Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 9
1.1 Стадирование нейробластомы 10
1.2 Биологические факторы риска
1.2.1 Амплификация гена N-myc 12
1.2.2 Хромосомные аномалии
1.3 Влияние возраста пациента на прогноз заболевания 13
1.4 Гистологические факторы риска 14
1.5 Стратификация риска у больных нейробластомой 15
1.6 Ответ на терапию как фактор прогноза 17
1.7 Подходы к лечению нейробластомы 17
1.8 Лечение больных группы высокого риска
1.8.1 Индукционная химиотерапия 19
1.8.2 MIBG-терапия 20
1.8.3 Хирургическое лечение 21
1.8.4 Высокодозная химиотерапия 22
1.8.5 Лучевая терапия 23
1.8.6 Поддерживающая терапия 23
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 25
2.1 Описание групп пациентов, вошедших в исследование 25
2.2 Методы исследования
2.2.1 Обследование до начала лечения 29
2.2.2 Обследование между курсами ПХТ 34
2.2.3 Обследование перед операцией 34
2.2.4 Обследование перед проведением ВХТ с трансплантацией аутоГСК и после окончания лечения 35
2.3 Программа лечения пациентов 36
2.3.1 Общий план лечения для пациентов I группы 36
2.3.2 Общий план лечения для пациентов II группы 36
2.3.3 Хирургическое лечение 36
2.3.4 Режим высокодозной химиотерапии 37
2.3.5 Биотерапия для пациентов I и II групп 37
2.3.6 Программа химиотерапии для пациентов I группы 37
2.3.7 Программа химиотерапии для пациентов II группы 38
2.3.8 Лучевая терапия 39
2.3.9 Системная радиотерапия с 131I-MIBG для пациентов I группы 39
2.3.10 Сбор аутологичных гемопоэтических клеток 40
2.4 Методы оценки эффекта от проводимого лечения 41
2.5 Наблюдение пациентов после лечения 41
2.6 Статистическая обработка результатов 42
ГЛАВА III. Результаты 43
3.1 Общая характеристика больных 43
3.2 Отличия в лечении у больных в I группе 46
3.3 Эффективность индукционной химиотерапии 47
3.4 Токсичность индукционной химиотерапии 53
3.5 Локальный контроль 57
3.6 Проведение этапа высокодозной химиотерапии 57
3.7 Исследование молекулярно-биологических особенностей опухоли 62
3.8 Выживаемость 63
3.9 Факторы прогноза 71
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов 76
Рекомендации 86
Выводы 87
Список сокращений 88
Список использованной литературы 89
- Стратификация риска у больных нейробластомой
- Обследование до начала лечения
- Общий план лечения для пациентов II группы
- Токсичность индукционной химиотерапии
Стратификация риска у больных нейробластомой
Существуют международные системы стадирования нейробластомы. Их использование позволяет сравнивать результаты различных клинических исследований, проводимых по всему миру. Впервые международные критерии для стадирования пациентов, страдающих нейробластомой, были определены в 1988 году, когда была разработана международная система стадирования нейробластомы — International Neuroblastoma Staging System. INSS является системой, базирующейся на результатах оперативного вмешательства (полнота резекции первичной опухоли, оценка инвазии гомо- и контрлатеральных лимфатических узлов, переход опухоли за среднюю линию тела). Далее приведено описание стадий опухолевого процесса согласно данной классификации.
Стадия 1 — Локализованная опухоль с возможностью полной резекции (с или без микроскопических резидуальных очагов опухоли; в гомолатеральных лимфатических узлах при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются; лимфатические узлы, прилежащие к первичной опухоли и удаляемые вместе с нею, могут содержать опухолевые клетки).
Стадия 2А — Локализованная опухоль, макроскопически полностью не удаляемая; в гомолатеральных лимфатических узлах, не примыкающих к опухоли, при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются.
Стадия 2В — Локализованная опухоль с возможностью макроскопической полной или частичной резекции; в гомолатеральных лимфатических узлах, не примыкающих к опухоли, определяются опухолевые клетки. Увеличенные лимфатические узлы на противоположной стороне не содержат опухолевых клеток.
Стадия 3 — Нерезектабельная односторонняя опухоль, инфильтративно распространяющаяся за среднюю линию, с или без поражения регионарных лимфатических узлов; локализованная односторонняя опухоль с поражением регионарных лимфатических узлов противоположной стороны; опухоль средней линии с двухсторонним распространением посредством инфильтративного роста (нерезектабельная) или распространяющаяся по лимфатическим узлам.
Стадия 4 — Любая первичная опухоль с поражением отдалнных лимфатических узлов, костей скелета, костного мозга, печени, кожи и/или других органов (за исключением органов, обозначенных в стадии 4S).
Стадия 4S — Локализованная первичная опухоль (как при стадиях 1, 2А или 2В) с диссеминацией в кожу, печень и/или костный мозг (строго у детей до 12 мес.).
Поскольку во всем мире врачи-хирурги квалифицированы не одинаково, а INSS основана на полноте хирургической резекции опухоли, эта система оказалась субъективной и неприменима повсеместно [13-15; 41]. Также, если в исследованных лимфатических узлах не было обнаружено опухолевых клеток, нельзя быть абсолютно уверенным в том, что найдены и удалены все поражнные узлы, а оставленные интактны [2]. Наконец, если в отношении пациентов младше 6 мес. избрана выжидательная тактика, то к ним данная система неприменима вовсе [2].
В 2009 г. разработана International Neroblastoma Risk Group Stading System (INRGSS — международная система стадирования групп риска нейробластомы), в которой определены факторы предоперационного стадирования. Эти факторы Image-defined risk factors (IDRF — факторы риска, определяемые лучевой диагностикой) выявляются по данным лучевой диагностики и могут предсказывать сложности при выполнении хирургического вмешательства, к которым относят врастание опухоли в прилежащие органы и прорастание ею крупных кровеносных сосудов [2; 61; 62].
Стадия L1 — Локализованная опухоль, не затрагивающая жизненно важные структуры (IDRFs) и не распространяющаяся за пределы анатомической области, из которой она исходит (забрюшинное пространство, грудная клетка, шея).
Стадия L2 — Локализованная опухоль с одним или более фактором риска, определяемым лучевой диагностикой (+ 1 IDRFs).
Стадия M — Диссеминированная опухоль (есть отдалнные метастазы). Злокачественный плеврит или асцит при нейробластоме не рассматриваются как метастазирование.
Стадия MS — Только у детей младше 18 мес. Локализованная первичная опухоль (как при стадиях L1 и L2) с диссеминацией в кожу, печень и/или костный мозг [61; 62].
В целом в 16-25% первичных нейробластом определяется амплификация гена N-myc; амплификация N-myc присутствует у 40% пациентов, страдающих диссеминированным заболеванием и у 5–10% пациентов, страдающих нераспространнным заболеванием. Амплификация гена N-myc более чем 10 копий на клетку ассоциируется с ранней диссеминацией заболевания, быстрым развитием опухоли и плохим прогнозом. Следовательно, это мощный прогностический индикатор биологически агрессивного поведения опухоли [8].
Делеции генетического материала в клетках предполагают потерю генов-супрессоров опухоли. Ранние исследования кариотипа (1980 г.), полученных из нейробластом клеточных линий, показали частые делеции короткого плеча хромосомы 1 (1p). Делеции 1p, определяемые при помощи флюоресцентной in situ гибридизации, находят приблизительно в 30% нейробластом с минимальной общей областью делеции, расположенной в области 1p36. Приблизительно в 70% случаев у нейробластов на поздних стадиях присутствует делеция 1p36, возникновение которой коррелирует и с амплификацией гена N-myc, и с другими (возраст пациента, стадия заболевания) факторами риска. Более поздние (1999-2012 г.) исследования продемонстрировали, что делеции 1p36 независимо связаны с плохим прогнозом у пациентов, страдающих нейробластомой. Делеции длинного плеча хромосомы 11 (11q) также распространены в клетках нейробластомы и присутствуют примерно в 40% случаев. Несбалансированные изменения 11q (делеции либо удвоение области 11q) обратно пропорционально связаны с амплификацией гена N-myc, но тесно связаны с другими факторами риска [48; 51; 85]. Другие биологические факторы риска, такие как: уровень катехоламинов в моче [86], уровень НСЕ и ЛДГ в сыворотке крови [74], активность теломераз и длина теломер [71; 77], в настоящее время не используются для стратификации риска в клинических исследованиях.
Обследование до начала лечения
Программа лечения предусматривала для этих больных индукционную химиотерапию: 5 курсов для больных с 4 стадией болезни и 4 курса для больных с локализованным опухолевым процессом (каждый следующий курс ПХТ, согласно программе лечения необходимо начинать на 22–28 день от начала предыдущего курса); хирургическое лечение; высокодозную химиотерапию на этапе консолидации, лучевую терапию на область первичного распространения опухоли и биотерапию цис-ретиноидной кислотой в качестве терапии минимальной резидуальной болезни.
Программа лечения предусматривала для больных из группы II 5 курсов индукционной химиотерапии (каждый следующий курс ПХТ, согласно программе лечения необходимо начинать на 22–28 день от начала предыдущего курса), хирургическое лечение, высокодозную химиотерапию на этапе консолидации и биотерапию цис-ретиноидной кислотой в качестве терапии минимальной резидуальной болезни.
Целью первичного оперативного вмешательства являлось получение необходимого количества опухолевого материала для проведения гистологического исследования, флуоресцентной in situ гибридизации (Fish) для определения амплификации гена N-myc и делеций 1p36 и 11q23 (делеции 1p36 и 11q23 определялись только в I группе). Повторное хирургическое вмешательство, если опухоль не была радикально удалена на первом этапе, выполнялось после проведения 3 (или, при необходимости, более) курсов индукционной химиотерапии. Целью повторной операции являлась максимальная циторедукция, в случае невозможности радикального удаления опухоли проводилась расширенная биопсия опухоли.
На этапе консолидации пациентам проводилась высокодозная химиотерапия (ВХТ) препаратами треосульфан и мелфалан с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток (аутоГСК) по схеме: Треосульфан 10 000 мг/м2 в дни -4, -3, -2. Мелфалан 70 мг/м2 в дни -3, -2. Трансплантация аутоГСК в день 0.
За 24 часа до начала режима кондиционирования ВХТ назначалась гидратация из расчта 3 л/м2/сутки за счт кристаллоидных растворов. Весь объм вводимых растворов равномерно распределялся на 24 часа. При необходимости назначался фуросемид или другие диуретики в стандартных дозах. Объем инфузионной терапии из расчта 3 л/м2/сутки поддерживался на протяжении всего времени проведения высокодозной химиотерапии и 2-4 дня после е окончания. При условии слабо выраженной интоксикации и стабильного состояния больного объем в дальнейшем уменьшался до 2-2,5 л/м2/сутки.
Биотерапия начиналась на 52-й день после проведения ВХТ, всего проводилось 6 курсов биотерапии по схеме: Роаккутан (13-цис-ретиноидная кислота) 160 мг/м в сутки, внутрь, за 2 прима в течение 14 дней. Следующий курс биотерапии начинался на 29-е сутки от начал предыдущего. 2.3.6 Программа химиотерапии для пациентов I группы 1-й и 2-й курсы химиотерапии проводились по схеме: Циклофосфамид: 400 мг/м внутривенно за 15-30 минут для пациентов с массой тела 12 кг доза препарата составляла 13,3 мг/кг; дни введения: 1-5. Топотекан: 1,2 мг/м внутривенно за 30 минут; дни введения: 1-5. Доза топотекана рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента, вне зависимости от его возраста и веса. 3-й и 5-й курсы химиотерапии проводились по схеме: Цисплатин 50 мг/м внутривенно за 1 час, для пациентов с массой тела 12 кг доза препарата составляла 1,67 мг/кг; дни введения — 1-4. Этопозид 200 мг/м, для пациентов с массой тела 12 кг доза препарата составляла 6,67 мг/кг внутривенно за 1-2 часа, дни введения — 1-3. 4-й курс химиотерапии проводился по схеме: Циклофосфамид: 2100 мг/м, для пациентов с массой тела 12 кг доза препарата составляла 70 мг/кг, внутривенно за 1-6 часов. Винкристин: внутривенно струйно за 1 минуту, возраст-модифицированное дозирование: для пациентов младше 12 месяцев: 0,017 мг/кг, для пациентов старше 12 месяцев и с массой тела кг: 0,67 мг/м или 0,022 мг/кг (выбирался меньший результат), для пациентов старше 12 месяцев и с массой тела 12 кг: 0,022 мг/кг; дни введения: 1-3. Введение всей суточной дозы осуществляется непосредственно перед стартом инфузии доксорубицина. Доксорубицин: 25 мг/м, для пациентов с массой тела 12 кг доза препарата составляла 0,83 мг/кг, внутривенно за 24 часа, дни введения: 1-3.
Первый и второй курсы ПХТ проводились в монорежиме препаратом треосульфан по схеме: Треосульфан 10000 мг/м2, внутривенно за 1-2 часа, в первый день.
Третий и четвртый курсы ПХТ проводились по схеме: Винкристин 1,5 мг/м2, внутривенно струйно за 1 минуту, в день 1, Винкристин 0,5 мг/м2, внутривенно капельно за 12 часов, в дни 2 и 4. Доксорубицин 30 мг/м, внутривенно капельно за 5 часов, дни введения: 2 и 3. Циклофосфан 1200 мг/м2, внутривенно за 1-2 часа, в дни 2 и 3. Платидиам 80 мг/м2, внутривенно за 4 часа, в день 4. Пятый курс ПХТ проводился по схеме: Вепезид 150 мг/м2, внутривенно за 1 час, в дни 1-3. Карбоплатин 500 мг/м2, внутривенно за 4 часа, в день 3.
Целью лучевой терапии (ЛТ) являлось улучшение безрецидивной и общей выживаемости с сохранением функции непоражнных органов. Для минимизации частоты поздних осложнений со стороны нормальных тканей и органов использовалось трхмерное (объмное) облучение 3D-CRT и интенсивное модулированное облучение IMRT. ЛТ проводилась больным в I группе после индукционной химиотерапии, хирургического лечения и курса ВХТ с трансплантацией аутоГСК, во второй группе до этапа ВХТ. Облучали область первичного распространения опухоли, поражнных лимфатических узлов и отдалнных метастазов, выявляемых в конце фазы индукции, за исключением тотально поражнных костей черепа или таза. Суммарная очаговая доза на первичную опухоль составляла 21,6 Гр даже в случае макроскопически полной резекции. Дополнительно локальным полем подводилось 14,4 Гр при наличии остаточной опухоли.
В условиях ФГБУ РНЦРР МЗ РФ больным с ЧЭ в конце фазы индукции проводилась системная радиотерапия 131I-MIBG. Системная радиотерапия с 131I-MIBG показана пациентам с нейробластомой группы высокого риска, у которых после окончания фазы индукции определялась активная остаточная опухолевая ткань, накапливающая 123I-MIBG. Если остаточная опухолевая ткань определяется только по данным УЗИ, РКТ или МРТ, то проведение радиотерапии не показано. Применялась доза радиофармпрепарата, соответствующая активности в 12 мКи/кг. Препарат вводился в виде 2-часовой инфузии. Такая доза обеспечивает тотальную поглощнную дозу всего тела около 2 Гр. Радиотерапия проводилась на фоне гидратации в объме 2000 мл/м/сутки.
Общий план лечения для пациентов II группы
Нейробластома это наиболее часто встречающаяся в детском возрасте злокачественная слидная опухоль экстракраниальной локализации. В структуре злокачественных заболеваний у детей она занимает по данным отечественных и зарубежных источников 3-е место после гемобластозов и опухолей головного мозга. Несмотря на успехи в лечении солидных опухолей в последнее время, прогноз у больных с нейробластомой группы высокого риска остается неблагоприятным.
В настоящее исследование были включены дети, больные нейробластомой группы высокого риска, из них мальчиков 65,6% и девочек 34,4%. Возраст больных варьировал от 1,7 до 15 лет, на момент постановки диагноза средний возраст составил 4,6±3,3 года. Наиболее частой первичной локализацией опухоли было забрюшинное пространство — 46,9%, надпочечники были поражены у 40,7% детей, включенных в исследование, в 6,3% случаев первичная опухоль поражала заднее средостение. Наиболее часто (90,6%) опухоль метастазировала в регионарные лимфоузлы, метастазы в костном мозге были диагностированы у 75% больных, в костях — у 75% пациентов, реже метастазы поражали легкие (10,5%), мягкие ткани орбит (10,5%) и печень (5,3%).
Современный подход к лечению больных с нейробластомой группы высокого риска предусматривает проведение мультимодальной терапии, включающей в себя интенсивную индуктивную полихимиотерапию, хирургическое лечение, лучевую терапию, высокодозную химиотерапию, системную радиотерапию и лечение минимальной резидуальной болезни.
Основной целью индуктивной химиотерапии является достижение максимального сокращения опухолевой массы при удовлетворительной миело- и органотоксичности. Пациенты, включенные во II (ретроспективную) группу получали индукционную химиотерапию, состоящую из 5 курсов, 1-й и 2-й курсы — треосульфан в монорежиме; 3-й и 4-й курсы — комбинация препаратов винкристин, циклофосфан, доксорубицин, платидиам; 5-й курс — этопозид, карбоплатин. Пациенты, включенные в I (проспективную) группу получали индукционную химиотерапию, состоящую из 4-5 курсов ПХТ, в зависимости от стадии болезни. 1-й и 2-й курсы ПХТ включали препараты топотекан и циклофосфамид, 3-й и 5-й курсы ПХТ — комбинация препаратов цисплатин и этопозид, 4-й курс ПХТ — комбинация препаратов винкристин, циклофосфан и доксорубицин.
Эффективность индукционной ХТ во II группе составила 84,6%, тогда как общая эффективность индукционной ХТ в I группе составила 94,7%, различия в данном случае статистически не значимы (р=0,36). Одним из критериев оценки эффективности индуктивной химиотерапии является скорость санации костного мозга от метастазов. Санация костного мозга достоверно чаще наблюдалась у больных I группы. Уже после 1-го курса ПХТ костный мозг санировался у 71,5% больных, после 2-го курса — у 7,1%, после 3-го курса — у 14,3% пациентов, у 1 больного (7,1%) санация костного мозга была достигнута только после 6 курса ПХТ. Случаев, когда костный мозг не санировался в I группе больных не отмечено. Во II группе после 1-го курса ПХТ костный мозг санировался только у 30,8% больных, после 2-го курса — у 15,4%, после 3 курса — у 23,0% больных, после 4 курса — у 15,4% пациентов. У 2 больных (15,4%) во II группе санация костного мозга не была достигнута.
Анализ полученных данных выявил статистически значимые различия между группами (р 0,05) в динамике очищения костного мозга от метастазов. Наиболее частыми осложнениями при проведении индуктивной химиотерапии у пациентов в I и II группе были гематологическая и инфекционная токсичности. Значимых различий в частоте развития токсичности той или иной формы в зависимости от группы не выявлено. Ни один больной не погиб от осложнений химиотерапии ни в I, ни во II группе. Таким образом, оба применяемых режима можно считать приемлемыми в отношении токсичности.
В настоящем исследовании мы оценивали частоту выполнения хирургических вмешательств в объеме R0.
Во II группе больных радикальное хирургическое лечение удалось выполнить у 85% детей, что достоверно выше чем в I группе 47,4%. В I группе в 47% случаев (р=0,003) не удалось выполнить удаление опухоли в объеме R0 из-за особенностей ее локализации и связи с крупными магистральными сосудами. Одному больному в I группе (5,2%) и двум больных во II группе (15,4%) операция не выполнялась в связи с особенностями локализации опухоли.
В нашем исследовании мы оценили связь между радикальностью выполненной операции и общей и безрецидивной выживаемостью — полученные данные говорят о том, что радикальность оперативного вмешательства не влияет на прогноз заболевания у больных, стратифицированных в группу высокого риска. К сходным результатам пришли и другие авторы (Zwaveling S. 2012, Thorsten S. 2013, Рябов А. 2013) при аналогичных исследованиях [5; 84; 95]. Стремление к максимальному сокращению опухоли оправдано, однако стит избегать расширенных операций, приводящих к отсрочке послеоперационной ПХТ. В пользу этого также говорит то, что ни у одного больного не было зарегистрировано локального рецидива, а прогрессирование заболевания во всех случаях было диссеминированным. Это можно объяснить проведением адекватной лучевой терапии после этапа консолидации в I группе и до этапа консолидации во II группе.
Золотым стандартом в лечении нейробластомы группы высокого риска является использование высокодозной химиотерапии в миелоаблативных режимах с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Такой подход обеспечивает улучшение бессобытийной выживаемости в сравнении с использованием стандартных курсов интенсивной ПХТ на этапе консолидации [10; 55; 73].
В нашем исследовании больным в группах I и II на этапе консолидации проводилась ВХТ с использованием препаратов треосульфан и мелфалан с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток (аутоГСК). Использование одинакового режима ВХТ в обеих группах больных позволило нам корректно оценить эффективность индуктивных режимов по общей и бессобытийной выживаемости. Показатель общей эффективности ВХТ был одинаковым в I и II группах и составил 100%, количество зарегистрированных полных ответов на ВХТ было сходным в обеих группах.
Также мы рассмотрели токсичность данного режима ВХТ в обеих группах, наиболее выражена была гематологическая токсичность, также мы отмечали гепатотоксичность и развитие инфекционного синдрома. Не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода от осложнений ВХТ в обеих группах, все осложнения купировались на фоне проведения сопроводительной терапии.
Токсичность индукционной химиотерапии
Более ценной представляется оценка выживаемости за равный временной промежуток у пациентов с 4-й стадией болезни, поэтому мы сравнили общую и бессобытийную двухлетнюю выживаемость у больных с 4 стадией заболевания в I и II группах (во II группе все больные имели 4-ю стадию болезни). Общая двухлетняя выживаемость больных с 4-й стадией заболевания в I группе составила 65,6±14,0%, во II группе — 43,1±14,7%. Бессобытийная двухлетняя выживаемость больных с 4-й стадией заболевания в I группе составила 33,4±14,5%, во II группе — 23,1±11,7%, полученные различия статистически не значимы.
Несмотря на интенсивность комплексного лечения, применяемого в лечении больных с нейробластомой группы высокого риска, полученные результаты остаются неудовлетворительными. Рассмотрим различные варианты модификаций плана лечения больных с нейробластомой. В COG с 1994 по 2002 г было проведено исследование [30], в которое было включено 97 больных с нейробластомой группы высокого риска, из них только 10 пациентов с 3-й стадией заболевания. План лечения для этих пациентов, был сходным с проанализированными в нашем исследовании, и включал 5 курсов индукционной химиотерапии стандартными агентами (1-й курс: цисплатин, этопозид; 2-й курс: винкристин, доксорубицин, циклофосфамид; 3-й курс: ифосфамид, этопозид; 4-й курс: карбоплатин, этопозид; 5-й курс: винкристин, доксорубицин, циклофосфамид). Сбор стволовых клеток проводился после 3-го курса ПХТ, хирургическое лечение после 4-го. После окончания этапа индукции проводилась лучевая терапия на ложе первичной опухоли и отдаленные метастазы. В качестве поддерживающей терапии, также как и в нашем исследовании, проводилось 6 курсов биотерапии ретиноидными кислотами. Основное отличие в лечении заключалось в проведении тандемной ВХТ с ТГСК. Проводилось 2 последовательных курса ВХТ, 1-й курс препаратами этопозид 800 мг/м2 3 дня, карбоплатин 667 мг/м2 3 дня, циклофосфамид 1800 мг/м2 3 дня; 2-й курс препаратом мелфалан 60 мг/м2 3 дня с тотальным облучением всего тела. Авторы докладывают о 5-летней бессобытийной выживаемости в 54% и общей 5-летней выживаемости в 63%, среди пациентов, которые получили оба курса ВХТ [30]. Сходное исследование было проведено в европейской ассоциации детских онкологов SIOP [68]. С 2004 по 2011 г. 26 пациентов с нейробластомой 4-й стадии группы высокого риска получили специальное лечение, включающее в себя индукционную химиотерапию, хирургическое лечение, лучевую терапию, тандемную ВХТ с ТГСК и поддерживающую биотерапию ретиноидными кислотами. Первый курс ВХТ проводился по схеме: тиотепа 300 мг/м2 3 дня, бусульфан 4 мг/кг 4 дня; мелфалан 140 мг/м2 1 день. Второй курс ВХТ проводился по той же схеме через 2 месяца от начала первого. Авторы сообщают о 3-летней бессобытийной выживаемости в 37,3%. Авторы сообщают о возможности контролировать осложнения лечения и отсутствии летальности в исследуемой когорте больных [68].
С 2004 по 2008 год в Корее [38] проводилось исследование по применению тандемной ВХТ с ТГСК у пациентов с нейробластомой группы высокого риска. В исследование были включены 50 пациентов: 45 пациентов с 4 стадией болезни и 5 пациентов с 3 стадией болезни. У 42 пациентов с 4 стадией заболевания определялись метастазы в костях. Все пациенты получили 9 курсов индукционной ХТ стандартными агентами. 49 пациентов получили первый курс ВХТ и 47 пациентов получили оба курса ВХТ. ВХТ проводилась по схеме: тиотепа 200 мг/м2 3 дня и мелфалан 60 мг/м2 2 дня. После 1-го курса ВХТ больным с 4-й стадией заболевания проводилось тотальное облучение всего тела в суммарной дозе 9,99 Гр. Авторы сообщают о общей 5-летней выживаемости 77% и 5-летней бессобытийной выживаемости в 71,4%. Таким образом, при аналогичном плане лечения для пациентов с нейробластомой группы высокого риска, при использовании тандемной трансплантации исследователями были получены более высокие результаты в бессобытийной выживаемости при более длительном периоде наблюдения, что говорит о большей эффективности тандемной высокодозной терапии на этапе консолидации.
На основании данных, полученных при проведении настоящего исследования и говорящих о том, что: 1) оба исследуемых режима индуктивной химиотерапии показали высокую эффективность; 2) все рецидивы заболевания носили характер диссеминации; 3) проведение радикального хирургического вмешательства не снижало риск развития рецидива заболевания; 4) проведение системной радиотерапии пациентам с активной остаточной опухолевой тканью в конце фазы индукции улучшает прогноз заболевания; 5) более ранняя санация костного мозга от метастазов имеет связь с лучшим прогнозом заболевания; мы разработали рекомендации по модификации схем лечения пациентов с нейробластомой группы высокого риска.