Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1 Эпидемиология 9
1.2 Факторы прогноза рака прямой кишки 10
1.3 Этапы развития хирургии прямой кишки 19
1.4 Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственного клинического материала и методов исследования 36
2.1. Дизайн ретроспективного исследования 36
2.2. Общая характеристика клинического материала
2.3 Метод неоадьювантной химиолучевой терапии 47
2.4 Этапы и особенности выполнения хирургического лечения 51
2.5 Метод статистического анализа 56
ГЛАВА 3 Сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического и комбинированного методов лечения больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки 57
3.1 Анализ осложнений, связанных с предоперационным лечением больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки 57
3.2 Анализ интра- и послеоперационных осложнений в исследуемых группах 61
3.3 Анализ патоморфологического исследования удалённых препаратов прямой кишки 68
ГЛАВА 4 Сравнительный анализ отдаленных результатов после комбинированного и хирургического лечения больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки 75
4.1 Сравнительный анализ частоты развития локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов в основной и контрольной группах 75
4.2 Сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости в группах комбинированного и хирургического лечения 81
Заключение 86
Выводы 95
Перечень сокращений, условных обозначений, символов,
Единиц и терминов 96
Список литературы
- Факторы прогноза рака прямой кишки
- Метод неоадьювантной химиолучевой терапии
- Анализ интра- и послеоперационных осложнений в исследуемых группах
- Сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости в группах комбинированного и хирургического лечения
Факторы прогноза рака прямой кишки
В 1910 г. американский хирург Balfour D. делится описанием техники передней резекции прямой кишки трансабдоминальным доступом с формированием первичного анастомоза “конец-в-конец”. Не смотря на преимущество в виде восстановления непрерывности толстой кишки, эта операция не становится популярной по причине высокой смертности из-за несостоятельности анастомоза [15].
В 1920 году Hartmann выполнил, а в 1923 году сообщил о резекции сигмовидной кишки, при которой после удаления поражённого опухолью участка проксимальный конец выводился на кожу передней брюшной стенки в виде колостомы, а дистальный ушивался наглухо и погружался под тазовую брюшину [98].
Mayo W. утверждал, что передняя резекция прямой кишки недостаточно радикальна [85].
Однако, впоследствии Dukes С. демонстрирует, что риск дистального и латерального распространения рака прямой кишки преувеличен Miles и что подобные пути диссеминации наблюдаются лишь при блокаде метастазами опухоли восходящего лимфогенного пути, расположенного вдоль верхней прямокишечной артерии [46].
В 1939году Dixon C.F. стандартизирует переднюю резекцию для рака верхнеампулярного отдела прямой кишки как операцию, позволяющую сохранить запирательный аппарат и восстановить непрерывность кишечника, значительно улучшая, тем самым, качество жизни пациента без ухудшения онкологических результатов [43].
Спустя 9 лет он публикует положительные результаты лечения 400 больных, перенесших переднюю резекцию по поводу рака прямой кишки с летальностью 2,6% и 5-летней выживаемостью 64%. Весьма обнадеживающие результаты способствуют популяризации передней резекции прямой кишки в кругах онкологов и хирургов того времени для лечения рака верхнеампулярного отдела прямой кишки [44]. Уже в 40-50х годах XX века передняя резекция стала операцией выбора для пациентов с верхнеампулярной локализацией опухоли, и чуть реже со среднеампулярной, что было обусловлено техническими трудностями в формировании низких колоректальных анастомозов. Со временем проблема низких межкишечных анастомозов была решена, когда на смену ручному формированию пришла эпоха аппаратного восстановления непрерывности кишки. В 1957 году в СССР впервые в мире стали использовать аппарат для механического сшивания кишки (аппарат СК), который осуществлял соединение сшиваемых тканей с помощью танталовых скобок (Г.В.Астафьев, С.И.Бабкин). Использование механического скобочного шва значительно сокращало время проведения операции и облегчало выполнение технических моментов операции [5]. Спустя 20 лет, Н.Н.Каншин, И.А.Гуськов, А.Е.Сачков разработали сшивающий аппарат компрессионного анастомоза (АКА),
предназначенный для формирования бесшовного кругового анастомоза. Отечественные инженеры под руководством профессора Н.Н. Каншина модифицировали «пуговку Мерфи», создав миниатюрные компрессионные конструкции, которые надевались на головку сшивающего аппарата, и после прошивания, и удаления аппарата сдавливали анастомозируемые участки кишки. Проведённые экспериментальные исследования данного компрессионного анастомоза показали их высокую физическую и биологическую герметичность и надёжность [2]. В начале 2001 года в России была создана новая модель аппарата для формирования компрессионных анастомозов АСК-29 при выполнении передней резекции прямой кишки [10].
В это же время широкое распространение в хирургии рака прямой кишки получила операция с протягиванием мобилизованной толстой кишки через сфинктер заднего прохода и формированием сигмо-ректального анастомоза. Впервые данную операцию выполнил Babcock [13], а уже Bacon широко внедрил ее в практику, подробно описав возможности выполнения этого вида вмешательства для низко расположенных опухолей [14]. Однако, эти ранние эксперименты, выполнявшиеся в начале XX века, сопровождались высокой частотой послеоперационных осложнений с летальностью, превышающей 10% и неудовлетворительными функциональными результатами. Вместе с тем, подходы к хирургическому лечению при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки совершенствовались со временем. Было проведено неоднократное количество исследований в поисках адекватного, радикального объема операций при данной локализации. Особенно вызывали интерес работы, в которых проводилось сравнение стандартных передних резекций, с более расширенными объемами оперативных вмешательств.
В 1956г Rosi с соавторами, провели сравнительный анализ 44 пациентов с расположением опухоли в верхнеампулярном, ректосигмоидном отделах прямой кишки и в сигмовидной кишке. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от объема оперативного вмешательства: в основной группе выполняли стандартную резекцию поражённого участка кишки, в контрольной левосторонюю гемиколэктомию. Как показали результаты проведённого исследования преимущества по онкологическим показателям в группе пациентов с левосторонней гемиколэктомией получено не было, 5-летняя БРВ в обеих группах не превышала 60% [110].(Rosi, Cahill, & Carey, 1962)
В дальнейшем изучением адекватного объема оперативного вмешательства при опухолях выше тазовой брюшины, занялся Busuttil et al., опубликовав в 1977 году отдалённые результаты хирургического лечения 91 пациента, которым выполнялась либо сегментарная резекция поражённого сегмента кишки, либо левосторонняя гемиколэктомия: общая 5-летняя выживаемость составила 70,3% против 56,3%, 5 летняя БРВ 69,2% против 50% соответственно (р=0,01). При этом частота смертельных случаев и осложнений в послеоперационном периоде, достоверно чаще встречались у пациентов в группе левосторонней гемиколэктомии (р=0,01) [28].
Метод неоадьювантной химиолучевой терапии
Дополнительно к любой из рассмотренных степеней, за исключением V, может быть добавлен префикс «d» (disability - нарушение функции). Если на момент выписки у больного остаются жалобы от перенесённых осложнений, то индекс «d» добавляется к соответствующей степени осложнения. Этот символ указывает на необходимость дальнейшего наблюдения (для полноты оценки осложнения).
Гистологическое исследование послеоперационного материала выполнено всем пациентам после радикального хирургического лечения и включало в себя изучение глубины инвазии опухоли, лимфатических узлов, оценку проксимальных и дистальных краев резекции, а также оценку патоморфоза у пациентов после химиолучевой терапии. Для этого проводилась оценка выраженности дистрофических и некробиотических изменений опухолевых клеток, развития элементов соединительной ткани, плотности воспалительной инфильтрации и микроциркуляторного русла, в соответствии с критериями патоморфоза опухоли, описанными Г.А.Лавниковой в 1976 г., Dworak в 1997 г. [48]. Согласно данной классификации принято выделять IV степени лечебного патоморфоза в опухоли: I степень — сохраняется тотже тип гистологического строения опухоли и взаимоотношение между паренхимой и стромой, отмечается незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли; II степень — примерно 1/3 часть опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, отмечается очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стромы, частично отсутствует эпителиальная выстилка в атипичных железах; III степень — 2/3 части опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, паренхима опухоли в виде единичных островков среди некроза и фиброза ткани, резкая анаплазия и полиморфизм раковых клеток; IV степень — характерны замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротические изменения.
Для оценки степени лечебного патоморфоза в опухоли использовались гистологические препараты толщиной 7-8 мкм, окрашенные гематоксилин-эозином и альциановым синим по Крейнбергу для выявления муциновой секреции. Изменения в структуре опухоли оценивались в 10 полях зрения большого увеличения микроскопа (Х40), а так же при использовании световой микроскопии.
При III стадии опухолевого процесса и II стадии, но при наличии факторов риска прогрессирования (перивазальная или переневральная инвазия, опухолевые эмболы в сосудах околокишечной клетчатки), назначалась адьювантная химиотерапия. Наблюдение пациентов выполнялось следующим образом: раз в 3 месяца на первом году наблюдения, раз в 6 месяцев на втором году и один раз в год после 3 лет с момента операции. В течение 5 лет проводился осмотр, определялся уровень РЭА, УЗИ брюшной полости и малого таза, рентгенография грудной клетки и колоноскопия. РКТ грудной/брюшной полости выполнялась.
Всем больным в исследуемой группе на предоперационном этапе проводилась химиолучевая терапия разовой очаговой дозой 5 Гр до суммарной очаговой дозы 25 Гр.
Для облучения применялась дистанционная, конформная лучевая терапия с модуляцией интенсивности - IMRT (intensity-modulated radiation therapy); объемно-модулированная радиотерапия арками VMAT (RapidArc) энергией облучения 6-18 Мэв в РОД 5 Гр. Целью крупнофракционного облучения являлось максимальное снижение митотической активности наиболее агрессивных опухолевых клеток, локализованных по периферии опухоли. Разовая очаговая доза за один сеанс облучения составляла 5 Гр. Подведенная в течение 5 дней СОД достигала 25 Гр, что по изоэффекту эквивалентно 40 Гр. Топометрическая подготовка перед проведением курса ЛТ основывалась на данных многосрезовой компьютерной томографии (МКТ) с шагом 2,5 мм. в положении на спине с иммобилизацией нижних конечностей после опорожнения содержимого мочевого пузыря.
Выбор клинического объема (CTV – Clinical target volume) лучевого воздействия основывался на клинических, лабораторных и диагностических данных, включающих колоноскопию, КТ и МРТ органов малого таза. Отдельное внимание уделяли возрасту больных, наличию сопутствующих заболеваний, а также ранее проведенным операциям на органах брюшной полости и малого таза.
За неделю до проведения предлучевой топометрической подготовки все больные исключали из рациона питания продукты, вызывающие брожение, а также нормализовали стул (либо путем диеты, либо приемом слабительных средств). Топометрическая подготовка перед проведением курса СЛТ основывалось на данных многосрезовой компьютерной томографии (МКТ) с шагом 2,5 мм в том же положении пациента, в котором проводилось лучевое лечение. Пациенты, входившие в наше исследование, находились на столе МКТ в положении на спине, с иммобилизацией нижних конечностей, на фоне опорожненных за 10 мин до МКТ – сканирования содержимого мочевого пузыря и ампулы прямой кишки. Симуляцию лечебного плана и верификацию положения пациента и облучаемого объема на столе ЛУЭ проводили с помощью компьютерной томографии в коническом пучке (CBCT – Сone-Beam Computerized Tomography)
Анализ интра- и послеоперационных осложнений в исследуемых группах
Оперативные вмешательства на прямой кишке относятся к одним из наиболее трудных в абдоминальной онкологии и сопровождаются высокой частотой интраоперационных осложнений, особенно при отягощенных формах рака [11, 36, 76].
Радикально выполненные хирургические вмешательства при раке прямой кишки носят обширный и травматичный характер и нередко производятся в условиях хронической кишечной непроходимости и сопутствующей ей патогенной флоры. Воспалительные изменения толстой кишки и окружающей клетчатки, случайное нарушение целостности стенки кишки или смежных структур создают предпосылки для развития многочисленных и тяжелых осложнений, которые разделяют на интраоперационные, ранние и поздние послеоперационные [38,53,77,39]. Чрезмерная кровоточивость сосудов, наряду с фиброзно-изменёнными тканями, после проведённой химиолучевой терапии приводит к потере фасциально-футлярных слоев, что может ухудшить качество выполняемой мерозектумэктомии. Анализ осложнений во время операций представлен в таблице 10.
В наших наблюдениях интраоперационные осложнения встречались у 32 (14%) больных. Наиболее часто имело место интраоперационная кровопотеря (свыше 1000 мл.) — у 30 (13,1%) пациентов. При сравнительном анализе данное осложнение достоверно чаще встречалось в группе пациентов с неоадьювантным лечением — 25,2% против 3,2%, при р=0,013. При этом медиана кровопотери в группе комбинированного лечения составила 740мл., а в хирургической - 520мл., статистически достоверных различий получено не было (p=0,546). У 2 пациентов при мобилизации прямой кишки произошло вскрытие просвета, ввиду перифокального воспаления с явлениями абсцедирования. Все осложнения, возникшие во время операции, своевременно выявлены и ликвидированы, что не потребовало повторных хирургических вмешательств.
Продолжительность оперативного вмешательства достоверно не отличалась в обеих группах (166 и 141минута в группе комбинированного и хирургического лечения, соответственно (р=0.09)), несмотря на субъективно отмечаемые хирургами трудности мобилизации прямой кишки вследствие фиброза мягких тканей в малом тазу после химиолучевой терапии.
Послеоперационные осложнения, резвившиеся в период до 30 дней, выявлены у 28 (12,3%) пациентов в обеих исследуемых группах. При подробном анализе чаще всего приходилось сталкиваться с несостоятельностью межкишечного шва — 14 (6.2%), дизурическими расстройствами — 8 (3.5%), включающими атонию мочевого пузыря (3,1%) и цистит (0,5%). Гнойно-воспалительные осложнения выявлены у 4 (1,8%) больных: абсцесс брюшной полости — 2 (0,9%), нагноение послеоперационной раны — 2 (0,9%). Еще у одного пациента из контрольной группы зарегистрировано сразу 2 осложнения: в послеоперационном периоде на фоне пневмонии развилась острая почечная недостаточность. Сравнительный анализ видов послеоперационных осложнений представлен в таблице 11.
Виды осложнений Гр. Основная n =102 Гр. Контрольная n =124 Итого n = 226 p Несостоятельность анастомоза 8 (7,7%) 6 (4,8%) 14 (6,2%) 0,869 Атония МП 5 (4,8%) 2 (1,6%) 7 (3,1%) 0,133 Цистит 0 1 (0,8%) 1 (0,4%) 0,840 Абсцесс брюшной полости 1 (0,9%) 1 (0,8%) 2 (0,9%) 0,330 Нагноение п\о раны 1 (0,9%) 1 (0,8%) 2 (0,9%) 0,330 Кровотечение 0 1 (0,8%) 1 (0,4%) 0,840 ОПН + пневмония 0 1 (0,8%) 1 (0,4%) 0,840 Всего 15 (14,7%) 13 (10,4%) 28 (12,3%) 0,165 В группе пациентов, получивших «короткий» курс химиолучевой терапии, послеоперационные осложнения возникли у 15 больных (14,7%), что достоверно не превышает частоту осложнений в группе больных с только хирургическим лечением – 13 больных (10,4%), при р=0,165. В связи с тем, что несостоятельность межкишечного анастомоза является наиболее частым и серьёзным осложнением, характерным для колоректальной хирургии и нередко приводящим к повторным операциям, а так же смерти пациента, мы подробно проанализировали причины его возникновения. По данным различных авторов данное осложнение встречается в 2,9-15,3% и является причиной одной трети летальных исходов после операций на толстой кишке. Самая высокая степень несостоятельности анастомоза (24%) регистрируется после передней резекции прямой кишки [32,102,108]. Несостоятельность анастомоза в основной группе отмечена у 8 (7,7%) и в хирургической группе у 6 (4.8%) пациентов, p = 0,869. Всем пациентам, у которых развилось данное осложнение (6,2%), выполнялся стандартный объем операции — чрезбрюшная резекция прямой кишки с частичной мезоректумэктомией и формированием аппаратного анастомоза. После низких передних резекций прямой кишки с тотальным удалением мезоректума (n=17), несостоятельностей межкишечного соединения отмечено не было.
Четверым из восьми пациентов с несосостоятельностью колоректального анастомоза после неоадъювантной ХЛТ удалось купировать осложнение с помощью консервативных мероприятий (безшлаковая диета, парентеральное питание, промывание дренажей и т.д.). Четверо пациентов прооперировано, у 3 сформирована двуствольная трансверзостома и в одном наблюдении произведено разобщение межкишечного анастомоза. В хирургической группе консервативное лечение имело успех у 3 пациентов, 2 пациентам сформирована трансверзостома и у одного пациента колоректальный анастомоз разобщен.
Учитывая, что для соединения кишки использовались различные сшивающие аппараты, то нам показалось интересным проанализировать частоту несостоятельности анастомоза в зависимости от способа его формирования. Достоверных различий в частоте возникновения этого осложнения после использования компрессионного (АКА-2) или степлерного аппарата не получено (10 (8,47%) и 4 (3,38%) соответственно, р 0,05). Формирование анастомоза ручным швом (n=16) оказалось успешным у всех пациентов. Унивариантный анализ факторов несостоятельности анастомоза, включающий наиболее значимые критерии, проведен с использованием логистической регрессии (таблица 12).
Сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости в группах комбинированного и хирургического лечения
В нашем исследовании комбинированный метод лечения не повлиял на данное осложнение, которое наблюдалось в основной группе у 8 (7,7%), а в хирургической группе – у 6 (4,8%) пациентов, при p = 0,869. Проведённый нами многомерный анализ несостоятельности колоректальных анастомозов, выявил достоверные, независимые факторы риска: возраст старше 50 лет (р=0,012) и локализация опухоли (р=0,041) ниже 14 см. (6,7 %). При наличии обоих факторов в анализе, риск осложнения возрастал до 16,7 %.
Важной задачей после проведенного комплексного лечения является патоморфологическая оценка степени опухолевой регрессии, которая важна для дальнейшего прогноза больного. Гистологическое исследование послеоперационного материала выявило равное количество пациентов в обеих исследуемых группах по всем стадиям относительно глубины инвазии. Существенная регрессия новообразования, после проведённого комбинированного лечения, привела достоверное увеличение количества пациентов с ранними стадиями Т1-2 (11,7% - 27,4%) и снижение прогностически неблагоприятных Т3-4 стадий (с 88,3% до 73,6%) у пациентов основной группы (р 0,05). Снижение стадии заболевания происходило на фоне постлучевых некробиотических повреждений в опухоли, которые определялись согласно критериями патоморфоза по классификация Г.А. Лавниковой и Dworak. В 87,3% случаев выявлены II - IV степени лечебного патоморфоза, свидетельствующие о выраженной регрессии опухоли. Полученные результаты коррелируют с литературными данными, подтверждающие некробиотическое влияние лучевой терапии на опухоль.
Безусловно, большое значение в регрессе опухолевой ткани имеет интервал между химиолучевой терапией и хирургическим лечением. Данный фактор играет важную роль в планировании объема оперативного вмешательства и прогнозировании отдаленных результатов. Удлинение промежутка времени между неоадьювантным лечением и операцией до 4 недель оказывает значительное повреждение опухоли, повышая абластику хирургических вмешательств, и приводит к достоверно большей частоте III-IV степени патоморфоза в сравнении с 2-ух недельным перерывом (23,5% против 4,9%, при р = 0,001). При этом, пролонгирование интервала до 6 недель, достоверного увеличения прогностически значимых патоморфологических изменений в опухоли не получено (11,8% при p = 0,531).
Отдельно стоит отметить, что в нашем исследовании зарегистрирован случай полного клинического ответа опухоли на проведенное предоперационное лечение у пациента с начальной клинической стадией T3N0M0. В этой связи было решено воздержаться от радикального хирургического лечения. Пациент находится под наблюдением 58 месяцев без признаков прогрессирования заболевания. Основными показателями, демонстрирующими онкологическую эффективность проведенного лечения, служат частота возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов рака прямой кишки.
В период наблюдения от 3 до 58 месяцев после оперативного вмешательства предоперационная химиолучевая терапия не привела к снижению частоты местных рецидивов, в сравнении с хирургической группой пациентов, при этом достоверных различий в группах получено не было (1,2% против 2,5%, р=0,413). При анализе частоты возникновения дистантных метастазов мы также не получили достоверной разницы в обеих исследуемых группах ( 10,2% против 12,6%, р=0,581).
Одним из ведущих факторов локального и системного прогрессирования опухолевого процесса является стадия болезни. Глубина инфильтрации стенки кишки, а также состояние регионарных лимфатических узлов не повлияла на частоту развития местных рецидивов и отдаленных метастазов независимо от метода лечения (p 0,05). Унивариантный анализ прогноза образования отдаленных метастазов выявил следующие достоверные факторы риска: состояния лимфатических узлов (p=0,001), инвазия кишечной стенки (p=0,052) и несостоятельность межкишечного анастомоза (p=0,035). Однако многофакторный анализ подтверждает лишь значимость метатстатически пораженных регионарных лимфатических коллекторов (p=0,001) как фактора, увеличивающего частоту общего возврата заболевания. Полученные результаты в очередной раз доказывают, что стадия заболевания, по данным научной литературы, так же является независимым предиктором, ухудшающим отдаленные результаты.
Наиболее важными критериями эффективности проведенного лечения являются показатели общей и безрецидивной выживаемости. Анализ дожития продемонстрировал, что показатель общей 5-летней выживаемости в основной группе составил – 90,6%, в контрольной группе – 82,8% (при p=0,463). Безрецидивная выживаемость в группе неоадьювантного лечения равна – 89,6% , в группе хирургического лечения - 81,9% (p=0,521).
Безусловно, безрецидивная выживаемость у пациентов с глубиной инвазии Т3-4 была хуже, в сравнении с инвазией Т1-2, как и при сравнении пациентов с N+ и N0, однако, выбор метода лечения не повлиял на данный показатель. Проведенный многомерный анализ свидетельствует, что только метастатические лимфатические узлы клетчатки (p=0,001) являются независимыми предикторами плохого прогноза безрецидивной 5-летней выживаемости. Несмотря на то, что короткий курс предоперационной химиолучевой терапии существенно увеличивает частоту клинически важной III-IV степени лечебного патоморфоза, данный фактор достоверно не влиял ни на частоту прогрессирования заболевания, ни на уровень безрецидивной выживаемости.
Таким образом, подводя итог диссертационной работы, результаты по изучению эффективности предоперационной химио-лучевой терапии в сравнении с хирургическим методом не позволяют однозначно высказаться о преимуществе комбинированного метода лечения для пациентов с злокачественными опухолями верхнеампулярного отдела прямой кишки.