Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные возможности лекарственного лечения КРРПЖ (обзор литературы) 11
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 36
2.1 Общая характеристика клинического материала 36
2.2 Методы обследования больных КРРПЖ 41
2.3 Методы лечения и критерии оценки его эффективности у больных мКРРПЖ 43
2.4 Методы оценки нежелательных явлений и способы их коррекции при лечении больных КРРПЖ 50
2.5 Методы статистической обработки материала 53
ГЛАВА 3 Результаты исследования 55
3.1 Эффективность и токсичность схем лекарственного лечения с
использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела 55
3.1.1 Эффективность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела 55
3.1.2 Нежелательные явления терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом з
3.2 Возможности 1,2 и 3 линии терапии мКРРПЖ с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела 67
3.3 Отдаленные результаты лечения больных мКРРПЖ 70
3.4 Факторы прогноза при мКРРПЖ
3.4.1 Факторы прогноза ОВ больных мКРРПЖ 72
3.4.2 Факторы прогноза выживаемости без прогрессирования у больных мКРРПЖ при терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом 80
Заключение 84
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Список сокращений 98
Список литературы
- Методы обследования больных КРРПЖ
- Методы оценки нежелательных явлений и способы их коррекции при лечении больных КРРПЖ
- Эффективность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела
- Факторы прогноза при мКРРПЖ
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Примерно у 10-20% больных раком предстательной железы (РГТЖ) в течение 5 лет после установления диагноза развивается кастрационно-резистентная форма заболевания (Kirby М. et al, 2011). Кастрационно-резистентный РГТЖ (КРРПЖ) диагностируется при появлении признаков прогрессирования по уровню простато-специфического антигена (ПСА) или радиологическим данным на фоне проводимой кастрационной терапии, несмотря на кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2015). Развитие КРРПЖ традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. У большинства пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в одной трети случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет. Медиана выживаемости больных КРРПЖ варьирует от 9 до 30 месяцев и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния пациента и ряда других факторов (Kirby М. et al., 2011).
В настоящее время лекарственное лечение метастатического КРРПЖ (мКРРПЖ) находится на этапе бурного развития. Целью современных клинических исследований является улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов, страдающих мКРРПЖ. Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов согласно международным рекомендациям должно проводиться преимущественно в рамках клинических исследований (EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2015). До недавнего времени не существовало ни одного метода лечения, позволяющего продлить жизнь этой категории пациентов. Первым химиотерапевтическим препаратом, продемонстрировавшим увеличение общей выживаемости у больных мКРРПЖ по сравнению с митоксантроном в исследовании ТАХ-327 (Tannock IF. et al., 2004) и SWOG 9916 (Petrylak D.P etal, 2004), был доцетаксел, относящийся к группе таксанов и применявшийся в комбинации с преднизолоном каждый 21 день. Химиотерапия митоксантроном в комбинации с преднизолоном или гидрокортизоном приводит лишь к уменьшению выраженности болевого синдрома и, как следствие,
улучшению качества жизни, но не увеличению ее продолжительности (Ташюск LF. et al., 1996). Так, с 2004 года комбинация доцетаксела 75 мг/м2 и преднизолона 10 мг/сут стала стандартом лечения мКРРПЖ. Однако, вопрос о лечении больных мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне терапии доцетаксела, до 2010 года оставался открытым. В 2010 году возможности лекарственного лечения мКРРПЖ значительно расширились благодаря появлению новых препаратов как цитостатического, так и гормонального действия. Тем не менее, на сегодняшний день нет четких стандартов их последовательного применения. В России зарегистрированы пока только два препарата для применения у пациентов с прогрессирующим на фоне доцетакселам КРРПЖ, показавших увеличение ОВ, кабазитаксел и абиратерона ацетат (de Bono J.S. et. al, 2010; Fizazi K. et. al, 2012). Последний был позже также одобрен для применения в первой линии у пациентов до химиотерапии доцетакселом (Ryan C.J. et al.,2013).
В связи с тем, что указанные препараты появились недавно, имеется мало сведений об их эффективности и безопасности при использовании в клинической практике и отсутствуют данные об эффективности их последовательного применения. Поиск исследований на тему лечения КРРПЖ показал, что целью других авторов была оценка эффективности доцетаксела и его комбинаций с другими препаратами (Калинин С.А., 2005; Воробьев Н.А., 2011, Грицкевич А.А., 2011). В нашей стране научных работ по изучению абиратерона икабазитаксела не проводилось. Таким образом, изучение возможностей лечения КРРПЖ с учетом современных подходов является важным и актуальным вопросом клинической онкологии.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных мКРРПЖ с использованием современных схем химио- и гормональной терапии.
Задачи исследования
1) изучить эффективность и токсичность схем с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела в лечении больных мКРРПЖ;
-
изучить и сравнить эффективность лечения мКРРПЖдоцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом в зависимости от линии терапии;
-
оценить общую выживаемость больных мКРРПЖ при различных последовательностях применения доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела;
-
определить факторы прогноза общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных мКРРПЖ
Научная новизна
Впервые в нашей стране изучены возможности лекарственного лечения больных КРРПЖ с использованием современных схем химио- и гормональной терапии. При использовании единых критериев оценки выполнен сравнительный анализ эффективности и токсичности схем на основе доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата. Проведена оценка отдаленных результатов лечения больных мКРРПЖ, в том числе с учетом количества линий терапии и последовательности применения препаратов. Выявлены факторы прогноза ОВ и ВБП у больных мКРРПЖ.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в нашей стране доказана эффективность новых лекарственных препаратов у больных КРРПЖ, в том числе при их последовательном применении. Показано, что проведение второй и третьей линии терапии ассоциировано со статистически достоверным увеличением продолжительности жизни больных мКРРПЖ по сравнению с только одной линией химиотерапии доцетакселом. Предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата на основании длительности ответа на предшествующую гормональную терапию (ГТ). Проведен анализ токсичности указанных препаратов при применении в рутинной клинической практике. Ввиду высокой частоты развития фебрильной нейтропении при терапии таксанамицелесообразно рекомендовать рассмотрение вопроса о профилактическом
назначении гранулоцитарногоколоние стимулирующего фактора (ГКСФ) у пациентов с риском развития миелосупрессии.
На основании сделанных выводов разработаны практические рекомендации, которые могут быть использованы в клинической практике при проведении лекарственного лечения больных КРРГТЖ, что позволит улучшить результаты лечения данной категории пациентов.
Методология и методы исследования
Для решения поставленных задач использовали современную методологию и методы оценки эффективности лекарственного лечения больных КРРГТЖ, а также методы стандартизированной оценки нежелательных явлений, возникающих в процессе лекарственной терапии. В работе не только оценивали эффективность каждой схемы лечения в отдельности, но и проводили сравнение эффективности в зависимости от линии терапии. Высокий уровень прослеженностипациентов позволил оценить ОВ больных мКРРПЖ при различных последовательностях применения анализируемых схем лечения. Для статистической обработки данных использовали методы медицинской статистики, достоверными считали различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой в работе проблеме, разработан дизайн исследования, осуществлен сбор данных на основе первичной документации и их регистрация в кодификаторе, состоящем из 90 клинико-лабораторных параметров. Статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, проведена с личным участием автора. Автором осуществлены анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.
Положения, выносимые на защиту
1) Показано, что схемы лечения больных мКРРПЖ на основе доцетаксела,
кабазитаксела, абиратерона ацетата обладают сопоставимой эффективностью, при
этом эффективность каждой схемы лечения не зависит от линии терапии.
2) Доказана эффективность последовательного применения новых схем лечения -
проведение трех линий лекарственного лечения позволяет значительно увеличить
продолжительность жизни больных мКРРПЖ по сравнению с одной и двумя линиями
терапии.
3) Определены следующие факторы неблагоприятного прогноза общей
выживаемости больных мКРРПЖ: наличие болевого синдрома, статус по шкале
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2, уровень ПСА > 288 нг/мл,
лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 450 Ед/л, щелочной фосфатазы (ЩФ) > 250 Ед/л,
кальция < 2,28 ммоль/л и гемоглобина < 11,5 г/дл, а также длительность ответа на ГТ
< 24 месяцев, и выживаемости без прогрессирования - снижение уровня ПСА < 50%.
-
Выявлено, что длительность ответа на ГТ ассоциирована с достоверным уменьшением выживаемости без прогрессирования при терапии абиратерона ацетатом, но не оказывает влияния на выживаемость без прогрессирования при проведении химиотерапии таксанами.
-
Предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата в зависимости от длительности ответа на ГТ.
Степень достоверности и апробация результатов
В работе проведена тщательная проработка ретроспективного клинического материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным в работе цели и задачам. Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается достаточным объемом выборки для проведения анализа. Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими результатами, полученными в исследовании и наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. В работе получены данные по эффективности и
токсичности анализируемых лекарственных препаратов, аналогичные результатамрандомизированных исследований. Результаты исследования внедрены и применяются на практике в урологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России с участием урологического отделения, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», состоявшейся 28 апреля 2015 года (протокол № 9 от «28» апреля 2015 г).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 165 источников, среди которых 12 отечественных и 153 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно пункту 6.
Методы обследования больных КРРПЖ
Андроген-независимый механизм реализуется за счет нарушения регуляции онкогенов, блокирующих апоптоз. Как показано в исследованиях, в образцах опухолевой ткани при иммуногистохимическом исследовании может определяться повышенная экспрессия белковых продуктов онкогенов bcl-2 и р53, являющаяся независимым предиктором выживаемости больных РПЖ [150]. Дестабилизация микротрубочек может способствовать реализации антиапоптотических эффектов этих генов и селекции андроген-независимых клеточных линий [65, 144]. Накопление пула клеток, устойчивых к гормональной терапии, лежит в основе клональной теории прогрессирования РПЖ [75].
Таким образом, мКРРПЖ представляет собой терминальную форму заболевания, когда излечение уже невозможно. Основной целью лечения является увеличение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при максимальном сохранении качества жизни пациентов [12]. В настоящее время лекарственное лечение мКРРПЖ находится на этапе бурного развития. Несколько препаратов новых препаратов, таких как доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат, энзалутамид, альфарадин и вакцина Сипулейцел-Т, показали свою эффективность в отношении увеличения ОВ в крупных рандомизированных клинических исследованиях у больных мКРРПЖ [24, 42, 43, 51, 78, 126] . На сегодняшний день в России одобрены для применения при мКРРПЖ три препарата - доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат. Однако, оптимальная последовательность применения этих препаратов, позволявшая бы получить максимальный эффект от лечения, четко не определена. Существующие рекомендации по применению новых лекарственных средств ограничиваются критериями включения, предусмотренными протоколами клинических исследований, послуживших основой для их регистрации. Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов должно осуществляться преимущественно в рамках клинических исследований [95].
До 2004 года не было описано ни одной схемы химиотерапии, применение которой приводило бы к продлению жизни больных мКРРПЖ [135]. В литературе представлены результаты исследований различных химиопрепаратов, таких как мелфалан, ифосфамид, темозоламид, этопозид, идарубицин, гемцитабин, иринотекан, триметрексат, флоксуридин ,5-фторурацил, доксорубицин, винорельбин, показавших либо полное отсутствие или крайне низкую эффективность перечисленных препаратов при мКРРПЖ [21, 67, 74, 95, 104, 115, 116, 130, 139, 157, 160, 162]. Медиана ОВ больных мКРРПЖ составляла около 12 месяцев. Частота суммарного ответа, включая ПСА-ответ и объективный ответ, не превышала 10-20%. Эффективность комбинированных схем химиотерапии была несколько выше в отношении частоты ответа на лечение, однако нередко сочеталась с повышенной токсичностью [5, 14, 27, 28].
Паллиативный эффект химиотерапии у больных мКРРПЖ с наличием болевого синдрома был впервые доказан в 1996 году в многоцентровом Канадском исследовании 3 фазы (п=161) комбинации митоксантрона с преднизолоном по сравнению с преднизолоном. Было показано значимое улучшение качества жизни пациентов и уменьшение болевого синдрома при отсутствии различий в ОВ [103, 146]. В более крупном исследовании CALGB 9182 (n = 242), инициированном исследовательской группой по изучению рака и лейкемии (Cancer and Leukemia Group В (CALGB)), также не было выявлено влияния митоксантрона на ОВ больных мКРРПЖ. Медиана ОВ в группе митоксантрона составила 12,7 против 12,3 месяцев в группе сравнения (р 0,05) [77].
Первым препаратом, показавшим увеличение ОВ в клинических исследованиях у больных мКРРПЖ, стал химиопрепарат из группы таксанов -доцетаксел. Цитостатическое действие доцетаксела реализуется за счет воздействия на микротрубочки цитоскелета, вызывая их необратимую стабилизацию и остановку клеточного курса в фазе G2/M [83]. Также есть доказательства того, что доцетаксел может оказывать ингибирующее действие на гены, регулирующие апоптоз, - bcl-2 и bcl-x [65, 111].
В первом исследовании доцетаксела (ТАХ-327), проведенном Tannock и соавт., пациенты были рандомизированы на три группы в зависимости от схемы химиотерапии: 1) доцетаксел 75 мг/м2 каждый 1-й день 21-дневного курса (n = 335), доцетаксел 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 5 недель 6-недельным курсом (п = 334) и митоксантрон 12 мг/м2 каждый 1-й день 21-дневного курса (n = 337). Каждая схема лечения дополнялась назначением преднизона 5 мг 2 раза в сутки внутрь. Медиана ОВ в группах доцетаксела 75 мг/м2 и 30 мг/м2 и в группе митоксантрона составили 18,9, 17,4 и 16,5, соответственно. Достоверные различия в ОВ были получены только между группой больных, получавших 3-недельную схему химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2, по сравнению с группой митоксантрона (ОР 0,76; ДИ 95%, 0,62-0,94; р=0,009). Также при терапии доцетакселом 75 мг/м2 каждый 21 день наблюдались значимое уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни, но большая частота нежелательных явлений, чем при терапии митоксантроном [148].
Методы оценки нежелательных явлений и способы их коррекции при лечении больных КРРПЖ
Прогрессирование на фоне кастрационной терапии считалось переходом в кастрационно-резистентную форму заболевания. Критериями диагноза КРРПЖ являлись [60]: - кастрационный уровень тестостерона (менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л) и повышение уровня ПСА в трех измерениях с интервалом более 1 недели, с двумя 50% повышениями выше надира при уровне ПСА более 2 нг/мл, или - радиологическое прогрессирование (появление двух и более костных очагов или увеличение размера измеряемых очагов по критериям RECIST).
При составлении базы данных оценивались стандартные составляющие историй болезни, включающие паспортную часть, данные анамнеза жизни и заболевания, результаты физикального осмотра и объективных методов обследования. Обследование больных перед началом лечения КРРПЖ включало оценку лабораторных показателей анализов крови и мочи, уровень ПСА крови и радиологическое обследование основных зон отдаленного метастазирования. Стандартным объемом исходного радиологического обследования больных являлось радиоизотопное сканирование костей скелета, рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгенография или КТ), УЗИ/КТ/МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Всем пациентам выполнялась электрокардиография (ЭКГ) перед началом и в процессе лечения. Возрастной состав и необходимость оценки выраженности сопутствующей патологии предполагал консультацию терапевта у большинства пациентов. С учетом целого ряда факторов риска развития тромбоза вен нижних конечностей у пациентов с КРРПЖ производилось УЗИ сосудов нижних конечностей.
Контрольное обследование с целью оценки эффективности лечения при проведении химиотерапии таксанами (доцетаксел, кабазитаксел) у больных мКРРПЖ проводилось после первых 4 курсов химиотерапии и далее, в среднем, каждые 4 курса лечения, при проведении терапии абиратероном - после первых 2 курсов терапии, далее каждые 2-3 курса в зависимости от динамики заболевания. Контрольное обследование больных в процессе лечения включало общий и биохимический анализы крови, коагулограмму, ЭКГ, радиоизотопное сканирование костей скелета, рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгенография или КТ), УЗИ/КТ/МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Определение уровня ПСА крови выполнялось перед каждым курсом лечения. Дополнительно перед каждым курсом химиотерапии проводилась оценка основных показателей общего и биохимического анализов крови и коагулограммы. Через 7 дней после введения химиопрепарата проводился контроль общего анализа крови с целью исключения развития нейтропении. Измеряемыми считались опухолевые очаги во внутренних органах, лимфатических узлах и мягких тканях. Очаги в костях не считалисьцелевыми, даже если они содержали поддающийся измерению компонент мягкой ткани. По критериям RECIST висцеральные и другие экстранодальные очаги должны поддаваться точному измерению как минимум в одном измерении и иметь наибольшую длину 20 мм при обычных видах исследования и 10 мм при КТ. Очаги в лимфатических узлах должны поддаваться точному измерению как минимум в одном измерении и иметь наименьший диаметр 20 мм. Сумма диаметров всех целевых очагов (продольная ось либо вертикальная ось для лимфоузлов) на исходном уровне использовалась в качестве контрольного значения при оценке объективного ответа или прогрессировании заболевания. Все остальные очаги или пораженные участки были идентифицированы как «нецелевые очаги».
Все пациенты получали лекарственное лечение одним или последовательно несколькими препаратами, такими как доцетаксел, кабазитаксел и абиратерона ацетат, на фоне продолженной кастрационной терапии.
Лечение указанными препаратами проводилось согласно стандартным схемам, рекомендованным при мКРРПЖ: 1) Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день+ преднизолон 10 мг/сут внутрь ежедневно, каждый 21 день 2) Кабазитаксел 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день + преднизолон 10 мг/сут внутрь, каждый 21 день 3) Абиратерон 1000 мг/сут внутрь + преднизолон 10 мг/сут внутрь ежедневно курсом 30 дней С целью снижения риска и тяжести реакций гиперчувствительности при проведении цитостатическои химиотерапии таксанами все пациенты проходили премедикацию перед каждой инфузией препарата. Для премедикации применялись следующие группы препаратов: — Кортикостероид (дексаметазон в дозе 8 мг или другой кортикостероид вэквивалентной дозе). — Антагонист Н2-рецепторов (ранитидин в дозе 50 мг или другой антагонист Н2-рецепторов в эквивалентной дозе). — Антигистаминный препарат (антагонист HI-рецепторов) (дифенгидрамин в дозе 25 мг либо другой антигистаминный препарат вэквивалентной дозе). — Противорвотный препарат (метоклопрамид в дозе 10 мг либо ондансетрон в дозе 8 мг).
Распределение больных в зависимости от вида и линии терапии представлено в таблице 6. Доцетаксел получали 109 больных, 99 (90,8%) из которых - в 1 линии терапии, что объясняется более поздней регистрацией абиратерона для применения в 1 линии терапии у пациентов, не получавших химиотерапию доцетаксел ом. Абиратерона ацетат в качестве стартовой терапии в 1 линии получали только 13 больных. Таким образом, абиратерона ацетатат и кабазитаксел являлись основными препаратами, применявшимися во 2 и в 3 линиях терапии. Из 112 больных 35 получали только одну линию терапии, 53 -две линии терапии, 23 - три линии терапии.
Эффективность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела
Лабораторные показатели. При оценке влияния лабораторных показателей на ОВ больных мКРРПЖ выявлена прогностическая значимость уровня ПСА, ЛДГ, ЩФ, гемоглобина и кальция сыворотки крови. Уровень ПСА выше среднего значения, равного 288 нг/мл, был ассоциирован с ухудшением ОВ, медиана ОВ при уровне ПСА 288 нг/мл составила 15,3 месяцев, при уровне ПСА 288 нг/мл - 25,9 месяцев (р=0,05) (рисунок 8). Пациенты с уровнем ЛДГ и ЩФ, превышающим ВГН ( 450 Ед/л и 250 Ед/л, соответственно)характеризовались статистически достоверным уменьшением медианы ОВ по сравнению с пациентами, имеющими показатели ЛДГ и ЩФ в пределах референсных значений - 11,9 и 30,9 месяцев (р=0,01) и 21,1 и 41,8 месяцев (р=0,014), соответственно (рисунки 9,10). Снижение уровня гемоглобина 11,5 г/дл было ассоциировано со снижением ОВ после 2-х лет наблюдения. Медиана ОВ у больных мКРРПЖ с исходным уровнем гемоглобина 11,5 г/дл составила 21,0 месяца, с уровнем гемоглобина 11,5 г/дл -15,1 месяц (р=0,05) (рисунок 11). Также были получены различия медианы ОВ в зависимости от среднего уровня кальция, медиана ОВ при уровне кальция 2,28 ммоль/л составила 23,4 месяца, при уровне кальция 2,28 ммоль/л -15,8 месяца
Медиана ОВ при длительности ответа на кастрационную терапию более 24 месяцев в два раза превышает медиану ОВ при длительности ответа на кастрационную терапию от 12 до 24 месяцев и 12 месяцев - 31,7 месяца против 15,6 (р=0,004) и 13,2 (р=0,002) месяца. Таким образом, при однофакторном анализе выявлены следующие факторы неблагоприятного прогноза ОВ больных мКРРПЖ: наличие болевого синдрома, статус по шкале ECOG 2, уровень ПСА 288 нг/мл, ЛДГ 450 Ед/л, ЩФ 250 Ед/л, кальция 2,28 ммоль/л и гемоглобина 11,5 г/дл, а также длительность ответа на ГТ 24 месяцев (таблица 21). При многофакторном анализе наибольшую прогностическую значимость показал статус по шкале ECOG2. Среди лабораторных показателей наибольший показатель отношения рисков (ОР)показал уровень ЩФ, превышающий ВГН. Наличие висцеральных метастазов не было включено в много факторный анализ в виду малого количества таких пациентов на момент начала лечения мКРРПЖ. Факторы прогноза выживаемости без прогрессирования у больных мКРРПЖ при терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом
Выявлена прямая корреляционная зависимость выживаемости без прогрессирования от количества курсов терапии доцетакселом, кабазитакселом и абиратерона ацетатом (р 0,05). Двумя основными факторами прогноза выживаемости без прогрессирования при терапии указанными препаратами являлись наличие ПСА-ответа и длительность ответа на предшествующую кастрационную терапию.
Наличие ПСА-ответа. Снижение уровня ПСА 50% при терапии доцетакселом, кабазитакселом или абиратерона ацетатом было ассоциировано с достоверным увеличением выживаемости без прогрессирования по сравнению со снижением уровня ПСА 50% (р 0,05). В зависимости от наличия или отсутствия ПСА-ответа при терапии доцетакселом медиана времени до прогрессирования составила 8,9месяцев против 4,8 месяцев (р=0,0006), при терапии кабазитакселом - 7,0 месяцев против 4,2 месяцев (р=0,013), при терапии абиратерона ацетатом - 10,2 месяца против 3,9 месяцев (р=0,0002), соответственно.
Длительность ответа на кастрационную терапию. Выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших абиратерон и имевших ответ на кастрационную терапию более 24 месяцев, была достоверно выше по сравнению с пациентами, имевших ответ на кастрационную терапию менее 24 месяцев, медиана составила 6,0 против 4,2 месяца, соответственно (р=0,05). При терапии доцетакселом и кабазитакселом зависимости выживаемости без прогрессирования от длительности ответа на кастрационную терапию выявлено не было (р 0,05).
При терапии доцетакселом пациенты с ECOG=0 характеризовались достоверно более высокими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с пациентами, имевшими статус ECOG=2 перед началом лечения (р=0,02). Наличие метастазов в лимфатические узлы средостения или во внутренние органы было ассоциировано с уменьшением выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими локализациями метастазов (р 0,05). При терапии доцетакселом выживаемость без прогрессирования не зависела от наличия и выраженности болевого синдрома, уровней гемоглобина (относительно НГН), ЩФ (относительно ВГН), ЛДГ (относительно ВГН), ПСА (относительно среднего значения) и кальция (относительно среднего значения) в сыворотке крови.
В группе пациентов, получавших кабазитаксел, выживаемость без прогрессирования была достоверно ниже у пациентов с выраженным болевым синдромом, требующим приема анальгетиков, медиана времени до прогрессирования у пациентов, нуждающихся в обезболивающей терапии, составила 3,6 месяца, а у пациентов, не получавших анальгетики 5,1 месяца (р=0,02). Пациенты с уровнем ЩФ, превышающим ВГН, характеризовались достоверно меньшими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с пациентами, у которых уровень ЩФ находился в пределах нормы 82 медиана времени до прогрессирования 4,1 месяц против 6,9 месяца, р=0,004.
Зависимости выживаемости без прогрессирования от уровня ЛДГ (относительно ВГН), гемоглобина (относительно НГН) и ПСА (относительно среднего значения) в сыворотке крови выявлено не было (р 0,05). При терапии абиратерона ацетатом выживаемость без прогрессирования не зависела от наличия и выраженности болевого синдрома, уровней гемоглобина (относительно НГН), ЩФ (относительно ВГН), ЛДГ (относительно ВГН), ПСА (относительно среднего значения) и кальция (относительно среднего значения) в сыворотке крови (р 0,05).
Таким образом, единственным фактором, оказывающим значимое влияние на выживаемость без прогрессирования при терапии абиратероном, но не при терапии доцетакселом и кабазитакселом, является длительность ответа на кастрационную терапию. Согласно полученным результатам пациенты с коротким периодом ответа на ГТ ( 24 месяцев) будут иметь преимущество от проведения химиотерапии таксанами. Опираясь на длительность ответа на ГТ и разрешенные показания для применения абиратерона, доцетаксела и кабазитаксела, мы разработали возможный алгоритм последовательного применения указанных препаратов (рисунок 14).
Факторы прогноза при мКРРПЖ
В группе абиратерона у больных с коротким периодом ответа на предшествующую ГТ (менее 12 месяцев) частота ПСА-ответа была достоверно ниже по сравнению с пациентами, отвечавшими на ГТ более 12 месяцев (20,0% против 44,4%, р 0,05). Зависимости частоты ПСА-ответа от длительности ответа на ГТ при терапии доцетакселом и кабазитакселом выявлено не было.
Анализ нежелательных явлений при терапии доцетакселом, кабазитакселом и абиратерона ацетатом позволяет сделать вывод о хорошей переносимости и низкой токсичности данных схем лечения. Явления негематологической токсичности 3-4 степени не превышали 4,0%, частота редукции дозы и перерыва в терапии составила 0,9-9,8% и 1,8-9,8% соответственно. Наблюдавшиеся явления кардиотоксичности нельзя однозначно связывать с проводимым лечением, так как все пациенты, имевшие осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, имели ССЗ в анамнезе.
Наиболее клинически значимым и часто встречающимся видом токсичности была гематологическая. Явления гематологической токсичности, представленные нейтропенией (44,0-68,6%) и анемией (21,1-68,6%) всех степеней тяжести, тромбоцитопенией 1-2 степени (1,8-31,4%) были характерны только для химиотерапии таксанами. При терапии кабазитакселом достоверно чаще по сравнению с доцетакселом регистрировались нейтропения 3-4 степени, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения 1-2 степени и анемия различных степеней выраженности (р 0,05). Развитие нейтропении при терапии кабазитакселом регистрировалось чаще у пациентов старше 65 лет. Нейтропения являлась обратимой и не усиливалась при повторных введениях. Серьезные нежелательные явления возникали только при терапии таксанами и были обусловлены развитием фебрильной нейтропении и ее осложнений. Специфические для абиратерона ацетата явления минералокортикоидной токсичности были представлены гипокалиемией 1-2 степени (3,9%), развитием периферических отеков (3,9%) и случаями подъема артериального давления (5,8%). Спектр и частота нежелательных явлений при терапии доцетакселом, кабазитакселом и абиратерона ацетатом сопоставимы с данными рандомизированных исследований [24, 51, 148]. Увеличения токсичности при проведении более 10 курсов терапии не наблюдалось за исключением симптомов задержки жидкости при терапии доцетакселом.
Оценка влияния сопутствующей патологии на частоту нежелательных явлений показала, что наличие СД 2 типа или нарушения почечной функции не было ассоциировано с увеличением частоты нежелательных явлений. Согласно результатам клинических исследований безопасности доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона нарушение функции почек не является противопоказанием для терапии указанными препаратами [24, 51, 148]. Производители рекомендуют с осторожностью использовать абиратерон, кабазитаксел и доцетаксел у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) в виду отсутствия достаточных сведений о безопасности их применения у таких пациентов. Особенно тщательный контроль почечной функции необходимо проводить при терапии кабазитакселом, так как в клинических исследованиях часто ( 1 и 10 %) возникали случаи острой почечной недостаточности всех степеней тяжести [51].
Отсутствие зависимости эффективности каждой схемы лечения от линии терапии демонстрируютсопоставимые показатели выживаемости без ПСА- и радиологического прогрессирования и частоты ПСА-ответа при терапиидоцетакселом, кабазитакселом и абиратерона ацетатомпри различных линиях терапии (р 0,05). Хотя достоверные различия между линиями не получены, следует отметить уменьшение показателей выживаемости без ПСА- и радиологического прогрессирования и частоты ПСА-ответа, а также увеличение частоты первичного ПСА-прогрессирования при терапии в каждой последующей линии.
Отсутствие ПСА-ответа являлось фактором неблагоприятного прогноза выживаемости без прогрессирования при терапии доцетакселом, кабазитакселом и абиратерона ацетатом (р 0,05). Но отсутствие ПСА-ответа при терапии доцетакселом в 1 линии не оказывало влияния на общую выживаемость больных вне зависимости от дальнейшей терапии (р 0,05). По данным NakabayashiM. (2013) снижение ПСА 25% в 1 линии терапии (независимо от вида лечения) было ассоциировано с уменьшением общей выживаемости. Также в исследованиях SWOG 99-06 и ТАХ327 снижение ПСА 30% в течение первых 3 месяцев лечения являлось фактором благоприятного прогнозаОВ [19, 108]. Однако, авторы исследованияТАХ327, получившие более низкие показатели отношения рисков, пришли к выводу, что ориентация на динамику ПСА, как показатель ответа на лечение, не может являться суррогатной заменой ОВ. Именно ОВ, по мнению исследователей, должна служить главным критерием эффективности лечения при КРРПЖ. Разность полученных результатов может свидетельствовать о случайном характере изменений [53]. Кроме того, по данным LinD.Y. (1997) снижение уровня ПСА менее 30% обладает статистически более значимым влиянием на ОВ по сравнению со снижением уровня ПСА менее 50% [88]. В исследовании Halabietal. (2013) снижение уровня ПСА во второй линии терапии вовсе не показало значимого влияния на ОВ [64]. А ПСА-прогрессирование в течение первых 3 месяцев терапии ассоциировано с неблагоприятным прогнозом ОВ [18, 73]. Нормализация уровня ПСА являлась фактором благоприятного прогноза ОВ в исследовании TAX 327, медиана ОВ составила 33 месяца в группе пациентов со снижением уровня ПСА до нормы ( нг/мл) против 15,8 месяцев в группе пациентов с меньшим снижением уровня ПСА. В нашей работе среди больных, получавших только 1 линию химиотерапии доцетакселом, был только один пациент с надиром ПСА 4 нг/мл, что также может являться одним из факторов, объясняющим низко-типичные показатели ОВ у больных этой группы. В работе Грицкевич А.А. (2011) показано, что использовать ПСА у больных КРРПЖ в качестве критерия оценки эффективности химиотерапии не всегда является целесообразным, (р 0,05), а отсутствие статистической достоверности в положительных изменениях ПСА можно объяснить высоким разбросом значений ПСА до и после лечения [2]. При сравнении ОВ больных в зависимости от количества проведенных линий терапии было получено преимущество последовательного проведения трех линий лекарственного лечения по сравнению с 1 или 2 линиями лекарственного лечения соответственно (р 0,05). Так, проведение только 1 линии терапии доцетакселом характеризовалось достоверно меньшей ОВ по сравнению с последовательностями Доцетаксел-абиратерон и доцетаксел кабазитаксел (р 0,05). 2-летняя ОВ при терапии доцетакселом составила 17,1 ± 8,3% против 79,25 ± 10,9% и 40,9 ± 10,9% соответственно. В исследовании TAX 327 медиана ОВ при терапии доцетакселом 75 мг/м2 каждые 3 недели составила 18,9месяцев [148]. По результатам крупного обзора результатов рандомизированных исследований, включившего 13909 мужчин, которые получали различные виды лекарственного леченияпо поводу КРРПЖ, включая химиотерапию доцетакселом и новыми гормональными препаратами, ОВ может значительно варьировать. Так для всей группы пациентов, которым проводилась химиотерапия доцетакселом в 1 линии, медиана ОВ составила 19 месяцев (17 20), в то время в подгруппах наименьший показатель медианы ОВ был равен 7 месяцам (6-8), низко-типичный - 12 месяцев (11-13), высокий-типичный 29 месяцев и наибольший показатель медианы ОВ - 40 месяцев (34-44). В исследованиях современных гормональных препаратов для лечения мКРРПЖ после химиотерапии медиана ОВ составила 17 месяцев, варьируя от 5 до 24 месяцев [158].