Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Диагностика и лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков (обзор литературы) 9
1.1 Химиотерапия стандартными дозами препаратов 12
1.2 Таргетная терапия 19
1.3 Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток 23
1.4 Высокодозная химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток 28
1.5 Современные аспекта применения ПЭТ-КТ при лимфоме Ходжкина 29
Глава 2. Характеристика пациентов, методов исследования и лечения 35
2.1. Характеристика пациентов и методов обследования 35
2.2. Индукционная химиотерапия 40
2.3. ВДХТ с аутологичной трансплантацией ГСК 42
2.4. Лучевая терапия 44
2.5 Оценка эффективности лечения 44
2.6. Статистический анализ 45
Глава 3. Результаты лечения детей с рецидивами рефрактерными формами ЛХ 46
3.1 Эффективность и токсичность индуктивной химиотерапии 46
3.2 Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 49
3.3 Токсичность индуктивной химиотерапии 50
3.4 Результаты выживаемости пациентов 51
Глава 4. Роль ПЭТ-КТ в тактике лечения лимфомы Ходжкина у детей 63
Заключение 73
Выводы 81
Список сокращений 83
Список литературы 85
- Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток
- Характеристика пациентов и методов обследования
- Результаты выживаемости пациентов
- Роль ПЭТ-КТ в тактике лечения лимфомы Ходжкина у детей
Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток
Хотя применение большинства режимов, используемых в качестве 2 линии, позволяют достичь ремиссии у50-65% больных с рецидивами ЛХ, они не позволяют излечить больного полностью и уровень безрецидивной выживаемости остается низким у этой группы больных. Добавление более интенсивных режимов химиотерапии с последующей ТГСК показало улучшение БРВ по сравнению с использованием только химиотерапии [66].
ВДХТ с аутотрансплантацией ГСК является методом выбора у взрослых пациентов с рецидивными и рефрактерными формами ЛХ, так как в нескольких исследованиях предполагается, что ВДХТ с аутотрансплантацией дает более высокие результаты по сравнению с обычной химиотерапией. В двух рандомизированных исследования, сравнивающих стандартную и высокодозную химиотерапию, были показаны лучшие результаты у тех пациентов, которые получили более интенсивное лечение. В исследовании British National Lymphoma Investigation сравнили 20 пациентов, получивших ВЕАМ с последующей аутологичной ТГСК, с 20 пациентами, которые получили mini- ВЕАМ без трансплантации. В группе больных, получивших ТГСК, 3-летняя БСВ была выше, в то время как ОВ была практически одинаковой в обеих группах. В более позднем исследовании, проведенном в Германии (German Hodgkin Study Group) сравнивались результаты пациентов с химиочувствительными рецидивами ЛХ, которые получали либо ВЕАМ с последующей ТГСК (n=61), либо 2 курса Dexa-BEAM (n=56). 3-летняя бессобытийная выживаемость была значительно лучше в группе тех пациентов, кому была проведена аутотрансплантация (55% против 34%, р=0,02). Это различие было особенно очевидным в группе пациентов, развившим рецидив в течение 1 года после окончания терапии (41% против 12%, р=0,008). Различие было меньше, но все же значимым у пациентов с поздними рецидивами (75% против 44%, р=0,025). Напротив, пациенты с множественными рецидивами имели схожие результаты БСВ (34% против 44%, р=0,37%) при использовании обоих подходов. Общая выживаемость существенно не различалась, как для всей когорты, так и для подгрупп. Результаты были обновлены 3 года спустя. При средней продолжительности наблюдения 83 месяца, БРВ для пациентов, подвергшихся ТГСК составила 49%, а для тех, кто получал только химиотерапию – 32% (р=0,02). Поразительное различие в пользу пациентов с ранним рецидивом, получивших ТГСК оставалось стабильным (42% против 12%; р 0,01).
В противоположность ситуации у взрослых, в педиатрической практике отсутствие рандомизированного исследования, сравнивающего химиотерапию стандартными дозами препаратов и ВДХТ, вместе с очень ограниченными доказательствами улучшения выживаемости после ВДХТ в первом рецидиве ограничили универсальное применение ВДХТ у детей. Большинство исследований не показали преимущества в выживаемости после ВДХТ, кроме применения ее у пациентов с первично прогрессирующем течением ЛХ и множественных рецидивах [11, 17, 18, 65, 73].
До сих пор, были опубликованы только немногочисленные данные по применению аутоТГСК у детей, больных ЛХ, при этом уровень БСВ колеблется от 31 до 67% (таблица 2).
В исследовании DAL-ST -HD-86 у детей с ранними рецидивами и рефрактерным течением ЛХ (n=53), которым была проведена ауто-ТГСК, 6 летняя БРВ составила 51% и ОВ – 66%. К сравнению, БРВ и ОВ в группе пациентов с ранними рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, получавших только стандартную ХТ (n=62), составила 47% и 65%, соответственно. Различия между двумя этими группами оказались незначимыми. В противоположность этому, преимущество в выживаемости наблюдалось у пациентов с множественными рецидивами. При проведении ВДХТ с ауто-ТГСК, ОВ пациентов составила 62% по сравнению с 29% у тех, кому проводилась только стандартная химиотерапия (р=0,04). Два исследования не показали различий в результатах между детьми и взрослыми пациентами, получавшими лечение по поводу рецидивной или рефрактерной ЛХ, включающее ВДХТ с ауто-ТГСК. Williams et al. в самом большом опубликованном анализе по применению аутоТГСК у детей выполнил исследование случай-контроль, включившее 81 детей младше 16 лет и 81 пациентов в возрасте 16-50 лет. Все пациенты получили аутоТГСК после ВДХТ. Медиана возраста в двух группах на момент трансплантации была 16,9 и 29,4 лет, соответственно. Результаты между двумя группами статистически не различались. Выживаемость без прогрессирования была 39% по сравнению с 48% (р=0,64) и уровень рецидивов заболевания был 52% и 40% (р=0,65). Другое исследование также не выявило значимых различий в 5-летней БСВ и ОВ у 53 детей (31% и 43%, соответственно), получивших ВДХТ с аутоТГСК, по сравнению с взрослой когортой (29% и 42%, соответственно).
Stoneham et al. ретроспективно проанализировали результаты лечения 51 ребенка (в возрасте от 3 до 16 лет) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, получивших ВДХТ с ауто -ТГСК и сравнили результаты с 78 пациентами, получивших лечение с использованием стандартных доз химиопрепаратов. У 44 пациентов (86%) в качестве режима кондиционирования использовался ВЕАМ, 76% пациентов находились в полной ремиссии на момент трансплантации. Авторы не нашли различий в выживаемости между пациентами получавшими и не получавшими ВДХТ и аутоТГСК. Отдельный анализ 15 пациентов с прогрессированием заболевания или резистентным течением, однако, показал, что пациенты, которым проводилась ВДХТ с аутоТГСК, имели преимущество в выживаемости. В комментариях к этой статье было подчеркнуто, что две когорты пациентов имели различные клинические характеристики и большинство пациентов с неблагоприятными факторами принадлежали к группе трансплантированных [84].
Frankovich et al. исследовали 34 пациента с медианой возраста на момент ТГСК 17лет. В мультивариантном анализе авторы определили экстранодальное поражение как фактор риска, являющийся значимым для БРВ и ОВ. Можно отметить, что авторы наблюдали осложнения со стороны органов дыхания у 17 пациентов, у 15 из них развился синдром идиопатического диффузного повреждения легких (острый альвеолит, диффузные альвеолярные кровоизлияния, острый респираторный дистресс-синдром, облитерирующий бронхиолит). При этом предшествующее использование блеомицина и проведение ЛТ на средостение не были значимыми прогностическими факторами для развития данного синдрома, однако, ранее существующая атопия (аллергический ринит и/или бронхиальная астма) ассоциируется с высоким риском развития легочных осложнений (р=0,0001) [28].
О влиянии ответа на химиотерапию второй линии и времени до развития рецидива на результаты выживаемости пациентов после ауто ТГСК сообщалось в одном из педиатрических исследований (Claviez et al, 2004). Для всей группы 5-летняя общая выживаемость была 59%, а бессобытийная – 50%. 5-летняя ОВ и БСВ составила 68% и 59% у химиочувствительных пациентов против 18% и 0% -у химиорезистентных пациентов, соответственно. Следовательно, ВДХТ с аутоТГСК была недостаточным лечением у рефрактерных больных и у данной группы пациентов следует применять альтернативные подходы. Также было показано, что время до развития рецидива оказывает значительное влияние на выживаемость. Так, при прогрессирующем течении ЛХ ОВ составила 43%, при ранних рецидивах 70% , при поздних – 75% (р=0,02) [21].
Да настоящего времени ни одно рандомизированное исследование не установило преимущества одного режима кондиционирования перед другим у пациентов с ЛХ, в связи, с чем выбор режима чаще всего осуществляется исходя из предпочтений и опыта конкретной клиники. В большинстве клиник не используется тотальное облучение тела (ТОТ) в режиме кондиционирования, так как оно ассоциируется с увеличением риска развития миелодиспластического синдрома и вторых опухолей без явного преимущества в отношении эффективности. Также достаточно редко применяются режимы с бусульфаном, ввиду его выраженной органной токсичности. Наиболее широко используемым режимом кондиционирования в США является режим CBV (циклофосфан, кармустин, этопозид), в то время как в Европе предпочтение отдается режиму BEAM.
Характеристика пациентов и методов обследования
В исследование были включены 35 детей с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, получавшие лечение в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ в период с 2004 по 2015гг. Результаты лечения оценивались на 31 декабря 2015г.
В группу больных с рецидивами ЛХ были отнесены пациенты, у которых была зафиксирована ремиссия в результате инициальной терапии, при этом рецидив считался ранним, если он диагностировался от 3 до 12 месяцев после завершения лечения и поздним, если возникал позднее 12 месяцев после окончания терапии. В группу больных с первично-рефрактерным течением были отнесены больные, не достигшие ремиссии после проведения инициальной терапии или те, у кого отмечалось прогрессирование заболевания не позднее 3 месяцев от окончания первичного лечения.
Возраст детей был от 3,5 до 18,6 лет (медиана 13,5лет). Соотношение по полу составило 1,7:1 (22 мальчика и 13 девочек). В нашем исследовании прослеживается следующая закономерность заболеваемости ЛХ в зависимости от пола и возраста: в возрасте до 14 лет в числе заболевших преобладали мальчики (соотношение мальчиков и девочек составило 5,5:1), после 14 лет пациенты обоих полов встречались с одинаковой частотой (1,3:1) (рис. 2).
Из 35 детей у 17 (48,6%) выявлено первично-резистентное течение заболевания, у 10 (28,6%) пациентов – поздний рецидив и у 8 (22,8%) - ранний рецидив.
Средний срок возникновения рецидива 22,5 мес. (7,8-74 мес.) от окончания первичного лечения.
Всем детям рецидив заболевания был подтвержден при морфологическом и иммунологическом исследовании опухолевой ткани. Гистологический материал был получен при проведении оперативного вмешательства в объеме открытой биопсии, торакоскопической биопсии, лапароскопической биопсии, в зависимости от локализации опухоли. Морфологическое исследование биопсийного материала было проведено в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ, зав. отделением А.И. Карселадзе. Иммунологическая верификация опухоли проводилась двумя методами и была выполнено у 33 (94%) пациентов:
1. Метод иммунофенотипирования биопсийного материала на срезах c парафинового блока с использованием панели моноклональных антител к CD19, CD20, CD7, CD5, CD3, CD163, HLA-DR, CD38, в лаборатории иммунологии гемопоэза централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (зав. лабораторией профессор Н.Н. Тупицын).
2. Иммуногистохимическое исследование по парафиновым блокам с использованием панели: CD45, CD3, CD15, CD20, CD30, PAX5, EBV (LMP1), в отделе патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (зав. отделением А.И. Карселадзе).
В результате гистологического и иммунологического исследований операционного материала, в соответствии с классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (2008г.), нодулярный склероз оказался преобладающим гистологическим вариантом в нашем исследовании (80%, n=28) (рис. 3).
Для оценки степени распространенности заболевания на момент начала специального лечения использовались следующие методы исследования: рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ зон поражения, компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и/или брюшной полости с внутривенным контрастированием, радиоизотопное исследование костной системы с 99мТс-технецием, радиоизотопное исследование всего тела с галием, магнито-резонансная томография (МРТ) с внутривенным контрастироваием.
Наряду с традиционными методами диагностики у части пациентов применялся метод позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ-исследованием (ПЭТ-КТ). Это трехмерный визуализирующий лучевой метод исследования, основанный на способности радиоактивного изотопа (2-дезокси-2-[фтор-18]-фторо-D-глюкоза (18-ФДГ)) накапливаться в тканях, обладающих высокой метаболической активностью. Данный метод функциональной диагностики был применен у 15 пациентов, из них у 10 – для оценки распространенности лимфомы (до начала противорецидивного лечения) и эффективности противорецидивного лечения (промежуточное ПЭТ), у 4 детей было выполнено только промежуточное ПЭТ – сканирование, у 1 – только перед началом лечения.
По данным комплексного обследования большинство детей имело IIA или IIBстадии ЛХ (Табл.3)
С целью оценки роли ПЭТ-сканирования в тактике лечения пациентов с ЛХ нами было проанализированы результаты ПЭТ-КТ 40 детей больных лимфомой Ходжкина. В эту группу вошли 37 пациентов - с впервые диагностированной ЛХ, 2 – с рецидивами и 1 – с рефрактерным течением ЛХ. Все пациенты были разделены на 3 терапевтические группы:
1 группа – ранние стадии (IА/В и IIA) – 11 чел.
2 группа – распространенные стадии (IIВ – IVB) - 26 чел.
3 группа – рецидивы и рефрактерные формы - 3 чел.
Пациенты с ранними стадиями получили 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме DBVE (Доксорубицин 25 мг/м2 - 1 и 15дни, Блеомицин 10ед/м2 - 1 и 15 дни, Винкристин 1,5мг/м2 – 1 и 15 дни, Этопозид 100мг/м2 – с по 5 дни). Пациенты с распространенными стадиями (2 терапевтическая группа) получали лечение по протоколу ЛХ-НИИ ДОГ-2007 [1].Согласно ему терапия состояла из 4 циклов химиотерапии индукции, основанной на режиме escBEACOPP. После четырех курсов escBEACOPP дальнейшая терапия зависела от ответа на проведенное лечение. Пациентам с быстрым ответом на терапию (больше чем 70 % сокращение опухолевой массы), продолжали терапию консолидации в зависимости от пола. Девочки получали 4цикла COPP/ABV без лучевой терапии. Мальчики 2 цикла ABVD с последующим проведением лучевой терапии на область первичного поражения в СОД 20 Гр. Пациенты, у которых отмечено меньше чем 70%-ое сокращение опухолевой массы (после 4 курсов), получат консолидацию, состоящую из 4 дополнительных интенсифицированных курсов BEACOPP, и лучевой терапией на области первичного поражения (СОД 20Гр). Пациенты с рецидивами и рефрактерными формами, включенные в наше исследование, получали 4 курса химиотерапии ViGePP (винорельбин, гемзар, прокарбазин, преднизолон). Лучевая терапия была выполнена после завершения ПХТ у 29 из 40 пациентов, из них у 16 – в дозе 20 Гр и 13- в дозе 26 Гр. В дополнение к традиционным методам исследования (ТМИ), всем было трижды выполнено ПЭТ-КТ на различных этапах терапии: до лечения, во время терапии и после завершения программы химиотерапии. Все исследования были выполнены в условиях одного ПЭТ центра на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Результаты выживаемости пациентов
Безрецидивная и общая выживаемость (БРВ, ОВ) детей с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ составила соответственно 65,2±8%, средняя продолжительность наблюдения 100±11,5 мес. и 67,3±8,8%, средняя продолжительность наблюдения 110,5±10,4 мес. (рис.4 и 5).
Более высокой БРВ оказалась у девочек - 76,9±10%, п=13, средняя продолжительность наблюдения 116,4±16,6 мес, чем у мальчиков - 58,2±10,7%, п=22, средняя продолжительность наблюдения 89±13,6, мес, р=0,29. ОВ также была более высокая у девочек, чем у мальчиков: 82,1±11,7%, средняя продолжительность наблюдения 127,3±14,2 мес и 59±12,4%, средняя продолжительность наблюдения 91,8±12,1 мес соответственно, р=0,21.
Недостоверно ниже была БРВ у больных с 4 стадией ЛХ по сравнению со 2 и 3 стадиями: соответственно с 4 стадией составила 50±17% (п=8), средняя продолжительность наблюдения 44,4±13,4 мес, со 2 стадией - 67,5±10,1% (п=22), средняя продолжительность наблюдения 103,8±14,2 мес и с 3 стадией -80,0±17,9% (п= 5), средняя продолжительность наблюдения 108,2±24,1 мес, р=0,5 (рис 6).
Следует отметить, что при оценке БРВ пациентов с ранними и поздними рецидивами достоверно значимых различий не выявлено: 75,4±17,2%, n=8, средняя продолжительность наблюдения 105,3±22,5 мес. и 80,8±12,2%, n=10, средняя продолжительность наблюдения 116,9±16,5 мес., соответственно, р=0,9.
Терапия, основанная на 4 курсах ViGePP, оказалась эффективнее, чем лечение, основанное на двух курсах ICE. Так БРВ больных, получивших 4 курса ViGePP была 78,6±11,5, n=14, средняя продолжительность наблюдения 78,7±9,5% мес., ICE – 63,5± 13,1%, n=14, средняя продолжительность наблюдения 99,1±18 мес. и ICE со сменой на ViGePP и наоборот – 42,9±15,8%, n=7, средняя продолжительность наблюдения 36,2±15,8 мес., р=0,16 (рис.9). Такая же тенденция преимущества терапии ViGePP перед ICE была выявлена при анализе ОВ: 83,6±10,8%, n=14, средняя продолжительность наблюдения 84,3±8,3 мес. , 64,3±12,8%, n=14, средняя продолжительность наблюдения 108,8±14,8 мес. и 57,1±18,7%, средняя продолжительность наблюдения 54,3±13,3 мес., р=0,3 (рис. 10).
В нашем исследовании терапия, основанная на 4 курсах ViGePP, оказалась эффективнее по сравнению с 2 курсами ICE. Разница в БРВ оказалась близкой к статистически значимой у больных с первичной рефрактерностью. Так, БРВ и ОВ больных, получавших ViGePP составила соответственно 70±14,5%, n=10, а ICE – 25,0±21,7, n=4, р=0,08 (рис.11) и 78,8±13,4% для терапии ViGePP, 50,0±25% для терапии ICE, р=0,4, соответственно. В группе больных с рецидивами БРВ и ОВ больных, получавших ICE, оказалась достаточно высокой и составила 78,8±13,5% и 70±14,5%, n=10. Все 4 пациента с рецидивами, получившее лечение с использованием ViGePP, живы и находятся во второй ремиссии при средней продолжительности наблюдения 45 мес. (рис. 12).
Ответ на индуктивное лечение оказался очень важным фактором прогноза для выживаемости больных. Так, БРВ детей, достигших полной ремиссии в результате противорецидивной химиотерапии составила 89,7±6,7%, средняя продолжительность наблюдения 129,1±8,7 мес., n= 20, а детей, не достигших полного ответа – 38,5±13,5%, средняя продолжительность наблюдения 62±19,2 мес., n=13, р=0,001. У двух пациентов отмечено прогрессирование заболевания в течение индуктивной химиотерапии (рис. 13). Общая выживаемость была также значительно выше у больных полностью ответивших на противорецидивное лечение, чем ответивших частично: соответственно 88,2±7,8%, средняя продолжительность наблюдения 116,9±8,7 мес. и 46,5±14,2%, средняя продолжительность наблюдения 49,3±15,6 мес., р=0,028 (рис. 14).
При анализе роли ВДХТ в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ наибольшее влияние на показатели ОВ и БВР в группе детей, получивших ВДХТ+ауто-ТГСК, оказывал ответ на индуктивную химиотерапию вне зависимости от варианта течения заболевания.
На момент данного анализа средняя продолжительность наблюдения за больными, которым была проведена ауто – ТГСК, составила 98,7±12,2 мес.
5-летняя БРВ составила в группе больных с рецидивами 77,9±11,3%, n=14, а с рефрактерными формами - 50±13,5%, n=15. Различия между группами в отношении общей и безрецидивной выживаемости оказались статистически незначимы (р=0,6 и р=0,11 соответственно).
Значительно более высокие показатели БРВ были отмечены у больных с полным ответом в результате индуктивной терапии перед ауто-ТГСК, чем детей с частичным ответом: соответственно 86,2±9,1%, средняя продолжительность наблюдения 124,5±11,5 мес., n=15 и 38,5±13,5%, средняя продолжительность наблюдения 62±19,2 мес., n=13, р=0,006 (рис.15). Разница ОВ также оказалась статистически достоверной: соответственно 86,7±8,8%, средняя продолжительность наблюдения 125,5±10,9 мес. и 46,2±13,8%, средняя продолжительность наблюдения 85,6±16,9 мес., р=0,045 (рис.16).
Роль ПЭТ-КТ в тактике лечения лимфомы Ходжкина у детей
Наиболее важным новым этапом в тактике лечения больных лимфомой Ходжкина стало внедрение в практику позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой – метода, дающего возможность оценить ответ в период курса индукции. Долгое время оценка эффекта терапии основывалась на объеме остаточной опухоли. Уменьшение лимфоузла менее 2 см по каждому из 3 размеров рассматривалось как полный эффект на лечение. Если один из размеров лимфоузла был более 2 см, то считалось, что в этом узле сохранялась активная опухоль, хотя у большинства больных, несмотря на сохраняющийся объем опухолевого образования, злокачественных клеток нет, а объем обусловлен фиброзной тканью, образовавшейся во время лечения. Также длительное время для оценки эффекта терапии применялось сканирование с цитратом галлия -67 (Ga-67). Но, к сожалению, у большинства больных после одного-двух курсов терапии сканирование с галлием становилось негативным, при этом объем опухоли сохранялся. В результате дальнейшая оценка с галлием становилась неинформативной. Начиная с 2000 года, для оценки степени распространенности опухоли и эффекта от терапии стала применяться позитронно-эмиссионная томографиия (ПЭТ). Данный метод основан на использовании радиофармпрепаратов (РФП), меченных короткоживущими позитронизлучающими радионуклидами, которые могут быть включены в состав многих естественных биологических веществ, участвующих в метаболизме, без изменения их биохимических свойств. В связи с тем, что уровень гликолиза в злокачественных клетках интенсивнее, чем в здоровых, РФП для ПЭТ исследования при многих злокачественных заболеваниях, в том числе и при ЛХ, стал изотоп 18-фтор-дезоксиглюкоза.
Согласно международным рекомендациям по стадированию и оценке эффективности лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, опубликованной в сентябре 2014 г., ПЭТ следует использовать:
1) до начала лечения для уточнения стадии заболевания;
2) для оценки эффективности первичного лечения (химиотерапии или химиолучевого) после его завершения;
3) для оценки распространенности опухоли при рецидивах;
4) для оценки эффективности противорецидивного лечения;
5)при подозрении на трансформацию лимфомы.
Также у больных, включенных в клинические исследования, ПЭТ может использоваться для раннего определения эффективности лечения и возможности его коррекции по результатам промежуточной ПЭТ как в процессе первичной, так и противорецидивной терапии. Но так, как окончательные данные об эффективности использования результатов промежуточной ПЭТ еще не получены, поэтому не могут использоваться в рутиной клинической практике.
В настоящее время использование полуколичественной оценки данных ПЭТ с расчетом показателя SUVmax в патологическом очаге считается нецелесообразным, поскольку указанный показатель зависит от различных факторов, связанных не только с эффективностью лечения, что делает результаты ПЭТ несопоставимыми и не может использоваться клиницистами для принятия решения. Согласно последним международным рекомендациям, для оценки эффективности лечения по результатам ПЭТ используется 5-балльная шкала визуальной оценки (Deauville, 2009), которая подразумевает сравнение интенсивности накопления препарата в резидуальной массе с фоновым в средостении и печени:
1 балл — нет накопления препарата в резидуальной массе;
2 балла — накопление препарата в резидуальной массе ниже, чем в средостении;
3 балла — накопление препарата в резидуальной массе выше, чем в средостении, но ниже, чем в правой доле печени;
4 балла — накопление препарата в резидуальной массе умеренно выше, чем в правой доле печени;
5 баллов — накопление препарата в резидуальной массе значительно выше, чем в печени, или определяется появление новых патологических очагов.
Учитывая, все вышесказанное, мы попытались оценить роль промежуточного ПЭТ-исследования с использованием 2 методов: визуальный (шкала Deauville) и полуколичественный (расчет стандартизированного показателя накопления SUV).
Ранняя оценка ответа на терапию с использованием традиционных методов обследования и ПЭТ-КТ была выполнена у40 пациентов (табл10). Средняя продолжительность наблюдения 51,2±1,6 мес.
Из 9 пациентов с остаточной опухолью, определяемой ТМИ-2, 4 имели ПЭТ позитивный результат, только у одного из них в процессе лечения было выявлено рефрактерное течение и проведена противорецидивная программа терапии, включающая ауто-ТГСК, после которой удалось достигнуть метаболической ремиссии. Из 5 пациентов, имеющие остаточную опухоль по данным ТМИ, но отрицательные результаты промежуточного ПЭТ-сканирования, ни у одного не развился рецидив заболевания при сроке наблюдения от 29 до 50 месяцев.
Среди пациентов, достигших полного эффекта по данным ТМИ-2, но имеющих очаги патологического накопления на ПЭТ-2 (n=8/31), рецидив развился только у 1 из 8 пациентов через 10 месяцев после окончания терапии (табл.12).
Таким образом, из 12 ПЭТ-2 позитивных пациентов у одного развился ранний рецидив и у одного выявлено рефрактерное течение с увеличением количества очагов и нарастанием SUVmax в процессе лечения. Остальные 10 пациентов живы без признаков рецидива с медианой наблюдения 45мес. Таким образом, основанные на данных результатах чувствительность и специфичность промежуточного ПЭТ-исследование была 100% и 73%, в то время как чувствительность ТМИ на промежуточном этапе лечения составила 50%, специфичность 79%. Данный анализ результатов ПЭТ был выполнен с помощью полуколичественного метода, основанного на расчете стандартизированного показателя накопления SUV (standard uptake value). Но так как на величину SUV оказывает влияние много факторов, что, вероятно, и обусловило большое количество ложно позитивных пациентов в нашем исследовании. Поэтому мы также провели анализ результатов ПЭТ визуальным методом, используя 5-бальную шкалу Deauville.
Необходимо помнить, что оценка результатов ПЭТ по 5-балльной шкале Deauville и их трактовка должны осуществляться с учетом клинических данных и проводимого лечения. Использование указанной выше шкалы подразумевает, что результаты 1 и 2 балла всегда свидетельствуют о полном метаболическом ответе, хорошем прогнозе и соответствуют полной ремиссии независимо от наличия или отсутствия остаточной опухоли. Результаты 4 и 5 баллов при промежуточной ПЭТ свидетельствуют о недостаточной чувствительности к проводимому лечению, а после завершения химиотерапии – о стабилизации заболевания, характеризуя неэффективное лечение. Оценка результатов в 3 балла (активность накопления препарата в резидуальной массе выше, чем фоновое в средостении, но ниже, чем в печени) остается неоднозначной и требует дальнейшего изучения.