Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 26
1.1 Общая часть 26
1.2 Хирургический метод лечения 30
1.3 Ретроспективный обзор химиолучевой терапии 30
1.4 Переход от конвенциональной к конформной лучевой терапии 34
1.5 Стандарты диагностики для планирования конформной лучевой терапии 37
1.6 Варанты конформной лучевой терапии в ее современном исполнении 38
1.7 Технология симультантного интегрированного «буста» (simultaneus integrated boost) sib 40
1.8 Возможности химиолучевой терапии 42
1.9 Брахитерапия 44
1.10 Локальная гипертермия 45
Глава II. Материалы и методы 49
2.1. Общая часть. 49
2.1.1. Общая характеристика материала исследования 49
2.2. Методы обследования больных 50
2.3.Клиническая характеристика больных 55
2.4. Технологии лучевой терапии 67
2.4.1 2D RT конвенциональная лучевая терапия 67
2.4.2 3D CRT конформная лучевая терапия 68
2.4.3 Лучевая терапия с модуляцией интенсивности - IMRT 70
2.4.4 Лучевая терапия с модуляцией интенсивности арками VMAT в модификации Rapid Arc 72 2.4.5 Симультантный интегрированный «буст» (SIB) 74
2.4.6 Брахитерапия 75
2.5 Радиомодификатор - локальная электромагнитная гипертермия 77
2.6. Схемы химиотерапии 81
2.7. Характеристика исследуемых групп больных 82
2.7.1 Объем лучевого воздействия 89
2.7.2 Предлучевая топометрическая подготовка 95
2.7.3 Симуляция 97
2.7.4 Протокол сканирования 98
2.7.5 Совмещение КТ с МРТ 99
2.7.6 Применение лучевого воздействия на основе технологии 2D RT конвенциональной лучевой терапии 100
2.7.7 Применение лучевого воздействия на основе технологии конформной 3D CRT лучевой терапии 104
2.7.8 Применение лучевого воздействия на основе технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT и лучевой терапии с модуляцией интенсивности арками VMAT (Rapid Arc) 112
2.7.9 Дозные спецификации и ограничения 126
2.8. Статистический анализ 135
Глава III. Непосредственные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала 137
3.1 Непосредственные результаты лечения больных на основе применения различных технологий ЛТ: 2D конвенциональной, 3D конформной и IMRT лучевой терапии 137
3.2 Результаты лечения в группе гипертермии на основе применения 2D конвенциональной, 3D конформной и лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT 147
3.3 Результаты лечения в группах схем химиотерапии: I (на основе препарата цисплатин), II (на основе препарата митомицин с), III (на основе препарата капецитабин) при 2d конвенциональной, 3D конформной и лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT 150
3.4 Результаты лечения на основе применения 2D конвенциональной, 3D конформной и лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT в зависимости от СОД лучевой терапии 152
3.5 Результаты лечения в зависимости от методики локального облучения на основе применения последовательного, брахитерапевтического и симультантного интегрированного буста (SIB) 155
3.6 Результаты лечения на основе технологий 2D конвенциональной, 3D конформной и лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT в зависимости от наличия/отсутствия перерыва в курсе лечения 157
Глава IV. Отдаленные результаты лечения. 162
4.1 Анализ общей выживаемости 162
4.1.1 Влияние лечебных факторов на результаты общей выживаемости 162
4.2 Анализ локорегионарного контроля 174
4.2.1 Влияние лечебных факторов на результаты локорегионарного контроля 174
4.2.2 Прогноз риска локорегионарного рецидивирования в зависимости от клинико-морфологических факторов 188
4.3 Анализ выживаемости без отдаленного метастазирования 193
4.3.1 Влияние лечебных факторов на результаты выживаемости без отдаленного метастазирования 193
4.3.2 Прогноз риска отдаленного метастазирования в зависимости от клинико-морфологических факторов 205
4.4 Анализ опухолеспецифической выживаемости 209
4.4.1 Влияние лечебных факторов на результаты опухолеспецифической выживаемости 209
Глава V. Оценка ранней и поздней степени токсичности 225
5.1 Оценка ранней токсичности в середине курса ХЛТ 225
5.2 Оценка ранней токсичности в конце курса ХЛТ 232
5.3 Оценка поздней токсичности ХЛТ 240
Заключение 254
Выводы 274
Практические рекомендации 277
Список сокращений 280
Список литературы 282
- Ретроспективный обзор химиолучевой терапии
- Объем лучевого воздействия
- Непосредственные результаты лечения больных на основе применения различных технологий ЛТ: 2D конвенциональной, 3D конформной и IMRT лучевой терапии
- Влияние лечебных факторов на результаты выживаемости без отдаленного метастазирования
Ретроспективный обзор химиолучевой терапии
Настоящую революцию в этой области произвели работы N. Nigro [24, 25], который в 1974 году предложил применение трехнедельного предоперационного дистанционного облучения в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Грей в комбинации введения химиотерапевтических препаратов. В 1-й день курса болюсно вводился Митомицин С (ММС) в дозе 15 мг/м2/сутки, а 5-фторурацил вводился непрерывной инфузией на протяжении 96 часов с 1 по 4 дни в дозе 1000мг/м2/сут. С 29 по 32 дни инфузия 5-фторурацила повторялась. Хирургический этап лечения выполняли через 4-6 недель после окончания химиолучевой терапии независимо от выраженности клинического ответа опухоли на проведенное лечение [25]. Данная схема показала объективные преимущества применения химиолучевой терапии. Эти результаты послужили основой для дальнейшего исследования схем комбинированного лечения ПРАК. Первой линией лечения с середины 80-х годов XX века стала ХЛТ в комбинированном режиме. Ее преимущество показано в 6 рандомизированных исследованиях III фазы, в которые входило от 110 до 940 пациентов. Первые три рандомизированные исследования, проводившиеся с 1987 года (ACT I, EORTC 22861, RTOG 8704) использовали суммарную очаговую дозу лучевой терапии от 45 до 55 Гр без очевидно доказуемого результата [9,10,26]. Продемонстрировано повышение безрецидивной выживаемости за счёт добавления лекарственной терапии: 5-фторурацила и митомицина С к лучевой терапии [27, 28].
В первых двух исследованиях III фазы ACT I и EORTC 22861 на I этапе подводились низкие суммарные дозы лучевой терапии (45 Гр). Затем применялся длительный 6-недельный перерыв. А после его окончания, во время II этапа лечения, только пациентам с полной резорбцией опухоли, подводили суммарную очаговую дозу 15 Гр на место первичной опухоли. Выполнение ЛТ проводили в конвенциональном (2D RT) режиме. Результаты были неудовлетворительные: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила всего 34% в группе ЛТ и 47% в группе химиолучевой терапии, рецидивы через 5 лет зафиксированы более, чем в 50% случаев при проведении одной ЛТ и в 32% в группе ХЛТ [9,29].
Исследование RTOG 8704 подтвердило превосходство сочетания 5-FU и MMC в комбинации с ЛТ против ЛТ с 5-FU. Лучевую терапию также выполняли в 2D RT конвенциональном режиме, отличие же ее заключалось в том, что запланированный перерыв между I и II этапами курса ХЛТ сокращали с 6 до 4 недель, а дозу лучевой терапии на I этапе, при отсутствии значимой токсичности, увеличивали до 50 Гр. После перерыва, при отсутствии полного ответа опухоли, на II этапе подводили суммарную дозу 9 Гр на остаточную опухоль, в комбинации с химиотерапией. Тем самым, в комбинации с химиотерапией большему количеству пациентов удалось подвести высокую суммарную дозу. Это привело к увеличению 4-летней безрецидивной выживаемости до 73%. Однако, в группе ХЛТ с применением ММС + 5-фторурацил в 26% случаев отмечалась крайне высокая (IV степень) токсичности в сравнении с группой, где ММС не был применен (всего – 7%) [10].
При отсутствии регрессии опухоли после консервативного курса лечения Flam M. et.al. рекомендуют проводить хирургическое лечение не ранее, чем через 12 недель после окончания химиолучевой терапии [10], так как полная регрессия опухоли может быть установлена в течение 3 - 6 месяцев после окончания обоих этапов лечения и не следует определять ее ранее 2 месяцев после окончания курса ХЛТ [30, 31]. При этом прогрессирование болезни или наличие остаточной опухоли обязательно должно быть подтверждено биопсией [32].
Наиболее крупные рандомизированные исследования, проводимые с 1998 по 2008 годы - это RTOG 9811, ACT II и ACCORD-03. Преимущество этих исследований III фазы в том, что они основаны на 3D CRT (conformal radiotherapy) конформной ЛТ, которая у части больных позволила эскалировать дозу ЛТ свыше 50 Гр и максимально ограничить перерывы (сплит-курсы) во время консервативного курса лечения. В поисках возможностей снижения гематологической токсичности сравнивались схемы: ММС и Цисплатина в комбинации с 5-ФУ и также изучалось добавление индукционной и консолидирующей химиотерапии. В исследовании RTOG-9811 СОД лучевой терапии на I этапе лечения составляла 45 Гр при разовой очаговой дозе 1.8 Гр на первичную опухоль и пораженные лимфатические узлы; СОД на непораженные лимфоузлы составляла 36 Гр. При опухолях в стадии T34 или опухолях в стадии T2 и наличии остаточной опухоли после первого этапа лечения (СОД 45 Гр), проводилось локальное облучение на II этапе в СОД 9-14 Гр [33]. СОД за весь курс лучевой терапии составляла 54-59 Гр. При этом, одним из условий исследования было ограничение перерыва между I и II этапами лечения до 10 суток. У пациентов с опухолью менее 5 см и клинически негативными лимфоузлами 3-х и 5-летний безрецидивный период достиг 74% и 68% соответственно, а 3-х и 5-летняя общая выживаемость 86% и 80% соответственно. У пациентов с опухолью более 5 см в диаметре и клинически позитивными лимфоузлами 5-ти летний безрецидивный период составил только 58% [34]. При плохом прогнозе, когда размер опухоли составляет более 5 см, исследование RTOG-9811 предлагает проводить облучение более высокими суммарными дозами.
Возможность гомогенного распределения дозы излучения на основе применения конформной лучевой терапии в исследовании RTOG-9811 позволила улучшить переносимость курса лечения, уменьшить число вынужденных перерывов. В исследовании продемонстрировано, что именно применение 3D CRT конформной ЛТ объясняет увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости до 68% при ранних формах заболевания и до 58% при местнораспространенных стадиях [33, 35].
Более высокие результаты отмечены в исследовании ACT II, в котором применение лучевой терапии в режиме конформного облучения без перерыва позволило добиться увеличения 3-летней безрецидивной выживаемости до 75%. СОД за весь курс составляла 50.4 Гр, разовой дозой за фракцию 1.8 Гр вне зависимости от стадии опухолевого процесса. На I этапе лечения СОД составляла 30.6 Гр, а объем лучевого воздействия включал первичную опухоль, регионарные лимфоузлы. На II этапе подводилась СОД 19.8 Гр на первичную опухоль и все подозрительные на поражение лимфоузлы с отступом 3 см окружающих здоровых тканей. Границы облучения включали область уровня бифуркации общих подвздошных сосудов и распространялись на 3 см дистальнее нижней границы опухоли, а латеральное поле ограничивалось границей латеральных паховых лимфатических узлов. Однако, у 10% больных была отмечена поздняя токсичность после химиолучевой терапии, из них у 5% потребовалось формирование колостомы с целью купирования осложнений [34]. А в исследовании RTOG-9811 в связи с высокими показателями (62%) гематологической токсичности III степени при 2-х кратном введении Митомицина С, возникла необходимость применения перерыва в курсе химиолучевого лечения [36]. Учитывая то, что гематологическая токсичность наиболее опасна и связана с введением Митомицина С, в исследовании ACT II авторы применяли его однократно, что тут же было подтверждено снижением гематологической токсичности III степени до 25% случаев [37]. В выводах авторы признают отсутствие через 6 месяцев существенных различий в показателях выживаемости без признаков заболевания между схемами лечения на основе MMC и Цисплатина. Однако MMC вызвал больший процент гематологической токсичности. А оптимальная суммарная доза лучевой терапии так и осталась предметом дискуссий.
Таким образом, основываясь на результатах, опубликованных кооперированных рандомизированных исследований можно заключить, что в среднем у 30% больных возникает рецидив заболевания в достаточно короткий промежуток времени после окончания курса ХЛТ. Проблемной также остается выраженная гематологическая токсичность III и IV степени при использовании схем комбинированного лечения на основе 2-кратного введения препарата Митомицин С, создающая предпосылки для развития осложнений у большего количества пациентов и, как следствие, значительного увеличения числа колостомий. Однако прослеживается четкая взаимосвязь между проведением ЛТ в конформном 3DCRT режиме с улучшением переносимости курса лечения, уменьшением числа вынужденных перерывов в сравнении с применением 2D RT конвенциональной ЛТ. Доказательств преимущества неоадъювантной химиотерапии нет, но ее можно использовать в случаях осложненного развития заболевания (наличия абсцесса или свища) [38].
Объем лучевого воздействия
Выбор клинического объема лучевого воздействия у больных ПРАК осуществлялся нами с учетом данных компьютерно-томографических исследований (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненных не ранее месяца до начала лечения. КТ-исследование проводится в режиме свободного дыхания. Чтобы минимизировать лучевую нагрузку на кожу, мы осуществляли отступ от нее на 2-4 мм. Согласно руководствам МКРЕ № 50, № 62, № 83 International Commission on Radiological Units guidelines (ICRU) - Международная комиссия по радиологическим единицам и измерениям [55], облучаемые зоны и органы риска были поэтапно оконтурены нами на сканах КТ. Мы выделили основные мишени (зоны поражения, регионарные лимфоузлы) и критические структуры:
-Мишени: первичная опухоль, пораженные лимфоузлы, регионарные (наружные/внутренние подвздошные, обтураторные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, лимфоузлы параректальной клетчатки).
-Критические структуры: мочевой пузырь, толстая кишка, тонкая кишка, наружные половые органы, тазобедренные суставы (с включением головок бедренных костей).
В объем GTV (Gross Tumor Volume) мы включали:
-первичную опухоль (и обозначали - GTV1);
-пораженные лимфоузлы определяемые по данным КТ, МРТ и/или верифицированные морфологически (и обозначали - GTV2).
В объем CTV (Сlinical Target Volume) мы включали регионарные лимфоузлы, разделенные на три региона:
1) в первый - CTV-A (входил весь мезоректум) (рисунок 22) - от мыса крестца до тазового дна (параректальный, пресакральный, наружный подвздошный регион):
-Нижний этаж таза мы оконтуривали на 2 см ниже дистальной границы опухоли. Эта зона включала весь мезоректум. При тщательном оконтуривании мы не выходили более, чем на несколько мм за мышцы леваторы (мышца, поднимающая задний проход).
-в Средний этаж таза мы включали внутреннюю подвздошную область. Задние и боковые границы мы оконтуривали до пристеночных мышц или костей. Кпереди от мочевого пузыря мы прибавляли 1 см (учитывая рекомендации RTOG, мы не исключали мочевой пузырь из зоны облучения).
-Верхний этаж таза мы оконтуривали на уровне бифуркации общих подвздошных артерий, что по костям соответствует мысу крестца. При оконтуривании мы делали отступ 7-8 мм на мягкие ткани вокруг подвздошных сосудов, и 1 см кпереди. Контур CTV мы исключали с интактных костей и мышц;
2) во вторую область – CTV B - входил наружный подвздошный регион (сверху он был ограничен верхним краем крестцово-подвздошного сочленения) (рисунок 23).
Граница между паховым и наружным подвздошным регионом была на уровне нижнего края внутренних запирательных сосудов. По костям это соответствовало верхнему краю лобковой кости.
3) в третий - CTV-C (рисунок 24) входил регион паховых лимфоузлов: при оконтуривании мы ориентировались на верхний край лонной кости или нижний уровень внутренней запирательной артерии (нижний край на 2 см ниже перехода подкожной вены в бедренную). Паховые лимфатические узлы мы в обязательном порядке включали в поля облучения, в любом случае, даже если отсутствовали явные признаки их поражения. По данным авторов, частота их вовлечения возрастает пропорционально увеличению объема первичной опухоли и встречается более, чем 20% случаев у больных с T3 стадией [191. 44].
А дистальную границу мы фиксировали на 2 см ниже тазобедренного сустава. Кпереди мы проводили отступ 1-1.5 см в сторону мочевого пузыря с целью учета изменения наполнения мочевого пузыря и прямой кишки.
Согласно протоколу нашего отделения, что не противоречило рекомендациям RTOG, клинический объем первичной опухоли нами был обозначен CTV-1 с отступом 1.5-2.5 см вокруг GTV-1 опухолевой массы в анальном канале. Также мы включали в объем параректальные лимфоузлы, идущие вдоль анального канала, исключая из объема облучения мышцы, кости, воздух. Клинический объем пораженных лимфоузлов мы обозначили CTV-2 с отступом 1.5-2.5 см вокруг GTV-2, исключая из объема облучения мышцы, кости, воздух.
Мы ориентируемся на исследования семинаров школы ESTRO, посещаемых нами в 2014, 2015 годах [192], в которых акцент был на разногласия в интерпретации СTV среди радиационных онкологов, что приводит к отклонениям при оконтуривании до нескольких сантиметров, порождая грубые систематические ошибки (стандартное отклонение (SD) до 1 см). Отклонения контура неодинаковы для разных областей СTV. Ближе к костям и мышцам отклонения могут составлять порядка 0.2-0.4 см SD, тогда как для верхней передней части, ближе к мочевому пузырю и тонкой кишке, отклонение может достигать 1 см SD [192, 193]. В качестве мер по уменьшению отклонения контура мы использовали рекомендации и атласы оконтурирования, помощь специалистов-диагностов и выполнение снимков другой модальности, таких как МРT для расширения анатомических и функциональных данных. Это позволило нам значительно уменьшить колебания контура.
Для создания PTV планируемого объема облучения (Рlanning Target Volume) мы тщательно, в каждой планируемой программе облучения добавляли 0.8-1.0 см во всех направлениях от объема CTV, учитывая погрешности укладки, верификации с применением IGRT, частоты применения визуализации Cone Beam CT. В идеале 95% PTV должно быть покрыто дозой 95-100%. А максимальная доза PTV не должна превышать 110% [194]. В каждой планируемой программе мы следовали этому предписанию. С появлением радиотерапии под визуальным контролем (IGRT) стало возможным измерять и корректировать геометрические несоответствия в процессе лечения, что позволило нам сократить отступ PTV. Эти методики позволили нам формировать индивидуальный подход для каждого пациента с наибольшей эффективностью. На рисунке 25, 26 нами представлено поэтапное оконтуривание зоны поражения и критических структур на фронтальном и сагиттальных срезах.
Существует несколько технологий лучевой терапии. Определенные предписанные дозы и фракционирование в лечении ПРАК мы определяли в зависимости от используемой технологии. А непосредственно конвенциональной и конформной ЛТ предшествовала сложная технологическая цепочка топометрической подготовки больного и изодозного планирования.
Непосредственные результаты лечения больных на основе применения различных технологий ЛТ: 2D конвенциональной, 3D конформной и IMRT лучевой терапии
В качестве контрольной оценки состояния пациента применялись клинические и инструментальные обследования: пальцевое ректальное исследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, МРТ органов малого таза, а также, при необходимости, биопсия оставшейся опухоли. Рецидивы были верифицированы путём биопсии. Биопсия опухоли в зоне облученных тканей (иссечение резидуального узла на месте резорбированной опухоли) – рискованная манипуляция, так как после подведения высокой дозы облучения возможен риск длительно незаживающей лучевой язвы в зоне биопсии. Поэтому проведение биопсии не рекомендуется при частичном ответе на лечение в срок, меньший чем 12 недель после завершения ХЛТ. При наличии морфологически верифицированной остаточной опухоли спустя 12-24 недели после окончания терапии, а также при локальном рецидиве, или в случае выраженной аноректальной дисфункции пациенту предлагалось хирургическое лечение в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки; при наличии морфологически верифицированного поражения тазовых лимфатических узлов выполнялась аорто-подвздошно-тазовая лимфаденэктомия; при наличии морфологического поражения паховых лимфатических узлов - операция Дюкена на стороне поражения. При дальнейшем длительном наблюдении пациенты регулярно сдавали общий и биохимический анализы крови, выполнялось УЗИ органов брюшной полости, МРТ органов малого таза.
Эффективность лечения больных проводилась на основании оценки данных непосредственных результатов, которые нами оценивались согласно классификации RECIST (197), при которой выделяют 4 вида противоопухолевого ответа:
1) полный ответ (complete response – CR) – исчезновение всех очагов поражения (любой из прежде увеличенных лимфатических узлов должен иметь короткую ось менее 10 мм);
2) частичный ответ (partial response – PR) – уменьшение суммы диаметров очагов или объема опухоли по данным МРТ не менее, чем на 30%;
3) cтабилизация (stable disease – SD) – уменьшение суммы диаметров очагов менее 30% или увеличение до 20%;
4) прогрессирование заболевания (progressive disease – PD) – увеличение опухолевой массы более, чем на 20%, или появление новых очагов поражения.
Диагноз полной регрессии опухоли после первого этапа лечения всегда должен быть подтвержден результатами клинического и инструментальных методов обследования, а в сомнительных случаях проведением биопсии. Сложности в определении тактики лечения больных после первого этапа наблюдались при регрессии опухоли менее 75% от первичного объема. При отсутствии гистологически подтвержденного роста опухоли принималось решение о продолжении лучевой терапии. В остальных случаях при частичной регрессии и стабилизации процесса больным выполняли хирургическое лечение.
Из общего количества больных (301 человек), группа предоперационной химиолучевой терапии, получившая дозу ЛТ в пределах 40-44 Гр - составила 36 пациентов. В эту группу вошли те больные, у которых полный и частичный эффект (более 75% резорбции первичной опухоли) не наступил после окончания I этапа ХЛТ, а также пациенты, которые ввиду ранних химиолучевых осложнений отказались от продолжения лечения. Из 36 человек 26 (72,2%) проведено хирургическое лечение в РОНЦ, остальные получали лечение по месту жительства. Нами была отдельно проанализирована группа прооперированных больных. У 139 (69,2%) из 26 пациентов зафиксирована III-IV степень лечебного патоморфоза. При этом значительно преобладала IV степень – у 13 из 26 (50%) больных. Лишь у 6 (23%) больных зафиксирована II степень лечебного патоморфоза. О 2 пациентах (7,7%) информация не известна.
По данным многолетних исследований РОНЦ, а также основываясь на результатах зарубежных исследований, проведение хирургического этапа лечения у больных данной локализации имеет плохой прогноз с высоким риском прогрессирования. Учитывая высокую степень лечебного патоморфоза прооперированных больных, опираясь на собственный опыт многолетних исследований мы пришли к выводу, что больным с частичной регрессией (в том числе менее 75%) и стабилизацией опухоли после I этапа лечения необходимо продолжить курс ХЛТ до радикальных доз.
Данные результаты сподвигли нас к проведению радикального курса ХЛТ вне зависимости от стадии опухолевого процесса. Нами проанализированы непосредственные результаты комбинированного лечения 265 больных, которым был проведен радикальный курс химиолучевого воздействия. Из данной группы были исключены пациенты с предоперационной лучевой терапией (нерадикальной дозой ЛТ) (табл. 36).
Непосредственный эффект химиолучевой терапии был оценен у 265 больных по истечении 12 недель после завершения полного запланированного курса лечения, включая лучевую терапию, проведенную на I и II этапах лечения.
Мы оценивали степень регрессии опухоли на основании результатов клинического исследования, по данным пальцевого ректального исследования, ультразвукового исследования органов малого таза и эндоректального УЗИ. Помимо этого, начиная с 2011 года, в арсенал оценки непосредственного эффекта лечения больных ПРАК нами введен метод магнитно-резонансной томографии. При оценке эффекта лечения мы обращали внимание на следующие основные моменты: наличие остаточной опухолевой ткани и процент замещения ее фиброзом, расстояние дистального края опухолевой или фиброзной ткани от аноректальной линии, динамику по лимфатическим узлам. В сомнительных случаях подтверждения полной регрессии или прогрессирования опухоли пациенту выполнялась биопсия новообразования.
Непосредственные результаты ХЛТ больных ПРАК в зависимости от технологии лучевой терапии через 12 недель после окончания лечения представлены в таблице 37. Из данных таблицы 38 видно, что сравниваемые группы больных не обладают достоверными различиями по большинству сравниваемых признаков.
Итак, в нашем исследовании в группе применения 3D конформной ЛТ у больных достоверно чаще (p=0,029) зафиксирована III стадия заболевания (55,6%) по сравнению с группой 2D конвенционального облучения (34,9%). Это указывает на превалирование в группе 3D конфомной ЛТ пациентов с местнораспространенным опухолевым процессом. Поражение передне-правой стенки кишки у 7 (6,4%) больных (p=0,05) и тазовых лимфатических узлов у 9 (8.2%) больных (p=0,027) зафиксировано только в группе 3D конформного облучения. Достоверно чаще (p=0,001) в группе 2D конвенциональной ЛТ было применение I схемы ХТ на основе препарата цисплатин (43 – 100%), чем в группе 3D ЛТ – 79 (79,8%) больных. Группы эквивалентны по следующим признакам: применение гипертермии, локального облучения - последовательного и брахитерапевтического буста, сопутствующих заболеваний, степени дифференцировки, степени ороговения, стороны поражения кишки, прорастания в ткани ягодиц, поражения паховых лимфатических узлов.
В таблице 39 представлено сравнение характеристик опухоли и клинического течения заболевания в группах 3D конформной и IMRT ЛТ.
Из данных таблицы 39 видно, что сравниваемые группы больных эквивалентны по большинству признаков. В нашем исследовании в группе 3D конформной ЛТ достоверно чаще зафиксировано преобладание ороговевающего и неороговевающего форм рака – 47 (42,7%) больных (p=0,004) и 45 (40,9%) больных (p=0,056), а также достоверно чаще в исследуемой группе преобладает поражение задней и передней полуокружностей кишки – у 16 (14,5%) больных (p=0,05) и у 8 (7,3%) больных (p=0,013), поражение паховых лимфатических узлов слева - у 14 (12,7%) больных (p=0,015). Тенденция к ороговению и циркулярное поражение кишки достоверно чаще зафиксированы в группе IMRT технологий – у 33 (25,6%) больных (p=0,008) и 39 (30,2%) больных (p=0,023), соответственно. А также признаки, ассоциированные с местнораспространенным процессом, такие как – прорастание в ткани ягодиц и поражение паховых лимфоузлов с обеих сторон достоверно чаще зафиксированы в группе IMRT – у 9 (7%) больных (p=0,023) и 14 (10,9%) больных (p=0,048), соответственно. Фактор, заслуживающий особого внимания – это применение симультантного интегрированного буста. Только больным группы IMRT удалось провести лучевую терапию методом симультантного интегрированного буста – 56 (45,5%) больных (р=0,001).
При этом в работе показано, что применение I схемы ХТ (на основе препарата цисплатин) достоверно чаще встречалось в группе 3D технологии, чем в группе IMRT ЛТ – 79 (79,5%) больных против 45 (36,6%) больных, соответственно (p=0,001); а применение II схемы ХТ (на основе препарата митомицин С) достоверно чаще наблюдалось в группе IMRT технологии, чем в группе 3D ЛТ – 68 (55,3%) больных против 6 (6,1%) больных, соответственно (p=0,001).
Все три группы больных с применением технологий 2D конвенциональной, 3D конформной и IMRT лучевой терапии были гомогенны по большинству клинических параметров. Исключение составил симультантный интегрированный буст, применение которого возможно только при реализации технологии IMRT. Только больным группы IMRT проведена лучевая терапия методом симультантного интегрированного буста – 56 (45,5%) больным, (р=0,001).
Непосредственные результаты лечения больных в зависимости от технологии 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии после полного курса представлены в таблице 40. При сравнении непосредственного эффекта после полного курса лечения в группах 2D и 3D ЛТ мы не получили достоверности полного ответа опухоли – 18 (41,9%) в сранении с 55 (55,6%) пациентов (p=0,148).
Влияние лечебных факторов на результаты выживаемости без отдаленного метастазирования
Выживаемость без отдаленного метастазирования рассчитывалась с момента начала противоопухолевого лечения до даты выявления прогрессирования в виде отдаленного метастазирования. При получении данных наличия/отсутствия статистической достоверности в корреляционном анализе изучаемых групп, нами была предпринята попытка детального изучения тех подгрупп, в которых получена достоверная корреляция. Далее анализ проводился с применением таблиц сопряженности и использованием функции хи-квадрат.
Нами проведен анализ частоты выживаемости без отдаленного метастазирования у 301 больного, вошедшего в исследование, в зависимости от варианта проведенного комплексного лечения. Медиана наблюдения составила 61 мес (13-183 мес). В каждой из анализируемых групп технологий ЛТ медиана наблюдения составила: в группе 2D конвенциональной ЛТ - 71,5 мес (20-183 мес); в группе 3D конформной ЛТ - 65 мес (14-181 мес), и в группе IMRT технологий ЛТ -30 мес (13-68 мес). Группы больных были однородны по основным прогностическим признакам. При изучении продолжительности безрецидивного периода и сроков выживаемости мы ориентировались на срок до 5 лет, исключая группы IMRT, SIB и ПХТ, в которых 5-летний срок прослеженности еще не наступил, в этих группах мы ориентировались на 3-летний период наблюдения.
В общей группе (301 больной) показатель 5-летней выживаемости без отдаленного метастазирования составил 78,5 %. В группе с включением конвенциональной 2D ЛТ в комплекс консервативного лечения - 75,8% в сравнении с группой 3D конформной ЛТ – 78,6%.
На рисунке ниже представлена кривая выживаемости (Каплан-Майер) иллюстрирующая зависимость выживаемости без отдаленного метастазирования от технологий ЛТ. Наблюдается отсутствие статистической достоверности в группах сравнения 3D конформной и 2D конвенцинальной лучевой терапии, (p=0,7) (рис. 63).
Абсолютные показатели 3-летней выживаемости без отдаленного метастазирования в группе применения технологий IMRT составили 91%.
Учитывая разительные отличия в абсолютных показателях при применении IMRT технологии лучевой терапии нами проведен анализ сравнения технологий ЛТ: 2D RT с IMRT; 3D CRT с IMRT. При анализе 3-летней выживаемости без отдаленного метастазирования прослеживается достоверное преимущество современных технологий IMRT – 91%, как в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ – 78,3% (p=0,041), так и в сравнении с 3D конформной ЛТ – 86,8% (p=0,049) (рис. 64).
Нами отдельно проанализированы результаты в зависимости от стадии болезни при применении технологий ЛТ. Анализируя группы применения 3D и IMRT технологий выявлено отсутствие достоверного увеличения выживаемости без отдаленного метастазирования при применении IMRT в группе местнораспространенного процесса (III/IV стадии) – 87,3% (p=0,468), с достоверным увеличением при применении IMRT в группе I/II стадии – 100% (p=0,053) (табл. 87).
А анализ 2DRT и IMRT технологий не продемонстрировал достоверное увеличение выживаемости без отдаленного метастазирования при применении IMRT технологии в группе местнораспространенного процесса (III/IV стадии) – 87,3% (p=1), однако прослеживается тенденция достоверности при применении IMRT в группе I/II стадии – 100% (p=0,055) (табл. 88).
Обнаружена корреляционная взаимосвязь, которая показывает, что отдаленное метастазирование достоверно чаще выявлено при местнораспространенном процессе (III/IV стадии) (18,4%), p=0,003, (табл. 89).
Нами проанализирована зависимость выживаемости без отдаленного метастазирования и методик локального лучевого лечения (последовательного, брахитерапевтического и симультантного интегрированного «буста»). Проведен детальный анализ влияния каждой из методик локального облучения на показатели увеличения 3-летней выживаемости без отдаленного метастазирования (рис. 65). Анализ групп применения последовательного «буста» – 86,2% и SIB – 87,5% (p=0,8), брахитерапевтического – 80,5% с SIB (p=0,6) не продемонстрировал достоверного увеличения показателей 3-летней выживаемости без отдаленного метастазирования на основе применения SIB.
Мы проанализировали влияние методик локального облучения на результаты в зависимости от стадии. Выявлено отсутствие достоверного увеличения выживаемости без отдаленного метастазирования как в группах локализованного процесса (I/II стадии) при применении SIB в сравнении с брахитерапевтическим «бустом» – (p=0,245), так и в группе местнораспространенного процесса (III/IV) стадии – (p=0,145) (табл. 91).
Мы провели анализ показателей группы химиолучевой терапии после радикального лучевого воздействия и группы предоперационной химиолучевой терапии (с применением операции на втором этапе). Получено достоверное увеличение 5-летней выживаемости без отдаленного метастазирования среди больных, которым лучевая терапия проведена в радикальной дозе – 85,1% в сравнении с группой предоперационной ХЛТ – 61,5% (p=0,001) (рис. 66).
Анализ сравнения показателей радикального курса химиолучевой терапии (265 больных) и предоперационной химиолучевой терапии (36 больных) в зависимости от стадий продемонстрировал достоверное увеличение выживаемости без отдаленного метастазирования в группе III/IV стадии при применении радикального курса химиолучевого лечения – 85,4% (p=0,006). (табл. 93).
Мы изучили влияние различных схем ХТ на показатели выживаемости без отдаленного метастазирования: I схема – на основе препарата Цисплатин, II - на основе Митомицина С, III - на основе препарата Капецитабин. При подгрупповом анализе сравнения каждой из схем между собой не выявило взаимосвязи корреляции химиотерапии на основе препарата митомицин С (схема II) и показателей достоверных различий в выживаемости без отдаленного метастазирования. Анализ общей группы - с митомицином – 89,9% и безмитомициновой химиотерапии – 81,9% продемонстрировал отсутствие достоверного влияния митомицина на результаты 3-летней выживаемости без отдаленного метастазирования (p=0,435) (рис. 67).