Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1 Классификация и стадирование 43
2.2 Гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование на парафиновом материале у пациентов с остеосаркомой 45
2.3 Программы терапии 48
2.4 Статистический анализ и критерии оценки эффективности терапии 52
Глава 3. Клиническая характеристика пациентов, характеристика опухолевого субстрата до и после неоадъювантной химиотерапии у детей с остеосаркомой 54
Глава 4. Молекулярно-биологическая характеристика опухолевого субстрата у детей с остеосаркомой 65
Глава 5. Результаты лечения и выживаемости детей с остеосаркомой 72
5.2 Показатели общей и бессобытийной выживаемости в зависимости от клинико-морфологических параметров для групп пациентов, получивших лечение по протоколам «Остеосаркома 2006» и «Остеосаркома 2014» 81
5.3 Показатели бессобытийной выживаемости в зависимости от молекулярно-биологической характеристики опухолевого субстрата 89
5.4 Структура событий в соответствии с программой терапии 94
5.5 Опыт применения бисфосфонатов (золедроновой кислоты) у пациентов с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы 98
5.6 Результаты лечения детей с рефрактерным течением заболевания с применением комбинации препаратов эверолимус/сорафениб 101
Заключение 104
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
- Программы терапии
- Клиническая характеристика пациентов, характеристика опухолевого субстрата до и после неоадъювантной химиотерапии у детей с остеосаркомой
- Показатели общей и бессобытийной выживаемости в зависимости от клинико-морфологических параметров для групп пациентов, получивших лечение по протоколам «Остеосаркома 2006» и «Остеосаркома 2014»
- Опыт применения бисфосфонатов (золедроновой кислоты) у пациентов с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы
Программы терапии
Курс химиотерапии MAP: Р - цисплатин 100 мг/м2 (разовая доза 50 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни; А - адриамицин 90 мг/м2 (разовая доза 45 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 3-4 дни; М - метотрексат 12 г/м2 (в/в капельно за 4 часа), на 21 и 28 дни (лейковорин с 24 часа по схеме). Продолжительность курса 35 дней.
Курс химиотерапии iE: i – ифосфамид 9 г/м2 (разовая доза 3 г/м2, в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни; уромитексан по схеме (в эквивалентной дозе + 20%); E – этопозид 450 мг/м2 (разовая доза 150 мг/м2), 1-3 дни. Продолжительность курса 21 день.
Курс химиотерапии iP: i – ифосфамид 9 г/м2 (разовая доза 3 г/м2, в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни; уромитексан по схеме (в эквивалентной дозе + 20%); Р - цисплатин 100 мг/м2 (разовая доза 50 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни. Продолжительность курса 21 день. Курс химиотерапии CCE: С - циклофосфамид 400 мг/м2 /день 1,2,3,4,5 дни в/в капельно за 1 час (курсовая доза 2 г/м2 ); С - карбоплатин 500 мг/м2 4-ый день в/в капельно за 2 часа (курсовая доза 500 мг/м2 ); Е - этопозид 100 мг/м2 1,2,3,4,5 дни, в/в капельно за 1 час (курсовая доза 500 мг/м2). Продолжительность курса 21 день.
Программа химиотерапии «Остеосаркома 2014» (Рисунок 15) Данная программа терапии применялась в НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 2014 по 2017 годы у 93 пациентов с остеосаркомой.
Пациентам с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы в каждом курсе АР вводится золедроновая кислота через 48-72 часа после окончания адриамицина. Предусмотрено 4 введения бисфосфонатов для детей старше 12 лет. Золедроновая кислота вводилась в дозе 2,4 мг/м2 (максимальная доза 4 мг), в/в капельно за 1 час, через 48-72 часа после адриамицина.
Курс химиотерапии MAP: Р - цисплатин 120 мг/м2 (разовая доза 60 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни; А - адриамицин 90 мг/м2 (разовая доза 45 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 3-4 дни; М - метотрексат 12 г/м2 (в/в капельно за 4 часа), на 21 и 28 дни (лейковорин с 24 часа по схеме). Продолжительность курса 35 дней.
Курс химиотерапии iE: i – ифосфамид 9 г/м2 (разовая доза 3 г/м2, в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни; уромитексан по схеме (в эквивалентной дозе + 20%); E – этопозид 500 мг/м2 (разовая доза 100 мг/м2, суммарная доза в MAPiE 1 г/м2, в MAPIE 1,5 г/м2). Продолжительность курса 21 день.
Курс химиотерапии Ai: А - адриамицин 90 мг/м2 (разовая доза 45 мг/м2/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни; i – ифосфамид 9 г/м2 (разовая доза 3 г/м2, в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни, вводится перед адриамицином; уромитексан по схеме (в эквивалентной дозе + 20%). Продолжительность курса 21 день.
Курс IE (высокодозный ифосфамид с этопозидом): I – ифосфамид 14 г/м2 (разовая доза 2,8 г/м2/день, в/в капельно за 6 часов); уромитексан по схеме (в эквивалентной дозе + 20%); E – этопозид 500 мг/м2 (разовая доза 100 мг/м2, суммарная доза в MAPiE 1 г/м2, в MAPIE 1,5 г/м2). Продолжительность курса 21 -28 дней.
Особенностью программы терапии является снижение суммарной дозы антрациклинов в MAPiE до 360 мг/м2, в то время как в MAPIE сохраняется доза 450 мг/м2.
Клиническая характеристика пациентов, характеристика опухолевого субстрата до и после неоадъювантной химиотерапии у детей с остеосаркомой
В исследование включен 221 пациент с впервые диагностированной остеосаркомой в возрастной группе до 18 лет. Средний возраст составил 12,1 ± 0,23 лет, минимальный возраст 4 года. В возрастной группе до 14 лет 125 (56,6%) пациентов. Соотношение мальчиков и девочек 1,25:1.
Локализованный вариант остеосаркомы выявлен у 162 (73,3%) пациентов, первичный метастатический вариант остеосаркомы у 59 (26,7%).
Локализация первичного опухолевого очага была представлена дистальным отделом бедренной кости у 105 (47,5%) пациентов, проксимальным отделом большеберцовой кости у 53 (24%).
В 90,1% случаев метастатические очаги были выявлены в легких, в единичных случаях в костях и лимфатических узлах.
Метастатическое поражение легких характеризовалось билатеральной локализацией у 63,6% пациентов и наличием множественных очагов ( 3 очагов) у 61,1% пациентов.
В большинстве случаев установлены IIB (71%) и IVA (23,5%) стадии, T2N0M0 (71%) и T2N0M1a (21,1%).
Патологический перелом выявлен в 56 из 199 случаев (28,1%).
Статистически достоверной разницы в клинической характеристике групп пациентов, получивших программное лечение «Остеосаркома 2006» и «Остеосаркома 2014» не выявлено (Таблица 11).
После проведения биопсии опухоли перед началом программного лечения установлено, что преобладающим гистологическим вариантом является классический, который выявлен у 194 (87,8%) пациентов, у 114 (89%) в группе, получившей лечение по программе «Остеосаркома 2006» (ОС2006) и у 80 (86%) в группе, получившей лечение по программе «Остеосаркома 2014» (ОС2014).
Мелкоклеточный и периостальный гистологический вариант опухоли выявлен у 20 (9%) пациентов, телеангиэктатический и паростальный в единичных случаях (Таблица 12).
После проведения неоадъювантной терапии выполнено оперативное вмешательство, которое было представлено удалением первичного опухолевого очага с последующим эндопротезированием у 190 (89,2%) пациентов, ампутацией у 6 (2,8%), резекцией первичного опухолевого очага и установкой спейсера у 17 (8%).
При проведении гистологического исследования врастание опухоли в костномозговой канал выявлено у 121 (72%) пациента, у 64 (66%) и у 57 (80%) в группах «ОС2006» и «ОС2014» (р = 0,041). Установлена тенденция к более высокой частоте встречаемости метастатического поражения при врастании опухоли в костномозговой канал (30,6% и 17%, р = 0,075). При сравнении с «ОС2006» в группе «ОС2014» отмечено увеличение частоты выявления врастания опухоли в костномозговой канал в подгруппе с метастатическим поражением, но без статистически достоверного подтверждения (36,8% и 25%, р = 0,158).
Важно отметить, что не было установлено статистически достоверной взаимосвязи между врастанием опухоли в костномозговой канал и наличием патологического перелома (28,8% и 26,2%, р = 0,746).
Наличие опухолевых клеток в крае резекции выявлено только у 3 пациентов из 171 (1,8%).
После удаления первичного опухолевого очага лечебный патоморфоз 3 – 4 степени выявлен у 121 (57,9%) пациента, у 72 (56,7%) в группе «ОС2006» и у 49 (59,8%) в группе «ОС2014» (р = 0,661) (Таблица 12).
Отмечена более высокая частота встречаемости пациентов с лечебным патоморфозом 3 степени (41,6%) в группе «ОС2006», в то время как в группе «ОС2014» распределение пациентов с лечебным патоморфозом 2, 3 и 4 степени составило 25,6%, 32,9%, 26,8% (р = 0,007).
Не было установлено статистически достоверной взаимосвязи между врастанием опухоли в костномозговой канал и наличием лечебного патоморфоза 1 - 2 степени (41,3% и 38,3%, р = 0,720).
В сравнении с «ОС2006» в группе «ОС2014» отмечена более высокая частота выявления пациентов с первичным метастатическим поражением, у которых достигнут лечебный патоморфоз 1 - 2 степени в опухоли после оперативного удаления первичного очага (27,3% и 48,5%, р = 0,044).
Взаимосвязь гистологического варианта опухоли с врастанием в костномозговой канал, наличием патологического перелома и лечебным патоморфозом после удаления первичного очага не установлена (Таблица 13).
Оперативное удаление метастатических очагов из легких проведено 20 (37,7%) пациентам на этапе адъювантной химиотерапии. Всем пациентам выполнено оперативное вмешательство в объеме атипичной резекции легких. Оценка лечебного патоморфоза представлена у 19 больных. При этом лечебный патоморфоз 1 степени выявлен у 3 (15,8%) детей, 2 степени у 1 (5,3%), 3 степени у 7 (36,8%), 4 степени у 8 (42,1%). Лечебный патоморфоз 1 - 2 степени у 4 (21,1%), лечебный патоморфоз 3 - 4 степени у 15 (78,9%) детей.
Удаление метастатических очагов из легких не проведено 33 (62,3%) пациентам, у 19 в связи с возникновением события (прогрессирования заболевания) во время программного лечения, у 14 в связи с достигнутым полным ответом по данным инструментальных методов исследования.
Следовательно при первично метастатическом варианте остеосаркомы полный ответ и лечебный патоморфоз 3 - 4 степени после оперативного удаления метастатических очагов выявлены у 29 из 53 (54,7%) пациентов.
Таким образом, получены следующие результаты:
- отмечена тенденция к более высокой частоте встречаемости метастатического поражения при врастании опухоли в костномозговой канал (30,6% и 17%, р = 0,075);
- не было установлено статистически достоверной взаимосвязи между врастанием опухоли в костномозговой канал и наличием патологического перелома (31,9% и 27,3%, р = 0,678);
- наличие опухолевых клеток в крае резекции выявлено только у 1,8% пациентов;
- не выявлено статистически достоверной разницы в достижении лечебного патоморфоза 3 - 4 степени после неоадъювантной химиотерапии и оперативного удаления первичного опухолевого очага у пациентов в группах «ОС2006» и «ОС2014» (56,7% и 59,8%, р = 0,661);
- в сравнении с «ОС2006» в группе «ОС2014» отмечена более высокая частота выявления пациентов с первичным метастатическим поражением, у которых достигнут лечебный патоморфоз 1 - 2 степени в опухоли после оперативного удаления первичного очага (27,3% и 48,5%, р = 0,044);
- при первичном метастатическом варианте остеосаркомы полный ответ и лечебный патоморфоз 3 - 4 степени после оперативного удаления метастатических очагов выявлены у 54,7% пациентов.
Показатели общей и бессобытийной выживаемости в зависимости от клинико-морфологических параметров для групп пациентов, получивших лечение по протоколам «Остеосаркома 2006» и «Остеосаркома 2014»
В обеих группах установлены более высокие показатели ОВ у пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы в сравнении с метастатическим вариантом. При проведении «ОС2006» показатели ОВ составили 78,5 ± 4,3% и 39.6 ± 9,2% (р = 0,000) при среднем времени дожития 89,5 ± 3,6 месяца и средней продолжительности наблюдения 58,5 ± 2,1 месяцев, при проведении «ОС2014» – 85,5 ± 5,2% и 58,3 ± 12,8% (р = 0,000) при среднем времени дожития 38,7 ± 1,5 месяц и средней продолжительности наблюдения 22,2 ± 1,3 месяцев (Таблица 19).
Также в обеих группах выявлены более высокие показатели ОВ у пациентов с лечебным патоморфозом 3 – 4 степени в опухоли после удаления первичного очага в сравнении с лечебным патоморфозом 1 – 2 степени. При проведении «ОС2006» показатели ОВ составили 86,8 ± 4,6% и 47,7 ± 6,9% (р = 0,000) при среднем времени дожития 90,7 ± 3,6 месяцев и средней продолжительности наблюдения 58,5 ± 2,1 месяцев, при проведении «ОС2014» – 87,1 ± 5,4% и 69,6 ± 12,8% (р = 0,250) при среднем времени дожития 41,5 ± 1,5 месяц и средней продолжительности наблюдения 22,2 ± 1,3 месяцев.
Значения пола, возраста, наличия патологического прелома, врастания опухоли в костномозговой канал для показателей ОВ не выявлено (р 0,05).
В обеих группах установлены более высокие показатели БСВ у пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы в сравнении с метастатическим вариантом. При проведении «ОС2006» показатели БСВ составили 65,6 ± 4,9% и 37.7 ± 8,9% (р = 0,002) при среднем времени дожития 74,8 ± 4,1 месяца и средней продолжительности наблюдения 50,5 ± 2,5 месяцев, при проведении «ОС2014» – 74,5 ± 6,2% и 33,8 ± 10,3% (р = 0,000) при среднем времени дожития 31,8 ± 1,9 месяц и средней продолжительности наблюдения 18,9 ± 1,3 месяцев (Таблица 20).
При сравнении показателей БСВ у пациентов с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы в зависимости от программы терапии статистически достоверной разницы не отмечено (р = 0,171).
В группе «ОС2014» у пациентов с метастатическим поражением легких отмечена тенденция к увеличению показателя БСВ при монолатеральной локализации очагов и отсутствии множественного очагового поражения в сравнении с билатеральной локализацией (68,6 ± 18,6% и 24,4 ± 11,6%, р = 0,074) и наличием множественного очагового поражения (68,6 ± 18,6% и 25,9 ± 12,2%, р = 0,094).
Также в обеих группах установлены более высокие показатели БСВ у пациентов с лечебным патоморфозом 3 – 4 степени в опухоли после удаления первичного очага в сравнении с лечебным патоморфозом 1 – 2 степени. При проведении «ОС2006» показатели БСВ составили 73,5 ± 5,5% и 40,7 ± 6,7% (р = 0,000) при среднем времени дожития 75,9 ± 4,1 месяца и средней продолжительности наблюдения 50,5 ± 2,5 месяца, при проведении «ОС2014» – 79,8 ± 6,4% и 42,7 ± 11,6% (р = 0,001) при среднем времени дожития 34,4 ± 1,9 месяца и средней продолжительности наблюдения 18,9 ± 1,3 месяца.
В группе «ОС2006» установлена статистически достоверная взаимосвязь между женским полом и более высоким показателем БСВ.
При этом БСВ у девочек составила 71,4 ± 6%, у мальчиков 48,6 ± 6,1% при среднем времени дожития 74,8 ± 4,1 месяца и средней продолжительности наблюдения 50,5 ± 2,5 месяца.
Значение возраста, патологического перелома, врастания опухоли в костномозговой канал для показателей БСВ не выявлено.
Следовательно, полученные данные свидетельствуют о наличии статистически достоверных более высоких показателей БСВ у пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы (р = 0,002; р = 0,000), лечебным патоморфозом 3 – 4 степени (р = 0,000; р = 0,001) независимо от программы терапии. В группе «ОС2014» отмечена тенденция к увеличению показателя БСВ при монолатеральной локализации очагов и отсутствии множественного очагового поражения (р = 0,074, р = 0,094).
Опыт применения бисфосфонатов (золедроновой кислоты) у пациентов с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы
Золедроновая кислота была включена в программу терапии «Остеосаркома 2014» для пациентов с первичным метастатическим поражением легких и наличием первичного очага в костях конечностей (Таблица 27).
Программа терапии с золедроновой кислотой проведена 11 пациентам, без золедроновой кислоты - 15.
Статистически достоверной разницы в группах пациентов, получивших программное лечение с включением золедроновой кислоты или без нее, не установлено. Бессобытийная выживаемость в группе с золедроновой кислотой составила 54,5 ± 18,7%, в группе без золедроновой кислоты – 31,1 ± 12,4% при среднем времени дожития 22,1 ± 3,6 месяца и средней продолжительности наблюдения 18 ± 1,9 месяцев (Рисунок 26).
Структура событий в группе с золедроновой кислотой представлена прогрессированием заболевания во время неоадъювантной химиотерапии у 3 пациентов, прогрессированием во время адъювантной химиотерапии у 1 пациента, в группе без золедроновой кислоты прогрессированием во время неоадъювантной химиотерапии у 2 пациентов, прогрессированием во время адъювантной химиотерапии у 5, ранним рецидивом у 1, поздним рецидивом у 2.
Следовательно, в группе пациентов с первично метастатическим вариантом остеосаркомы, которым в программное лечение была включена золедроновая кислота, отмечена более высокая бессобытийная выживаемость, но без статистически достоверного результата и с коротким периодом средней продолжительности наблюдения.
С мая 2013 по февраль 2017 года 14 детей и подростков с рефрактерным течением остеосаркомы были включены в пилотный протокол «Применение препаратов эверолимус / сорафениб у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением остеосаркомы». Соотношение мальчиков и девочек составило 1,3:1 (8:6). Средний возраст в группе 14,6 ± 0,5 лет (от 12 до 17 лет), при этом 6 пациентов с T2N0M0 статусом, 7 с T2N0M1a, 1 с T2N1M1a.
Первая линия терапии была представлена программой «Остеосаркома 2006» у 7 пациентов, «Остеосаркома 2014» у 7 пациентов. Всем пациентам проведена терапия, которая включала доксорубицин, цисплатин, высокодозный метотрексат, высокодозный ифосфамид, а также гемцитабин и доксетаксел (от 1 до 4 курсов).
Оценка эффективности терапии включала общую частоту ответа, шестимесячную выживаемость без прогрессирования заболевания. Количество курсов терапии эверолимус/сорафениб варьировало от 2 до 18.
Токсичность терапии была представлена кожной эритемой у всех пациентов (100%), ладонно-подошвенным синдромом у 1 (7%), мукозитом 1-2 степени у 4 (28,5%). Гематологическая токсичность не превышала 1 – 2 степень у всех пациентов. Также отмечалось транзиторное повышение трансаминаз до 5 норм у всех пациентов (100%).
Частичный ответ на лечение был достигнут у 5 из 14 (35,7%) пациентов, стабилизация заболевания у 9 (64,3%). Общая частота ответа составила 100%. Выживаемость без прогрессирования заболевания более 6 месяцев выявлена у 6 из 14 (43%) пациентов. Средняя продолжительность наблюдения составила 7 ± 1,2 месяца. Максимальный период без прогрессирования заболевания – 18,4 месяца.
Полученные данные свидетельствуют о том, что применение комбинации препаратов эверолимус/сорафениб приводит к достижению частичного ответа в 35,7% случаев при удовлетворительном профиле токсичности.
Таким образом, установлены клинико-морфологические и молекулярно-биологические факторы, которые определяют прогноз заболевания. В группе клинико-морфологических факторов отмечена прогностическая значимость наличия локализованного и первичного метастатического варианта (р = 0,000), единичных или множественных метастатических очагов в легких (р = 0,032), метастатических очагов в легких билатеральной или монолатеральной локализации (р = 0,074), лечебного патоморфоза 1 – 2 или 3 – 4 степени в опухоли после удаления первичного очага (р = 0,000), патологического перелома (р = 0,057), удаления метастатических очагов на этапе адъювантной терапии (р = 0,000). В группе молекулярно-биологических факторов выявлена прогностическая значимость ERCC1-позитивного статуса опухоли в биопсийном материале (р = 0,020) и VEGF-позитивного статуса в опухоли с лечебным патоморфозом 1 – 2 степени.
Установлено увеличение частоты выявления прогрессирования заболевания во время неоадъювантной терапии и ранних рецидивов заболевания в группе «ОС2014», в то время как в группе «ОС2006» отмечалось более частое выявление прогрессирования заболевания во время адъювантной терапии и поздних рецидивов заболевания.