы первые результаты эффективности нового ингибитора тирозин киназ пазопаниба в лечении диссеминированных СМТ после прогрессирования на стандартной химиотерапии [348]. В исследование было включено 142 больных, которые были стратифицированы на 4 подгруппы в зависимости от гистологических подтипов — лейомиосаркомы, липосаркомы, синовиальные саркомы и другие подтипы. Показана низкая эффективность при липосаркомах, при приблизительно одинаковых показателях в других подгруппах.
В 2012 году был показан новый механизм действия пазопаниба, помимо ранее известного блокирования VEGFR1,2,3, PDGFR, и c-kit выявлено ингибирование PI3K-AKT сигнального пути и блокада митоза клеток синовиальной саркомы в фазе G1 [177]. Это говорит о малой изученности противоопухолевых механизмов действия таргетных препаратов.
В том же 2012 году препарат был одобрен американским FDA для использования во второй и более линии лечения диссеминированных СМТ за исключением GIST и липосарком [388]. В исследование вошло 372 больных, стратифицированных в группу пазопаниба и группу плацебо. Медиана ВБП составила 4,6 месяца в группе пазопаниба, по сравнению с 1,6 месяца в группе плацебо, при медиане ОВ 12,5 месяцев и 10,7 месяцев соответственно. Таким образом препарат получил доступ к его использованию у больных СМТ без спецификации по гистологическим подтипам, что значительно облегчило возможность его более подробного изучения. По результатам изучения динамики изменения цитокинов, ангиогенных факторов и ряда факторов роста сыворотки крови больных на фоне терапии пазопанибом показаны корреляции с отдаленными результатами лечения и токсичностью [349]. Низкая концентрация интерлейкина 12 р40 и MPC3 и низкая экспрессия NGF и HGF до начала лечения были ассоциированы с большее длительным ВБП, а низкая внутриклеточная концентрация молекулы адгезии 1 и рецептора альфа интерлейкина 2 с 146 увеличением ОВ. При этом низкая экспрессия sVEGFR2 и плацентарного фактора роста ассоциируются с большей частотой и степенью гипертензии и низкими ВБП и ОВ. В 2012 году французской саркомной группой были обобщены результаты сравнения сорафениба, сунитиниба и пазопаниба в лечении больных СМТ [170]. Был показан сходный профиль токсичности, но статистически достоверное увеличение выживаемости отмечено только при использовании пазопаниба.
В 2013 году при детальном анализе результатов регистрационного исследования PALETTE была показана необходимость дополнительного изучения препарата при гистологических подтипах, не включенных в исходную стратификацию [403].
Далее появились публикации об эффективности пазопаниба в лечении ангиосарком мягких тканей волосистой части головы и агрессивного фиброматоза [380]. С учетом антиангиогенного механизма действия пазопаниба, попытка его использования и эффективность при ангиосаркомах логична и ожидаема, то положительные результаты при агрессивном фиброматозе говорят о наличии еще не изученных механизмов его противоопухолевой активности.
В 2014 году европейскими коллегами проведен анализ больных, длительно отвечавших на терапию пазопанибом по результатам двух исследований второй и третьей фазы [191]. В исследование вошли 118 больных из исследования второй фазы и 226 из третьей. ВБП более 6 месяцев было принято критерием длительного ответа на терапию, а выживаемость более 18 месяцев критерием длительной выживаемости. Медиана времени наблюдения составила 2,3 года, при этом у 36% больных отмечено ВБП более 6 месяцев и 34% больных жили более 18 месяцев. У 76 больных (22,1%) зарегистрирован длительный ответ на терапию и длительная выживаемость, показана корреляция этих показателей в зависимости от физического состояния больного, степени злокачественности опухоли и выявлен новый фактор плохого прогноза — низкий уровень исходного гемоглобина. 12 пациентов (3,5%) получали пазопаниб более 2 лет — 9 из них женского пола, в возрасте менее 50 лет с низкой или промежуточной степенью злокачественности опухоли и у 4 больных опухоли были гладко-мышечного происхождения. Медиана времени терапии составила 2,4 года (максимальное время 3,7 года). Полученные результаты говорят о более детальном изучении выявленных факторов прогноза для выявления этой небольшой группы больных, которые получают максимальное преимущество от проводимой терапии пазопанибом.
Параллельно на этой же популяции больных был проведен ретроспективный анализ эффективности пазопаниба у больных десмопластическими мелкокруглоклеточными опухолями [118]. Выявлено всего 9 больных, все мужского пола в возрасте до 30 лет, прогрессировавшие на всех стандартных режимах химиотерапии для семейства сарком Юинга. Контроль роста опухоли через 12 недель составил 78%, было отмечено 2 частичных ответа. Медиана ВБП и ОВ составили 9,2 и 15,4 месяца соответственно. Полученные результаты говорят о возможности использования пазопаниба для этой редкой и неблагоприятной подгруппы семейства сарком Юинга [6] при резистентности к стандартной терапии.
Итальянскими коллегами опубликованы результаты изучения эффективности пазопаниба при солитарных фиброзных опухолях на иммунодефицитных мышах и клинические данные больных этой нозологией [362]. На ксенографтных моделях пазопаниб показал наименьшую активность по сравнению с ригорафенибом, сунитинибом, бевацезумабом и акситинибом. По клиническим данным с 2012 года всего 6 больных получали терапию пазопанибом с медианой ВБП 3 месяца (от 1 до 15). У трех больных с дедифференцированными солитарными фиброзными опухолями отмечено быстрое прогрессирование заболевания. Полученные результаты указывают на необходимость дальнейшего изучения пазопаниба у больных СФО различной степени дифференцировки, хотя в случаях дедифференцировки, т.е. появления саркоматоидного компонента и повышения клеточности более логично было бы начинать терапию со стандартных для СМТ цитостатических комбинаций.
Непосредственная эффективность и токсичность химиотерапии трабектедином во второй и более линии лечения
Медиана выживаемости оказалась одинаковой для группы лейомиосарком и синовиальных сарком, и на 3 месяца ниже в группе липосарком, хотя по результатам международных клинических исследований липосаркомы являются наиболее чувствительным к трабектедину подтипом. Это можно объяснить возможным наличием более деффиренцированного компонента в опухоли, снижающего эффективность препарата, по сравнению с истинными миксоидными липосаркомами, а также малой выборкой пациентов.
Оценка отдаленных результатов лечения трабектедином подгруппе лейомиосарком матки и сравнение с другими гистологическими подтипами группы
Из общего числа больных была выделена подгруппа диссеминированных лейомиосарком матки, в которую вошли 17 женщин. Целью данного разделения на эту подгруппу явилось изучение различий в отдаленных результатах лечения по сравнению с другими локализациями и гистологическими подтипами в общей группе. Как видно из таблицы оценки эффективности химиотерапии трабектедином в зависимости от локализации первичного очага (лейомиосаркомы матки обозначены как органные), статистические различия отсутствуют (Chi-square р=.86). Так же проведен анализ непосредственной эффективности в зависимости от гистологического подтипа опухоли (см. табл. 30), из которого следует, что в группе лейомиосарком контроль роста опухоли несколько выше, по сравнению с синовиальной саркомой и липосаркомой, однако статистически значимых различий выявлено не было (р=.92). С учетом литературных данных о более высокой чувствительности к химиотерапии лейомиосарком при локализации в матке, мы провели подгрупповой анализ времени до прогрессирования и общей выживаемости в подгруппе лейомиосарком матки и сравнили полученные результаты с оставшейся выборкой. Прямое сравнение отдаленных результатов и непосредственной эффективности при терапии лейомиосарком матки и лейомиосарком других локализаций не проводилось ввиду малого количества больных с локализацией опухоли вне матки и несбалансированностью выборки. При оценке выживаемости без прогрессирования (рис. 12) в подгруппе лейомиосарком матки, результаты получились идентичные общей группе больных, и составили 2 месяца, что говорит об отсутствии статистически значимых различий по данному показателю (р=,3749 HR 1,08) Выживаемость без прогрессирования лейомио матки vs др локализации и подтипы
Пациентке 40 лет в неонкологическом учреждении была выполнено хирургическое вмешательство в объеме миомэктомии, ошибочно поставлен гистологический диагноз миома матки, через год отмечен рост рецидивного узла, по поводу чего выполнена экстирпация матки с придатками и по результатам гистологического исследования поставлен диагноз лейомиосаркома G2. Через 6 месяцев отмечено прогрессирование опухолевого процесса в виде локального рецидива и метастатического поражения легких. В нашей клинике проведено 2 курса высокодозной химиотерапии по схеме HD AI без эффекта и в качестве второй линии лечения начата терапия трабектедином в дозе 1,5 мг/м2. В течение первых 6 курсов отмечалась стабилизация опухолевого процесса, незначительное уменьшение размеров стало отмечаться после 8 курсов терапии. Это наблюдение демонстрирует сложность противоопухолевого механизма действия трабектедина. Суммарно проведено 26 непрерывных курсов химиотерапии и отмечен частичный эффект, сокращение размеров опухоли на 45%. Препарат переносился удовлетворительно, из нежелательных явлений необходимо отметить увеличение уровня сывороточных трансаминаз до 5 норм перед 7,8, 16 и 22 циклами с последующей нормализацией показателей к следующему курсу +/- 1 неделя. Выживаемость без прогрессирования составила 19 месяцев, больная умерла спустя 5 месяцев после прогрессирования процесса.
С 23.01.12 проведен 26 курсов ПХТ, с частичным эффектом, уменьшение размеров образований на 45%. После прогрессирования процесса больная получала пазопаниб в течение 4 месяцев с дальнейшим прогрессированием болезни.
На рисунке видно значительное сокращение размеров опухолевого узла, прораставшего переднюю брюшную стенку на уровне входа в малый таз.
У пациентки 70 лет выявлена забрюшинная лейомиосаркома G2, с метастатическим поражением печени, проведено 2 курса химиотерапии доксорубицином без эффекта. Во вторую линию был использован трабектедин в дозировке 1,5 мг/м2, отмечена идентичная первому случаю реакция опухоли на терапию — стабилизация процесса после 6 курсов химиотерапии и уменьшение размеров в течение последующих 6 месяцев терапии с достижением частичного эффекта (рис. 15). Даже с учетом пожилого возраста пациентки терапия переносилась без клинически значимой токсичности. Через 1 год непрерывной терапии отмечено прогрессирование опухолевого процесса.
На рисунке 15 продемонстрирован частичный эффект в виде уменьшения метастатических очагов в паренхиме печени на фоне терапии трабектедином. Данные клинические наблюдения демонстративны тем, что трабектедин должен применяться до прогрессирования опухолевого процесса, а не как принято для стандартной цитостатической терапии до 6 курсов. Для миксоидной липосаркомы описан механизм действия трабектедина, который приводит к так называемому «созреванию» опухоли, это происходит отсрочено по времени, как правило, к 6–8 курсу, но как видно из приведенных выше клинических примеров, такое же действие отмечается в лечении лейомиосарком, обладающих крайне сложным и вариабельным кариотипом. Это говорит о необходимости дальнейшего изучения возможных путей противоопухолевой активности трабектедина.
Трабектедин стал первым зарегистрированным препаратом для лечения диссеминированных сарком мягких тканей в мире за последние 25 лет. Несмотря на большое количество лекарственных средств, появляющихся на фармацевтическом рынке практически ежеквартально, только несколько молекул показали эффективность в лечении больных саркомами мягких тканей. С учетом очень лимитированного количества лекарственных опций для лечения этой орфанной нозологии, трабектедин пополнил наш арсенал для лечения диссеминированных липосарком, лейомиосарком и, как показало наше исследование, синовиальных сарком в качестве второй и более линии лечения. Результаты оценки непосредственной эффективности показали высокий процент контроля роста опухоли — 55% во второй и более линии терапии больных СМТ. Выявленные закономерности в виде отсутствия полных регрессий, и достижения всего 9,5% частичных регрессий и около 50% стабилизаций отличают данный препарат от других цитостатиков по характеру реализации непосредственного эффекта и больше напоминают эффективность таргетного препарата, так же как и наличие отсроченных эффектов после 6-ого и более курсов терапии. Это возможно связанно с наличием других механизмов противоопухолевой активности, кроме непосредственно цитостатической в классическом понимании.
Благоприятный профиль токсичности, по сравнению с высоко миелосупрессивными режимами первой линии, позволяет длительно проводить терапию препаратом при его эффективности, что подтверждает наше наблюдение — 26 непрерывных циклов с минимальной клинически незначимой токсичностью и сохранением социальной активности пациента.
При попытке выявить различия в эффективности трабектедина при лейомиосаркомах матки по сравнению с другими гистологическими подтипами и локализациями статистическая значимость не достигнута, однако выявлена значимая активность в отношении синовиальных сарком, не уступающая по эффективности L-подтипам. С учетом этих результатов можно рекомендовать трабектедин для применения в качестве второй и более линии терапии больных диссеминированными и местораспространенными синовиальными саркомами в национальных руководствах, помимо общеизвестных показаний L-типов.