Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 10-31
1.1. Исторический аспект 10-14
1.2. Лечение на современном этапе 14-31
Гл. II Материалы и методы 32-55
2.1. Дизайн исследования 32-34
2.2. Общая характеристика клинического материала 34-37
2.3. Характеристика клинического материала в сравниваемых периодах 37-41
2.4. Характеристика патолого-анатомического материала 41 -42
2.5. Характеристика клинического материала в сравниваемых группах 42-44
2.6. Методика клинико-морфологического исследования 44-45
2.7. Методики расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции 45-55
2.8. Методика комбинированного лечения 55
2.9. Статистическая обработка клинического материала 55
Гл.III Результаты 56-69
3.1. Анализ частоты и структуры местнораспространенного рака головки поджелудочной железы 56-57
3.2. Результаты патолого-анатомического исследования 57-59
3.3. Непосредственные результаты хирургического лечения 59-62
3.4. Факторы, влияющие на ближайшие результаты лечения ... 62-63
3.5. Результаты лечебных мероприятий несостоятельности панкреатико-/панкреатодигестивного анастомоза и осложнений, связанных с ней 63-67
3.6. Отдаленные результаты лечения 67-69
Гл.IV Обсуждение 70-74
Заключение 75-78
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список литературы
- Лечение на современном этапе
- Характеристика патолого-анатомического материала
- Методики расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции
- Факторы, влияющие на ближайшие результаты лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
На протяжении последних десятилетий заболеваемость раком поджелудочной железы усоичиво сохраняет свои позиции, с тенденцией к увеличению.В структуре причин онкологической смертности во всем мире, это патология устойчиво занимает лидирующие позиции.
Рак головки поджелудочной железы (ПЖ), распространяющийся за пределы границ органа - это проблема в разделе онкологии, проблема, в которой много «белых пятен» и спорных вопросов. Характеристика опухолевого процесса при индексах ТЗ и Т4 (согласно классификации TNM) обозначает опухолевый рост за пределы границ поджелудочной железы (ТЗ) или злокачественную инвазию в магистральные сосуды брюшной полости (чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию). В настоящее время крайне мало работ по изучению структуры местнораспрораненного рака головки ПЖ.
По данным ряда авторов, из числа оперированных больных раком головки ПЖ местнораспространенный опухолевый процесс составляет 30-40% и достигает 90%.[Котельникова, 2001; Расулов, 2006; Kaiser, 1985; Kleeff, 2007; Reber, 1998].
До сих пор большие опухоли (4 см и более) головки ПЖ с распространением на окружающие ткани и органы многими онкологами рассматриваются как нерезектабельные, а эти больные с хирургической позиции — инкурабельные.С учетом особенностей анатомии билиопакреатодуоденальной зоны рак головки ПЖ, помимо инвазии в переднюю капсулу и парапанкреальную клетчатку, наиболее часто прорастает в крупные сосудистые образования брюшной полости и ,прежде всего,в венозные магистрали портальной системы. Локорегионарное распроранение дополняют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и инвазия в экстрапанкреальные нервные стволы.Отметим, что имеющиеся результаты морфологических исследований скудны и противоречивы.Согласно данным R.J. Bold et al. (1999), истинный рост опухоли в стенку мезентерико-портального венозного сегмента (МПВС) составляет 71%, а по данным В. Launois et al. (1999) - 21%. Аналогично дело обстоит и с периневральной инвазией - разброс от 9% до 100%. (Забежинский, 2009; 600, 651, 749, 75 Matsuda, 1983; Nakao, 1996).
Основной причиной отказа от радикальной операции является рост опухоли в MITBC[Diehl, 1998; Freeny, 1988; Warshaw, 1990]; по данным L.A. Di Fronzo et al. (1999), на указанную причину приходится 35% наблюдений.
Вопрос о целесообразности операции при местнораспространенном раке головки ПЖ до сих пор остается открытым. Стандартная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) не обеспечивает негативного края резекции, болезнь прогрессирует. В результате локо-регионарный рецидив в 8,1-67% определяет исход болезни.
Для лечения местнораспространенного опухолевого процесса и повышения радикальности операции были предложены тотальная панкреатэктомия, региональная панкреатэктомия и расширенная лимфаденэктомия . Высокая летальность и частота осложнений явились основными причинами отказа большинства хирургов от расширенных вмешательств.
В настоящее время послеоперационная летальность в специализированных клиниках составляет от 2% до 8% [Howard, 1999].Снижение летальности возможно при улучшении хирургической техники, анестезиологического пособия, интенсивного ухода, и ранней диагностикой послеоперационных осложнений. Несмотря на снижение летальности, число послеоперационных осложнений остается высоким и достигает 21,3-100%.[Забежинский, 2009; Егоров, 2008; Sasson, 2002; Hartwig, 2009; Vladov, 2012].
В структуре осложнений лидирующие позиции занимает несостоятельность панкреатико-/панкреатодигестивного анастомоза (Панкреатико-/ПДА) и вторичные осложнения, связанные с ней.
С целью улучшения ближайших послеоперационных результатов предложены различные модификации радикальных операций и несколько десятков вариантов реконструкции
дигестивного тракта. Тем не менее, до сих пор остается открытым вопрос, какой вариант завершения операции более оптимален. Мало изучены факторы прогноза послеоперационных осложненной методы борьбы с ними.
Улучшение показателей отдаленной выживаемости онкологи связывают с использовнием комбинированного лечения. Предложены различные схемы неоадьювантной и адьювантной терапии. Тем не менее, в настоящее время нет однозначного ответа на вопрос об эффективности химиотерапии (XT) и лучевой терапии (ЛТ) в радикальной схеме лечения местнораспространенного рака головки ПЖ.
Все вышеизложенное определяет актуальность, научную и практическую значимость настоящего исследования.
Цель исследования: Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком головки поджелудочной железы.
Задачи:
1.Изучить частоту и структуру местнораспространенного рака головки поджелудочной железы.
2.Провести углубленный морфологический анализ распространенности опухолевого процесса для обоснования целесообразности расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции.
3.Изучить непосредственные результаты лечения после расширенной
гастропанкреатодуоденальной резекции в зависимости от объема оперативного вмешательства.
4.Определить факторы прогноза, влияющие на развитие послеоперационных осложнений. Разработать комплекс лечебных и профилактических мероприятий.
5.Оценить отдаленные результаты комбинированного лечения местнораспространенного рака головки поджелудочной железы с использованием химиотерапии гемзаром.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале исследованы результаты хирургического и комбинированного лечения местнораспространенного рака головки поджелудочной железы при доказанном опухолевом росте в магистральные сосуды брюшной полости.
Впервые морфологически подтверждена истинная частота инвазии опухоли в венозную и артериальную магистрали брюшной полости. Изучены особенности локо-регионального лимфогенного метастазирования при распространенном опухолевом поражении проджелудочной железы.
Впервые предложэен оригинальный способ резекции и реконструкции мезентерикопортального венозного сегмента при опухолевой инвазии.
Убедительно показано преимущество комбинированного лечения с использованием химиотерапии гемзаром у больных с местнораспространенным раком головки ПЖ перед хирургическим лечением.
Научно-практическая значимость
Разработан вариант расширенной ГПДР с резекцией МПВС в начале операции (патент № 2233625 «Способ хирургического лечения рака периампулярной зоны». Способ включает клипирование и резекцию венозного сегмента верхней брыжеечной вены-воротной вены с последующим аутовенозным мезентерико-портальным протезированием).
Предложен вариант реконструкции дигестивного тракта после расширенной ГПДР, включающий последовательное выполнение панкреатоеюноанастомоза (ПЕА), ГЕА и гастроеюноанастомоза (ГастрЕА) на разных петлях тощей кишки.
Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий позволяющий значительно снизить частоту послеоперационных осложнений.
Доказана эффективность проведения комбинированного лечения местнораспространенного рака головки ПЖ, включающая расширенную ГПДР и XT в адьювантном режиме ( гемзаром).
Основные положения, выносимые на защиту
1 .Местнораспространенный рак головки ПЖ при отсутствии отдаленных метастазов подлежат активному хирургическому лечению.
2.Стандартным объемом радикальной операции при местнораспространенном раке головки ПЖ является расширенная ГПДР. Резекция мезентерико-портального венозного сегмента показана при инфильтрации опухоли на указанную венозную магистраль.
3.Восстановительный этап расширенной ГПДР, включающий формирование ПЕА и ГЕА на разных петлях тощей кишки и ПЕА представленный двухрядным инвагинационным швом, дает наилучшие непосредственные результаты.
4.Комбинированное лечение местнораспространенного рака головки ПЖ, включающее расширенную ГПДР и XT в адьювантном режиме (гемзаром) увеличивает отдаленную выживаемость больных.
Апробация диссертации
Материалы исследования представлены на межрегиональной онкологической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (Иркутск, 2002), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 2003), региональной онкологической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (Иркутск, 2003), региональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2004), региональной научно-практической конференции врачей хирургического профиля «Хирургия осложненных гастродуоденальных язв и осложненного рака толстой кишки. Новые технологии в хирургии» (Иркутск, 2004), II съезде хирургов Монголии (Улан-Батор, 2004), VI международном конгрессе «Gastrointestinal cancer» (Барселона, 2004), межрегиональной онкологической конференции «Инновационные технологии в онкологии» (Иркутск, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов России (Ростов-на-Дону, 2005), XIII съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 2006), межрегиональной онкологической конференции «Инновационные технологии в онкологии» (Иркутск, 2007), XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), XVI съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 2009), VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Современные направления в абдоминальной онкологии» (Москва, 2010), XV конгрессе Европейского общества хирургов-онкологов (Бордо, 2010), межрегиональной онкологической конференции «Инновационные технологии в онкологии» (Иркутск, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2011), XIX съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 2012), X мировом конгрессе «International Hepato-Pancreato-Biliary Association» (Париж, 2012), международной конференции и второй научно-практической школе «Новые горизонты в лечении опухолей печени и поджелудочной железы» (Москва, 2012), XIX международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Иркутск, 2012).
Внедрение результатов исследования
Разработанные методика расширенной ГПДР с резекцией мезентерико-портального венозного сегмента, вариант реконструкции дигестивного тракта после расширенной ГПДР в полном объеме внедрены в Иркутском областном онкологическом диспансере.
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной хирургии и курса онкологии Иркутского государственного медицинского университета, кафедры онкологии медицинской академии постдипломного образования г. Иркутска.
Личный вклад автора
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациентов вошедших в исследование, проведения больным хирургического вмешательства, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций. Автор самостоятельно изучил и проанализировал литературу по теме диссертации, определил цель и задачи исследования. Проведен анализ амбулаторных карт и историй болезней 636 пациентов и углубленный морфологический анализ удаленного операционного материала у пациентов прошедших комплексное лечение по поводу местнораспрораненного рака головки поджелудочной железы.
Автором изучена частота и характер осложнений после расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции у 105 больных с местнораспространенным раком головки поджелудочной железы
Определены прогностические факторы, влияющие на развитие послеоперационных осложнений. С учетом полученных данных разработаны лечебные мероприятий.
Проведен анализ сравнений результатов у 51 пациентов получивших хирургическое лечение в объеме расширенной гастропакреатодуоденальной резекии и у 44 пациентов,получивших комбинированное лечение-хирургическое лечение в объеме расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции и неодъювантной химиотерапии.
Автор принимал непосредственное участие в разработке и внедрении указанной методики расширенной пакреатодуоденальнои резекции с резекцией мезентернико-портального венозного сегмента.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, остальные работы в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. По теме диссертации издана монография и методические рекомендации. Получен 1 патент.
Объем и структура диссертации
Лечение на современном этапе
Опухоли органов билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ) составляют 15% всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и имеют тенденцию к увеличению [15].
Среди органов БПДЗ опухолью наиболее часто поражается поджелудочная железа - 63-86%. Причем более 60% новообразований приходится на ее головку[30]. За последние 50 лет в индустриально развитых странах (США, Великобритания) заболеваемость выросла более чем в 3 раза и достигла уровня 9,0 на 100 тыс. населения.
В США рак поджелудочной железы занимает четвертое место по смертности после рака легкого, толстой кишки и молочной железы. М. Segi установил, что рак поджелудочной железы часто встречается в США и странах Северной Европы, гораздо реже - в Японии и Италии. По данным National Centr for Healh Statistics в 2013г.,в США впервые выявлено 45220 случаев рака поджелудочной железы;среди мужского населения 22740,женского 22480.В России этот показатель равен 8,2 на 100 тыс. населения.Причем городские жители им болеют чаще, чем сельские. По данным ФГБУ Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена в 2013г. впервые выявлено 13535 случаев рака поджелудочной железы. Распределение заболевших по полу показывает преобладание мужчин - соотношение 1,5-2,5:1. Рак головки поджелудочной железы выявлен в 73,4% случаев, тела в 14,1%, хвоста в 6,6%, тотальное поражение - 5,9%[30].
В структуре онкологических заболеваний рак поджелудочной железы занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте после рака желудка и толстой кишки [38]. Второй по частоте опухолью БПДЗ является рак большого дуоденального сосочка (БДС), который составляет 1,6-2,0% всех злокачественных новообразований [30,38]. Рак внепеченочных желчных протоков (включая опухоли дистального отдела холедоха и желчный пузырь) составляет 1-3% всех злокачественных опухолей и 3-18% новообразований органов БПДЗ [4,37].
Местнораспространенный рак головки поджелудочной железы (ПЖ) - это проблем, в которой много «белых пятен» и спорных вопросов. По данным ряда авторов, из числа оперированных больных раком головки ПЖ местнораспространенный опухолевый процесс составляет 30-40% и достигает 90% .
Согласно данным R.J. Bold et al. [68],истинный рост опухоли в стенку мезентерико-портального венозного сегмента (МПВС) составляет 71%, а по данным В. Launois et al. [226] - 21%. Аналогично дело обстоит и с периневральной инвазией - разброс от 9% до 100% .
Основной причиной отказа от радикальной операции является рост опухоли в МПВС; по данным L.A. Di Fronzo et al. [115], на указанную причину приходится 35% наблюдений. 1.1. Исторический аспект
Вероятно, первое описание рака ПЖ принадлежит Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) -выдающемуся итальянскому врачу и анатому, основателю патологической анатомии. В научном труде «Desedibusetcausismorborumperanatomiamindigatis», датированном 1761 г., G.B. Morgagni детально изложил макроскопические признаки рака ПЖ. Спустя сто лет J.M. Costa (1858) описал микроскопическую картину рака ПЖ.
Длительное время хирурги обходили стороной проблему диагностики и лечения рака ПЖ. Тем не менее, к середине ХГХ века изданы две монографии (авторы Classen и AnceletE.), посвященные заболеваниям ПЖ, где описаны большие группы наблюдений рака pancreas.
И вот, наконец, во второй половине XIX века начата подготовка (в эксперименте на животных) к операциям на ПЖ. Claude Bernard в 1858 году полностью удалил ПЖ у собаки. Большая ранимость и тяжелые последствия выпадения функции железы послужили автору поводом для весьма категоричного заявления о невозможности хирургического вмешательства на данном органе [23, 33].
Тем не менее, успешное развитие методов обезболивания, учение об асептике и антисептике в конце XIX века открыли новые возможности хирургического лечения заболеваний органов живота, в том числе, и рака ПЖ. В 1892 г. L.F. Terrier успешно удалил опухоль, исходящую из ПЖ. В последующем A. Biondi (1894), F. Tricomi (1899) и др. выполнили подобные (локальное иссечение опухоли из ткани ПЖ) операции [26].
В конце XIX столетия при раке ПЖ в подавляющем большинстве преобладали паллиативные операции, направленные, главным образом, на устранение механической желтухи и высокой кишечной непроходимости. В 1880 г. I. Nussbaum предложил, а в 1882 г. A. Winiwarter впервые осуществил в клинике наложение билиодигестивного соустья при опухоли головки ПЖ. В последующем были разработаны различные варианты шунтирующих операций: в 1887 г. - холецистоэнтеростомия (Монастырский Н.Д., 1887), в 1896 г. - холецистогастростомия (Спасокукоцкий СИ., 1918); в 1902 г. гепатикодуоденостомия (Kehr Н., 1912), в 1905 г. - холедоходуоденостомия (MayoWJ., 1905), в 1951 г. - холецистоеюностомия, дополненная формированием гастроеюноанастомоза (Очкин А.Д., 1951) [21, 26, 255]. Подробные рекомендации по внутреннему дренированию желчных протоков при раке головки ПЖ и периампулярной зоны изложены в статье А.О. Whipple (1927) «Siderackingoperationsforbilyductobstruction». В указанной работе обсуждены варианты билиодигестивных анастомозов (БДА), технические особенности, определены показания к их применению, рассмотрены послеоперационные осложнения и их лечение.
Помимо паллиативных операций, в конце XIX столетия активно разрабатывают экономные (некоторые авторы их называют условно радикальные) операции. В 1898 г. G. Riedel впервые выполнил трансдуоденальную папиллэктомию. Подобную операцию в России повторил В.Ц. Томашевич. Пациент умер на 7 сутки при явлениях перитонита на фоне несостоятельности кишечного шва. В 1899 г. W.S. Halsted через двенадцатиперстную кишку (ДНК) удачно резецировал пораженный опухолью участок головки ПЖ и нисходящий сегмент ДНК с восстановлением билиопанкреатикодуоденального тракта [152]. Пациент умер через 6 месяцев, на аутопсии установлен рост опухоли в головку ПЖ и ДНК. Данный объем оперативного пособия повторили в 1900 г. A.W. MayoRobson и в 1904 г. W. Korte. Операции закончились неудачей. В начале XX столетия при раке большого дуоденального соска (БДС) в подавляющем большинстве хирурги выполняли операцию «Halsted». V.C. Hunt и J.W. Budd собрали 76 наблюдений, где выполнена операция «Halsted» по поводу периампулярного рака.Послеоперационная летальность в этой группе пациентов составила 49%[178]. По данным В.В. Виноградова, таких (экономных) операций до 1955 г. выполнено 145, с послеоперационной летальностью 30% [21, 23]. Основными причинами смерти, согласно А.О. Whipple [423], были профузное кровотечение, перитонит и дуоденальный свищ. Тем не менее, по мнению В.Л. Боголюбова («Хирургические заболевания и повреждения поджелудочной железы», 1907), несмотря на большое число неудач в этот период хирургии ПЖ, было выявлено главное: удаление части или даже почти всей ПЖ совместимо с жизнью и в отдельных случаях может не сопровождаться выпадением функций ПЖ.
Начало эпохи радикальной хирургии рака периампулярной зоны, по мнению J. Howard [177], положил нидерландский хирург W.C. Berns, который в 1881 г. выполнил панкреатодуоденальную резекцию (ПДР) при распространенном раке желудка [21]. В 1898 г. A. Codivilla произвел первую ПДР при раке головки ПЖ [23]. Операция была закончена ушиванием культи ПЖ наглухо. Восстановление непрерывности пищеварительного тракта произведено формированием холецисто- и гастроэнтероанастомозов. Больной умер на 25 день от прогрессирующей кахексии [96]. A. Desjarden (1907), в отличие от операции А. Codivilla, предложил не ушивать культю ПЖ, а отсепаровывать панкреатический проток и вшивать его в просвет тощей кишки. Однако из-за большой ранимости ткани ПЖ в последующем он отказался от подобной методики, рекомендуя вшивать в кишку всю раневую поверхность культи железы. L. Sauve (1908) разработал в эксперименте одномоментную ПДР, считая более физиологичным выделение общего желчного и панкреатического протоков и вшивание их в культю ДНК. R.C. Coffey (1909), затем J.E. Sweet (1915) предложили свои варианты панкреатоэнтеростомии [97, 353, 379]. 15 июля 1909 года W. Kausch выполнил ПДР в два этапа при раке БДС. На первом этапе был наложен холецистоеюноанастомоз на петле по Брауну. Через 6 недель выполнена резекция ПЖ с привратником и 2/3 ДПК. Пациент прожил 9 месяцев и умер от абдоминального сепсиса на фоне гнойного холангита. Спустя три года W. Kausch опубликовал обзор литературы по опухолям БДС, в котором привел три собственных наблюдения [21, 200].
В 1914 году G. Hirschel сообщил о первой успешной ПДР в один этап. Автор удалил часть ДПК, папиллу, часть головки ПЖ и дистальный участок общего желчного протока. Отметим, что G. Hirschel при формировании холедоходуоденоанастомоза использовал «потерянный» дренаж. Пациент прожил 1 год.
И, тем не менее, до 30-х годов XX столетия радикальные операции при периампулярном раке носили эксклюзивный характер (публикации Hirschel G. (1914), Tenani О. (1922) и Соколова Н.Н. (1922)) и зачастую были безуспешны [21, 26, 37]. Однако весь ход развития хирургии рака ПЖ на данном этапе послужил основой для разработки операции нового типа.
Характеристика патолого-анатомического материала
В качестве аутовенозного протеза при мезентерико-портальном протезировании использовали бедренную вену, исходя из следующих мотивов. Бедренная вена по диаметру идеально подходит к диаметрам воротной и верхней брыжеечной вен. Можно выполнить достаточный по длине забор венозного трансплантата (15 см и более). Кроме того, этим приемом достигается и эстетический компонент операции. Шов и в последующем послеоперационный рубец на бедре менее заметен, чем на шее.
С 2007 года в качестве протеза стали применять экофлон. В настоящем исследовании в 34 (49,3%) наблюдениях выполнено аутовенозное мезентерико-портальное протезирование и в 13 (18,8%) - мезентерико-портальное аллопротезирование.
Радикальная схема комбинированного лечения местнораспространенного рака головки ПЖ за исследуемый период включала желчеотведение (при наличии механической желтухи), радикальную операцию и XT в адъювантном режиме. XT проводили гемзаром по 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й день с перерывом в 2 недели. Схема включала 4-6 курсов.
При статистической обработке данных для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения. Использованы тесты Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Вилка и Лиллиефорса. При количестве наблюдений в выборке, менее 30, или в случае ненормального распределения, данные представляли в виде медианы с верхним и нижним квартилями (25-й и 75-й процентили). При нормальном распределении в выборке данные представлены в средних величинах со средней квадратической ошибкой либо в виде средней величины с 95% доверительным интервалом. Процентное выражение частот представлено при количестве наблюдений в выборке, меньшей 100, с ошибкой процента.
Определение значимости различий полученных данных (р) в сравниваемых выборках при ненормальном распределении проводили по критерию Манна-Уитни (U), для связанных выборок - по критерию Вилкоксона (W). Для сравнения показателей в выборках с нормальным распределением применяли критерий Стьюдента (t). Для качественных показателей значимость различий определена с помощью точного метода Фишера для четырехпольной таблицы.
Корреляционный анализ данных в выборках с ненормальным распределением проводили с применением непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (rs), при нормальном распределении определяли корреляцию Пирсона (гр). Сравнение кривых выживаемости проводили с применением критерия Гехана-Вилкоксона.
Отдаленную выживаемость определяли методом актуариальных расчетов по Cutler-Ederer. Расчеты актуариальной медианы выживаемости выполняли по методике Actuarial Approximation of the PL-Estimate.
Статистическая обработка результатов произведена с помощью пакета программ Statistica 7. for Windows и структуры местнораспространенного рака головки
Анализ историй болезни и протоколов патолого-анатомического исследования Иркутского областного онкологического диспансера позволил изучить частоту и структуру местнораспространенного рака головки ПЖ за период 2002-2012 г.г.
За обсуждаемый 10-летний период в диспансере находилось на обследовании и лечении 683 больных раком головки ПЖ. В 441 наблюдении на диагностическом этапе установлена и морфологически подтверждена диссеминация опухолевого процесса. В 113 наблюдениях во время операции выявлено метастатическое поражение печени; из них 9 пациентам, в силу особенностей расположения метастазов (пояснения в гл. 2.1), выполнена расширенная ГПДР. Из всего массива (683 наблюдения) больных раком головки ПЖ только 138 (20,2%) признаны резектабельными.
В структуре резектабельного экзокринного рака головки ПЖ местнораспространенный опухолевый процесс составил 76,1% (105 наблюдений).
Структура местнораспространенного рака головки ПЖ выглядит следующим образом. Опухоли до 2 см составили 1,0% (1 наблюдение), 2-3,9 см - 45,7% (48 наблюдений), 4-5,9 см - 37,1% (39 наблюдений) и 6 см и больше - 16,2% (17 наблюдений). На ПА стадию опухолевого процесса приходится 13,3%) (14 наблюдений), ПВ стадию - 13,3% (14 наблюдений), III стадию - 6,7% (7 наблюдений) и на IV стадию - 66,7% (70 наблюдений).
Таким образом, выявлено большое количество вариантом местного распространения опухолевого процесса. В подавляющем большинстве (93 - 88,6%) обсуждаемой патологии установлен рост опухоли в парапанкреальную клетчатку с вариантами опухолевого поражения магистральных сосудов живота, периневральной инвазией и ростом в окружающие органы.
В массиве местнораспространенного рака головки ПЖ опухолевое поражение магистральных сосудов живота составляет 42,9% (45 наблюдений). Из них опухолевое поражение только венозной магистрали с вариантами распространения на окружающие органы и ткани выявлено в 23 (21,9%) наблюдениях, только артериальной магистрали с вариантами распространения на окружающие органы и ткани - 8 (7,6%) наблюдений и сочетанное опухолевое поражение венозной и артериальной магистралей - в 14 (13,3%) наблюдениях.
Экстрапанкреальная периневральная инвазия как вариант локального распространения опухолевого процесса выявлена в 30 (28,6%) наблюдениях, инвазия в окружающие органы -в 9 (8,6%)) наблюдениях. 3.2. Результаты патолого-анатомического исследования
Характеристика морфологических признаков, определяющих распространенность опухолевого процесса при обсуждаемой патологии, представлена в таблице 2.9.
Инвазия передней капсулы ПЖ диагностирована в 70 (79,5%) наблюдениях, внеорганная ретроперитонеальная инвазия гистологически подтверждена в 77 (87,5%) наблюдениях, инвазия в М11ВС - в 34 (38,6%), инвазия в артериальную магистраль - в 19 (21,6%) наблюдениях. Периневральная инвазия ЭПНС установлена в 28 (31,8%) наблюдениях. Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов выявлено в 73 (82,9%) наблюдениях. В 10 (11,4%) наблюдениях в резецированной венозной магистрали обнаружен пристеночный опухолевый тромб. Кроме того, в 22 (25,0%) наблюдениях диагностированы опухолевые эмболы в кровеносных сосудах опухоли.
Методики расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции
К началу третьего тысячелетия рак ПЖ остается самой фатальной опухолью. До настоящего времени современная медицина не может контролировать обсуждаемую болезнь продолжительное время.
Длительное «немое» течение болезни, сходство с клиникой других заболеваний, крайне ограниченные возможности морфологического обследования влекут за собой позднюю диагностику. Еще одной из причин запущенности опухолевого процесса в период установки диагноза является высокая агрессивность опухолей этой зоны с диссеминацией раковых клеток уже на преклинической фазе болезни. Обилие магистральных сосудов в этой области предполагает к изначальной распространенности болезни даже при относительно небольших размерах опухоли, если она вовлекает эти сосуды. В результате большинство пациентов первично поступают уже с местнораспространенным опухолевым процессом (26-30%) или с отдаленными метастазами (55-60%) [193, 348]. Вышеизложенное определяет низкую резектабельность больных раком головки ПЖ, которая составляет 10-20% [21]. По нашим данным, местнораспространенный опухолевый процесс составил 76,1%, резектабельными признаны 20,2% наблюдений.
Анализ результатов морфологических исследований показал, что локо-регионарный рецидив у подавляющего большинства больных, перенесших хирургическое лечение, обусловлен ранним лимфогенным метастазированием, распространением опухоли по межтканевым, внутритканевым щелям, периневрально [420]. Главный путь лимфогенной диссеминации при раке головки ПЖ - поражение лимфоузлов вокруг головки ПЖ, прежде всего, задней поджелудочно-двенадцатиперстной группы. Далее лимфогенная миграция метастазов может идти прямо в парааортальные лимфоузлы или сперва в лимфоузлы вокруг ВБА и чревного ствола, а затем - в парааортальные лимфоузлы. Метастатическое поражение задней поджелудочно-двенадцатиперстной группы происходит в 51%, передней группы - в 39%), лимфоузлов вокруг ВБА - в 23%, парааортальных лимфоузлов - в 26% [4, 69, 277, 278, 286]. Это наиболее типичный путь лимфогенного метастазирования, или антеградное лимфогенное метастазирование [203]. В нашем исследовании наиболее часто (43,2%) метастазы выявлены в группе № 8 (лимфоузлах вдоль общей печеночной артерии) и в нижних лимфоузлах печеночно-двенадцатиперстной связки (36,4%) и только потом в задних поджелудочно-двенадцатиперстных лимфоузлах (26,1%). В редких случаях опухоль метастазирует в лимфоузлы вокруг верхних брыжеечных сосудов и парааортальные лимфоузлы, минуя лимфоузлы, непосредственно прилежащие к ПЖ [203]. В нашем исследовании в 5,7% отмечено поражение юкстарегионарных лимфоузлов, минуя регионарную группу. Периневральный путь рассматривают наряду с лимфогенным и гематогенным путем как важнейший в диссеминации опухоли [44, 277]. Углубленный анализ собственного морфологического материала при опухолях с индексом Т3-Т4 обозначил характерные признаки изучаемого опухолевого процесса: наличие периневральной инвазии (31,8%), различные варианты опухолевого поражения магистральных сосудов живота (54,5%), метастатическое поражение регионарных лимфоузлов (82,9%) и метастатическое поражение отдаленных лимфатических узлов (75,0%). Таким образом, визуально операбельный местнораспространенный рак головки ПЖ в подавляющем большинстве наблюдений уже является диссеминированным процессом.
Вероятно, единственным более и менее радикальным объемом при местнораспространенном раке головки ПЖ является расширенная ГПДР и, как правило, в комбинированном варианте. Однако до настоящего времени большие опухоли головки ПЖ с распространением на окружающие ткани и органы многими онкологами рассматриваются как нерезектабельные, а эти больные с хирургической позиции - инкурабельные. Отметим, что в 80% наблюдений причиной нерезектабельности по местному статусу является инвазия опухоли в ВВ и ВБВ [114, 133, 412, 414].
В настоящее время существуют три основных взгляда на проблему расширенных операций. Ряд хирургов считают, что разумным решением при любой ситуации является отказ от резекции МПВС. Кроме того, установленная изолированная инвазия опухоли в вену, по их мнению, является противопоказанием к ГПДР. Мы считаем, что данная позиция неприемлема, так как большинство пациентов оперируют уже с местнораспространенным опухолевым процессом. Высокий процент осложнений (массивная кровопотеря, тромбоз сосудистого анастомоза и др.), связанных с манипуляциями на магистральных сосудах живота, является слабой аргументацией для отказа от условно радикальной операции. На наш взгляд, хирург, выполняющий операцию при раке головки ПЖ, должен быть готовым к возможной резекции венозной магистрали.
Другая группа хирургов считает, что единственным показанием к радикальной операции с резекцией МПВС является изолированная инвазия опухоли в одну стенку вены. Причем, если до операции диагностирована окклюзия МПВС или рост опухоли в просвет вены, то данную ситуацию рассматривают как нерезектабельную. Мы считаем, что такая позиция тоже критикуема. Диагностика опухолевой инвазии в МПВС трудна. Не всегда возможно установить до операции и выявить во время операции истинную инвазию опухоли в стенку вены, рост опухоли в просвет вены и окклюзию вены. По нашим данным, истинная инвазия в венозную магистраль составляет 64,0%, в артериальную - 83,3%. Кроме того, при местнораспространенном опухолевом процессе имеет место метастатическое поражение стенки вены в 7,9%, наличие пристеночного опухолевого тромба встречается в 11,4%. Таким образом, на наш взгляд, при местнораспространенном опухолевом процессе с любыми вариантами поражения ВВ, ВБВ при отсутствии отдаленного метастазирования показана расширенная ГПДР с резекцией МПВС.
И третья группа хирургов, считает, что при любых ситуациях необходимо стараться выполнить расширенную ГПДР с резекцией МПВС. По их мнению, только такая операция позволит приблизиться к объему R0 и улучшить отдаленные результаты лечения. Возможно, они правы, но пока мы выбираем следующую лечебную тактику: расширенную ГПДР с резекцией МПВС необходимо выполнять при местнораспространенном раке головки ПЖ с инфильтрацией на венозную магистраль.
В течение длительного времени расширенная ГПДР сопровождалась высокой послеоперационной летальностью, достигая 20%. В настоящее время этот показатель в специализированных клиниках составляет 2%. Причинами такого снижения летальности являются улучшение хирургической техники, анестезиологического пособия, интенсивного ухода, нутритивной поддержки и ранняя диагностика послеоперационных осложнений. Несмотря на снижение летальности, число послеоперационных осложнений остается высоким и достигает 21,3-100%.
Панкреатико-/ПДА - наиболее «слабое место» ГПДР и причина тяжелых вторичных осложнений при несостоятельности соустья. Частота несостоятельности Панкреатико-/ПДА в клиниках с большим опытом варьирует от 14 до 22,6%. В нашем исследовании несостоятельность Панкреатико-/ПДА и осложнения, связанные с ней, составили 22,9%, что сопоставимо с данными крупных панкреатологических центров. Послеоперационная летальность составила 6,7%. В 51,7% (4 из 7 наших наблюдений) причиной летальности явился геморрагический шок; из них в 3 наблюдениях - вследствие аррозии стенки артерии на фоне несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА. Схожую частоту летальности от аррозивного кровотечения приводят О.В. Мелехова (2009) и Y. Fujiietal. (2007).
С появлением фармакологических средств, угнетающих секрецию ПЖ и накоплением опыта выполнения расширенной ГПДР, нам удалось снизить летальность. А если быть точными, с 2008 года все расширенные операции выполнены без летального исхода. R.C. Martin et al. (2009), проведя анализ доступной литературы, посвященной хирургическому лечению рака головки ПЖ, куда вошли все рандомизированные исследования и ретроспективные работы, приводят следующие данные: летальность составляет 0,4-15%, частота осложнений - 11-65%, несостоятельность ПЕА достигает 1-18%. На протяжении последних 10 лет причины несостоятельности Панкреатико-/ПДА и методы, предупреждающие ее, остаются дискутабельными. R.T.P. Poon et al. [325] выделяют следующие факторы, способствующие развитию несостоятельности Панкреатико-/ПДА:
По данным C.J. Yeo С.J. [438], частота несостоятельности ПЕА, кроме этих перечисленных факторов, коррелирует также с опытом хирурга. Однако ведущая роль в развитии несостоятельности ПЕА принадлежит состоянию паренхимы ПЖ. Согласно проведенным исследованиям, фиброзные изменения культи ПЖ вследствие хронического панкреатита способствуют формированию надежного ПЕА, а «сочная» ПЖ дает высокую частоту несостоятельности обсуждаемого анастомоза. Так, по данным F.G. Bartoli et al. [58], частота этого осложнения при хроническом панкреатите составляет 5%, при раке головки ПЖ - 12%, при периампулярном раке - 24%. По нашим данным, осложнения, связанные с утечкой панкреатического секрета из зоны Панкреатико-ЛТЕА (несостоятельности, мест прокола ПЖ), встречаются значимо чаще в группе с «сочной» ПЖ, чем в группе с фиброзно-измененной ПЖ (р=0,005).
По данным ряда авторов, малый диаметр панкреатического протока так же может явиться фактором риска развития несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА. В своих наблюдениях мы не выявили корреляции между диаметром панкреатического протока и развитием несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА (г=0,08; р=0,4). Риск развития этого грозного осложнения возрастает при высоком уровне панкреатической секреции в «сочной» ПЖ. В связи с этим применение ингибиторов экзокринной секреции ПЖ снижает риск развития несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА. Исследования J. Klempa et al. показали, что сандостатин позволяет уменьшить частоту осложнений после ГПДР. В дальнейшем было проведено 6 рандомизированных исследований по влиянию сандостатина на развитие осложнений, в частности, несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА. В четырех Европейских исследованиях была доказана эффективность октреотида в предупреждении развития несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА и формирования панкреатических свищей. Однако в исследованиях A.M. Lowy et al. [237] и C.J. Yeo [441] достоверного снижения частоты осложнений (несостоятельности Панкреатико-ЛТЕА) при использовании сандостатина не найдено. Согласно нашим данным, в наблюдениях, где применяли октреотид, осложнения, связанные с утечкой панкреатического секрета из зоны Панкреатико-ЛТЕА (несостоятельности, мест прокола ПЖ), возникали значительно реже (р=0,04)[148].
Факторы, влияющие на ближайшие результаты лечения
На момент поступления в диспансер у 76 (72,4%) пациентов диагностирована механическая желтуха. В среднем уровень общего билирубина составил 237,1 ±23,51 (31,8-538,6) мкмоль/л. Пациентам с механической желтухой выполнены следующие методы желчеотведения: лапароскопическая холецистостомия - 23 (30,3%), холецистостомия проекционным доступом - 20 (26,3%), чрескожная чреспеченочная холецистостомия - 5 (6,6%), внутреннее дренирование внепеченочных желчных протоков (БДА) - 5 (6,6%), наружное дренирование холедоха - 7 (9,2%) и эндоскопическое стентирование внепеченочных желчных протоков - 16 (21,0%) наблюдений.
В 50 (47,6%) наблюдениях выполнена расширенная ГПДР с резекцией МПВС по разработанной в клинике методике; из них в 2 наблюдениях операция расширена до панкреатэктомии. В 52 (49,5%) наблюдениях выполнена расширенная ГПДР в традиционном варианте и в 3 (2,9%) - стандартная ПДР. Отметим, что при расширенной ГПДР в традиционном варианте в 7 наблюдениях выполнена сегментарная резекция ВБВ и в 11 -краевая резекция ВБВ. Помимо изложенного, в 24 наблюдениях выполнены оперативные вмешательства на артериальной магистрали.
Под расширенной ГПДР подразумевали объем операции, определенный в 1999 году в Padova консенсусом известных европейских специалистов в области хирургии рака ПЖ. При раке головки ПЖ к ближайшим лимфатическим узлам относили следующие группы: 6, 8а, 8р, 12а2, 12Ь2, 12р2, 12с, 13а, 13b, 14b, 14с, 14d, 14v, 17а, 17b. Юкстарегионарными лимфатическими узлами считали следующие группы: 7, 9, 11, 12al, 12bl, 12pl, 12h, 14а, 15, 16а1, 16а2, 16Ы, 16Ь2, 18.
Нами разработан (патент № 2233625) и применяется на практике способ расширенной ГПДР с резекцией МПВС. Предложенная методика позволила выполнять раннее клинирование (в начале операции, до мобилизации удаляемого органо-комплекса) и резекцию МПВС без нарушения венозного оттока по системе ВБВ с последующим физиологическим восстановлением венозного возврата в портальную систему.
В группе с расширенной ГПДР и резекцией МПВС в 3 (4,3%) наблюдениях сосудистый этап завершен формированием мезентерико-кавального анастомоза, в 34 (49,3%) -аутовенозным мезентерико-портальным протезированием и в 13 (18,8%) - мезентерико-портальным аллопротезированием. В группах с расширенной ГПДР в традиционном варианте и стандартной ПДР сосудистый этап на оперированной венозной магистрали завершен в 7 (10,2%) наблюдениях циркулярным швом и в 12 (17,4%) - краевым швом. В 9 (37,5%) наблюдениях резекция артериальной магистрали завершена циркулярным швом, в 3 (12,5%) - пластикой по типу «заплаты», в 3 (12,5%) - аутовенозным протезированием, в 3 (12,5%) - аллопротезированием, в 2 (8,3%) - формированием сложных межсосудистых анастомозов, в 2 (8,3%) - краевым швом и в 2 (8,3%) - перевязкой сосуда.
После удаления гастропанкреатодуоденального комплекса операцию завершали одним из пяти вариантов восстановления дигестивного тракта. В 16 (15,2%) наблюдениях выполнен I вариант, в 15 (14,3%) - II вариант, в 3 (2,9%) - III вариант, в 25 (23,8%) - IV вариант и в 46 (43,8%) - V вариант реконструктивного этапа.
Первый вариант реконструкции дигестивного тракта включает: позадиободочное формирование ПанкреатикоЕА и ГЕА, впередиободочное формирование ГастрЕА на одной петле тощей кишки. Второй вариант: проксимальная еюностомия, позадиободочное формирование ПанкреатикоЕА и ГЕА, впередиободочное формирование ГастрЕА с межкишечным анастомозом по Брауну. Третий вариант: формирование панкреатикогастроанастомоза, позадиободочное формирование ГЕА, впередиободочное формирование ГастрЕА на одной петле тощей кишки. Четвертый вариант: позадиободочное формирование ПЕА и ГЕА на разных петлях тощей кишки с межкишечным анастомозом по Ру, впередиободочное формирование ГастрЕА с межкишечным анастомозом по Брауну. Пятый вариант: позадиободочное формирование ПЕА и ГЕА с заглушкой по Шалимову, межкишечным анастомозом по Брауну, впередиободочное формирование ГастрЕА с межкишечным анастомозом по Брауну, подведение сальника между культей желудка и ПЕА.
Углубленное патолого-анатомическое исследование удаленного препарата осуществлялось по строго определенному протоколу и включало нижеследующее: подробное макроскопическое описание с указанием локализации опухоли; максимального размера опухоли (в см); макроскопически определяемой инвазии передней капсулы ПЖ, ДНК; инвазии в парапанкреальную клетчатку с указанием области макроскопически определяемого роста; инвазии в магистральные сосуды живота (ВБВ, ВВ, чревный ствол, общую печеночную артерию, ВБА); наличия опухолевого тромба в просвете МПВС; протокол подразумевает более тщательное микроскопическое исследование удаленного препарата; определение микроскопической формы опухоли, степени дифференцировки, микроскопическое подтверждение инвазии капсулы ПЖ, края резекции ПЖ; инвазии ДНК и холедоха; внеорганной ретроперитонеальной инвазии; микроскопическое выявление инвазии крупных сосудов с указанием глубины инвазии; наличие метастазов в парапанкреальной клетчатке, стенке МПВС, мультицентрического роста; микроскопическое исследование лимфоузлов с указанием группы и количества.
Анализ историй болезни и протоколов патолого-анатомического исследования Иркутского областного онкологического диспансера позволил изучить частоту и структуру местнораспространенного рака головки ПЖ за период 2002-2011 г. г. Местнораспространенный опухолевый процесс составил 76,1%, резектабельными признаны 20,2% наблюдений. В структуре изучаемой патологии в 53,3% наблюдений размер опухоли превышает 4 см, в 88,6% - опухолевый процесс распространяется на парапанкреальную клетчатку, магистральные сосуды живота, экстрапанкреальные нервные стволы, окружающие органы, преобладает IV стадия опухолевого процесса (66,7%).
Анализ результатов патолого-анатомического исследования показал, что в каждом третьем наблюдении (31,8%) обнаружена периневральная инвазия, более чем в половине наблюдений (54,5%) имеются различные варианты опухолевого поражения магистральных сосудов живота, в 82,9% - метастатическое поражение регионарных лимфоузлов. Важным моментом является и то, что визуально операбельный местнораспространенный рак головки ПЖ в подавляющем большинстве наблюдений уже является диссеминированным процессом. В 75,0% наблюдений выявлено метастатическое поражение отдаленных лимфатических узлов (N3 или Mi). При этом чаще всего (67,1%) метастазы локализуются в парааортальных лимфоузлах. По мере увеличения размера опухоли увеличивается вероятность метастатического поражения стенки венозной магистрали (ВБВ-ВВ), парапанкреальной клетчатки и отдаленных лимфоузлов. Отмечена высокая частота истинного роста опухоли в стенку магистральных сосудов живота (64,0% - для вены и 83,3% - для артерии) при наличии визуальных признаком опухолевой инвазии. Таким образом, расширенная ГПДР является единственным радикальным объемом оперативного пособия при местнораспространенном раке головки ПЖ.
В ближайшем послеоперационном периоде у 36 (34,3%) пациентов развились осложнения. Несостоятельность Панкреатико-/ПДА диагностирована в 5 (4,8%) наблюдениях, панкреатический свищ - в 11 (10,5%), аррозивное внутрибрюшное кровотечение - в 4 (3,8%), абсцесс брюшной полости - в 4 (3,8%), несостоятельность ГЕА - в 6 (5,7%), холемическое кровотечение - в 1 (0,95%), желудочно-кишечное кровотечение - в 1 (0,95%), ишемический инсульт - в 2 (1,9%) и нагноение послеоперационной раны - в 2 (1,9%) наблюдениях. Повторные операции выполнены 12 пациентам. В 3 наблюдениях операция выполнена по поводу перитонита на фоне несостоятельности ПанкреатикоЕА и ПанкреатикоГА, 4 - по поводу несостоятельности ГЕА и в 5 - по поводу внутрибрюшного кровотечения. Послеоперационная летальность составила 6,7% (7 наблюдений). В 4 наблюдениях причиной смерти явился геморрагический шок, в 2 наблюдения - полиорганная недостаточность и в 1 наблюдении - острый инфаркт миокарда.