Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Историческая справка и современные представления о лимфогенном регионарном метастазировании раннего рака молочной железы 14
1.2 Лимфатическая система, пути лимфооттока и зоны регионарного метастазирования рака молочной железы .16
1.3 Сторожевой лимфатический узел. Оценка состояния регионарных лимфатических узлов при раннем раке молочной железы .20
1.4 Методы диагностики сторожевого лимфатического узла при раннем раке молочной железы .27
1.5 Методы диагностики регионарного лимфоколлектора у больных раком молочной железы 36
1.6 Сравнительный анализ осложнений подмышечной лимфаденэктомии и биопсии сторожевого лимфатического узла 41
1.7 Отдаленные результаты лечения больных ранним раком молочной железы без хирургического вмешательства на зонах регионарного лимфоколлектора .43
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Общая характеристика больных раком молочной железы .46
2.2 Методы обследования 54
2.2.1 Клинико-инструментальные методы исследования 54
2.2.2 Методика идентификации сторожевого лимфатического узла .56
2.2.3 Изучение качества жизни больных раком молочной железы 64
2.3 Методы лечения больных раком молочной железы 68
2.4 Методы статистической обработки данных .71
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Результаты биопсии сторожевого лимфатического узла с использованием метода срочного цитологического исследования 73
3.2 Результаты ультразвукового метода исследования регионарного лимфатического коллектора 78
3.3 Результаты лечения больных и зависимость их от объема операции 81
3.3.1 Осложнения хирургического лечения 81
3.3.2 Отдаленные результаты лечения больных 84
3.4 Динамика показателей качества жизни больных раком молочной железы 86
Заключение
Обсуждение полученных результатов 100
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список литературы 108
Приложения
Приложение 1. Многофакторный опросник качества жизни онкологических пациентов EORTC QLQ-C30 .125
Приложение 2. Опросник качества жизни онкологических пациентов после лечения рака молочной железы EORTC QLQ-BR23 .127
- Лимфатическая система, пути лимфооттока и зоны регионарного метастазирования рака молочной железы
- Отдаленные результаты лечения больных ранним раком молочной железы без хирургического вмешательства на зонах регионарного лимфоколлектора
- Методы лечения больных раком молочной железы
- Динамика показателей качества жизни больных раком молочной железы
Лимфатическая система, пути лимфооттока и зоны регионарного метастазирования рака молочной железы
Лимфатическая и кровеносная системы неразрывно связаны между собой и являются основными рычагами тканевого гомеостаза организма. Лимфатическая система может быть разделена на 5 частей в зависимости от функции: лимфатические капилляры, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, лимфатические стволы и протоки.
Лимфатические капилляры – слепые капиллярные петли размером 10 15 мкм в диаметре, состоящие из одного слоя эндотелиальных клеток и прерывистой базальной мембраны [19]. Наложенные друг на друга эндотелиальные клетки формируют щели в межэндотелиальных соединениях и функционируют как своеобразные клапаны, помогающие в трансэндотелиальном транспорте молекул диаметром 10-25 нм в полость лимфатического капилляра. При увеличении объема тканевой жидкости и повышении давления на капилляр, межклеточные щели открываются и жидкость входит в полость капилляра. При увеличении давления внутри капилляра, межклеточные щели закрываются [131].
Второй этап на пути лимфооттока – лимфатические сосуды, размер которых достигает больше 200 мкм в диаметре. В отличии от капилляров, стенка лимфатические сосудов, также как и артерий, состоит из трех слоев: адвентиции, медии и интимы, внутри имеются клапаны. Благодаря наличию мышечного компонента лимфатический сосуд выполняет сократительную функцию, примерно от 1 до 15 раз в минуту [139].
Третьим этапом лимфооттока являются лимфатические узлы, окруженные капсулой и состоящие из коры, мозгового вещества и синусов. Лимфа, наряду с макрофагами, лимфоцитами и дендритными клетками, течет из приводящих лимфатических сосудов в подкапсульные синусы лимфатических узлов где, благодаря преобладанию приводящих лимфатических сосудов, ток замедляется, помогая вышеупомянутым макрофагам и лимфоцитам выполнить фильтрацию бактерий и других патологических веществ [21].
Таким образом, лимфатические узлы – важный компонент иммунной системы человека и являются своеобразной преградой для лимфы перед ее внедрением в систему кровотока. Однако, будучи достаточно физиологичными, эти врожденные особенности лимфатической системы в то же время способствуют метастазированию рака молочной железы. Из-за увеличения размера первичной опухоли, повышается внутритканевое давление внутри опухоли, и, так как организм пытается достичь гомеостаза, межклеточная жидкость вместе с опухолевыми клетками проходит в просвет лимфатического сосуда [131].
Из существующих путей лимфооттока от молочной железы (в подмышечные, подключичные, парастернальные, надключичные, внутригрудные, контралатеральные, паховые, эпигастральные (путь Герота), и др. лимфатические узлы) наиболее значимыми являются подмышечные. По данным авторов, они принимают до 75% лимфооттока и их состояние является одним из важных факторов прогноза при РМЖ [85]. Как показали исследования, поражение подмышечного лимфатического коллектора зависит от многих факторов: от размеров, расположения, степени дифференцировки, морфологического строения, молекулярных характеристик первичной опухоли, возраста больной [23, 34, 49, 50, 98].
Так, по данным исследований, риск поражения подмышечных лимфатических узлов существенно вырастает при размере первичной опухоли более 1 см (критерий T1b) [34, 57, 144] и достигает наибольшего значения при опухолях Т3 и Т4 (68% и 86%, соответственно) [145]. Рядом авторов выявлена прямая зависимость между размером первичной опухоли и количеством пораженных лимфатических узлов: от 1 до 3 пораженных лимфатических узлов в 5,6% случаев могут быть выявлены при размере опухоли до 10 мм и в 23,2% случаев – при размере опухоли 50 мм. Возможное поражение 10 лимфатических узлов отмечено при размере опухоли 10 мм и составляет 15%, в то время как при размере опухоли 10 мм может быть выявлено только лишь у 0,5% больных [130].
В зависимости от расположения первичной опухоли лимфоотток может быть распределен по разным лимфоколлекторам, однако существует ряд исследований доказывающих, что доминантное направление лимфооттока направлено в сторону подмышечных лимфатических узлов [34, 50]. Так, лимфоотток только в подмышечные лимфатические узлы был отмечен в 78,4% случаев из верхне-наружного квадранта (ВНК), в 61,9% – из верхне внутреннего квадранта (ВВК), в 55,6% – из нижне-наружного квадранта (ННК), в 42,5% – из нижне-внутреннего квадранта (НВК) и в 65% случаев – из центрального отдела (ЦО) молочной железы. Лимфоотток только в парастернальные лимфатические узлы определялся в 1,5% случаев при локализации первичной опухоли в ВНК, в 2,6% – в ВВК, в 1,1% – в ННК, в 5,8% – в НВК и 0% – в ЦО. Изолированное поражение подключичных/надключичных лимфатических узлов было зарегистрировано в 1,9% случаев и только из верхне-внутреннего квадранта [50].
Степень дифференцировки первичной опухоли имеет важное прогностическое значение в отношении поражения регионарного лимфатического коллектора. При опухолях со степенью дифференцировки G1 поражение лимфатических узлов намного меньше (от 4% до 23,8%), в то время как при степени дифференцировки G2 риск поражения лимфатических узлов значительно выше (от 17% до 48,9%) и достигает наибольшей величины при степени дифференцировки G3 (от 35% до 56%), согласно данным различных авторов [23, 49, 57, 170].
Кроме степени дифференцировки опухоли, влияние на метастатическое поражение лимфоузлов оказывает и ее гистологический подтип. Так, по данным литературы, выявление метастатически измененных лимфатических узлов составляет 40% - 86% при инвазивном РМЖ без признаков специфичности. Этот показатель существенно снижается при инвазивном дольковом раке молочной железы и составляет от 20% до 50%, а при комбинированном типе опухоли – вновь возрастает. Остальные гистологические подтипы РМЖ (муцинозный, тубулярный, медуллярный) являются достаточно благоприятными, и поражение регионарных лимфатических узлов при них довольно низкое (до 12%) [23, 38, 49].
Благодаря непрерывному прогрессу в диагностике рака молочной железы и выявлению его молекулярно-генетических подтипов, в последнее время большое внимание уделяют рецепторному статусу опухоли. Единого мнения, относительно влияния рецепторов эстрогена, прогестерона (ER/PR) и эпидермального фактора роста 2 (Her2/neu) на наличие регионарных метастазов, нет. Так, например, по данным одних авторов, при положительных ER, PR и Her2/neu риск регионарного метастазирования значительно выше (от 50% до 76 %), чем при их отсутствии [16, 49, 88]. Но при сравнении групп больных с позитивными рецепторами эстрогена или прогестерона, риск поражения лимфатических узлов существенно выше в первой группе [23]. Наличие маркера Her2/neu говорит о значительном снижении риска регионарных метастазов при условии, что ER/PR отрицательны. [16, 49]. Несмотря на агрессивность тройного негативного подтипа (отсутствие ER, PR и Her2/neu) количество пораженных лимфатических узлов в данной группе больных по данным различных авторов значительно ниже, чем при ER/PR-позитивных подтипах. Это может свидетельствовать о возможном гематогенном распространении такого подтипа РМЖ и о необходимости выбора системного, нежели локо-регионарного, лечения [16, 45, 88, 100].
Возраст больной также является независимым прогностическим фактором. Так, наибольшее количество пораженных лимфатических узлов было прослежено у женщин 40 лет (37%), а при увеличении возраста данный показатель уменьшался и составлял 18% у женщин старше 60 лет. Причины, влияющие на данный показатель, до сих пор изучаются [57].
Также существуют и другие факторы прогноза регионарного метастазирования, такие как сопутствующая патология, раса, наличие генетических мутаций, однако их важность не стоит на лидирующих позициях[147].
Отдаленные результаты лечения больных ранним раком молочной железы без хирургического вмешательства на зонах регионарного лимфоколлектора
В настоящее время в связи с комплексным подходом к лечению РМЖ выполнение полноценной подмышечно-подлопаточной-подключичной лимфаденэктомии не является необходимым. Отсутствие увеличения выживаемости при ЛАЭ согласуется с растущим признанием важности биологии опухоли, а не традиционных анатомических прогностических факторов, таких как, размер опухоли и наличие метастазов в лимфоузлах.
В исследовании NSABP B04 наблюдался один регионарный рецидив на каждые 2,2 больных с неудалёнными подмышечными лимфоузлами. Однако следует отметить, что системную терапию больным не проводили [51].
В исследовании NSABP B32 и IBCSG 23-01 рецидив наблюдался у 1 из 13 и у 1 из 14 больных с неудаленными метастатическими лимфоузлами. Лекарственную и лучевую терапию получили 70% больных [58]. В исследование ACOSOG Z0011, проведенном А. Giuliano и соавт. в 2016 году, были включены 891 больная, у которых при БСЛУ было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов. Больные были разделены на 2 группы: основная группа (n=446) - больные, которые оставались под динамическим наблюдением, и контрольная группа (n=445) – больные, которым была выполнена ЛАЭ. Большая часть больных получала лучевую терапию на молочную железу и лекарственную терапию. За 10-летний период наблюдения кумулятивный показатель регионарного рецидива в контрольной группе составил 0.5%, а в основной группе - 1.5% (р=0.28). Кумулятивный показатель местного и регионарного рецидива составил 6.2% в контрольной группе и 5.3% в основной группе (р=0.36). Статистически значимых различий отмечено не было [66].
Несомненно, основным преимуществом БСЛУ перед подмышечной ЛАЭ является низкая частота послеоперационных осложнений. Однако, один из важных выводов, сделанных из первоначального опыта использования БСЛУ, заключается в том, что частота рецидивов в подмышечной области была значительно ниже, чем показатель недиагностированных метастатически измененных лимфатических узлов. Несмотря на ложноотрицательные в 5 15% случаев результаты БСЛУ, показатель регионарных рецидивов очень низкий по данным проспективных многоцентровых исследований [66,91,105,148]. Тот факт, что неустановленные и не удаленные метастазы в подмышечных лимфоузлах при ложноотрицательном ответе БСЛУ не увеличивают частоту регионарных рецидивов и не ухудшают отдаленные результаты лечения, ставит под сомнение необходимость выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла, не говоря уже о ПЛАЭ.
В проспективном клиническом исследовании SOUND в 2012 году сравнивались 2 группы больных: с биопсией сторожевого лимфатического узла и оставленные под динамическим наблюдением без какого-либо вмешательства на зонах регионарного лимфоколлектора. Отмечено, что отказ от регионарной лимфодиссекции не ухудшает результаты лечения больных ранним раком молочной железы. Отсутствие информации о наличии патологически измененных лимфатических узлов не расценивается как прогностический фактор возможного рецидива в регионарном лимфоколлекторе и не ухудшает результаты лечения.
Как показал анализ литературы, во избежание возможных осложнений регионарной лимфодиссекции в последние годы взгляды на объем выполняемого хирургического вмешательства у больных ранним раком молочной железы стали пересматривать. Для решения вопроса об объеме и целесообразности выполнения лимфодиссекции специалисты проводят биопсию сторожевого лимфатического узла, ведут поиск и оценивают чувствительность альтернативных, малоинвазивных методов предоперационного определения статуса регионарных лимфатических узлов у больных ранним раком молочной железы. Несмотря на исследования представителей различных научных школ, до сих пор отсутствует единый подход к методам обследования и объему хирургического лечения больных ранним раком молочной железы.
Согласно данным литературы, биопсия сторожевого лимфатического узла является достаточно точным предиктивным методом диагностики регионарного лимфатического коллектора. Тем не менее, даже при выявлении макро- и микрометастазов в сторожевом лимфатическом узле возможно сохранение регионарных лимфатических узлов без ухудшения показателей общей и безрецидивной выживаемости больных ранним раком молочной железы при условии обязательного проведения последующей лекарственной терапии.
Методы лечения больных раком молочной железы
Как указывалось выше, объем хирургического вмешательства во всех группах больных включал два вида операций: органосохраняющая операция (онкопластическая резекция) или мастэктомия с/без реконструкции. Распределение больных в зависимости от объема хирургического лечения представлено на рисунке 15.
Как видно на рисунке 15, онкопластические резекции были выполнены у большинства больных (у 51,1% – в I группе, у 65,6% - во II группе и у 81,3% – в III группе). Объем операции включал в себя удаление фрагмента ткани молочной железы с опухолью, проведение интраоперационной оценки отступа от краев резекции исследуемого макропрепарата, срочное цитологическое исследование 6 краев резекции (верхний, нижний, латеральный, медиальный, кожный, фасциальный) и последующее замещение дефекта местными тканями. Отступ от краев резекции считался достаточным при его показателе 0,5 см.
Мастэктомию выполняли в модификации по J. Madden. Одномоментная реконструкция молочной железы была выполнена у большинства больных во всех трех группах (у 65,2% – в I группе, у 78,1% – во II группе и у 66,6% – в III группе). В остальных случаях, удаление ткани молочной железы было выполнено без реконструкции.
Все больные в послеоперационном периоде получали адъювантную терапию.
Химиотерапевтическое лечение включало в себя введение антибиотиков антрациклинового ряда, цитостатических противоопухолевых препаратов алкилирующего типа и группы таксанов (схемы АС+Т, ТС, AC).
Послеоперационная лучевая терапия на область прооперированной молочной железы проводилась с разовой очаговой дозой 2-2,5 Гр в суммарной очаговой дозе 50 Гр. При выполнении органосохраняющей операции к вышеперечисленному было добавлено облучение ложа удаленной опухоли («буст»), с разовой очаговой дозой 2,5 Гр в суммарной очаговой дозе 10 Гр.
При гормональной терапии в зависимости от репродуктивного статуса женщины назначались препараты антиэстрогенов или препараты ингибиторов ароматазы. У 18 (5,2%) больных трех групп, при непереносимости в репродуктивном возрасте препаратов антиэстрогенов они были заменены на препараты ингибиторов ароматазы в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона.
Распределение больных по видам и методам противоопухолевого лечения рака молочной железы представлено в таблице 7 и на рисунке 16.
Как видно из таблицы 7 и на рисунке 16, комплексное лечение, включавшее хирургическое вмешательство, гормональную, лучевую и/или химиотерапию, было проведено большинству больных всех трех группах: 67% - в I группе, 63,5% - во II группе и 65,6% - в III группе (p=0,013).
Итак, наблюдаемые группы больных РМЖ были сопоставимы не только по возрасту, клинической и патоморфологической стадии, гистологическому и молекулярно-генетическому типу первичной опухоли, но и по видам противоопухолевого лечения (p 0,05).
Динамика показателей качества жизни больных раком молочной железы
Как известно, результаты лечения и продолжительность жизни больных зависят больше не от объема хирургического лечения, а от биологии опухоли и проведения системной терапии. Исходя из этого, эффективность лечения больных раком молочной железы должна оцениваться не только количеством, но и качеством прожитых лет, поэтому все большее внимание в последнее время уделяют оценке качества жизни больных. Несмотря на то, что оценка качества жизни является достаточно субъективным показателем, тем не менее, при оценке эффективности лечения больных РМЖ она стоит наряду с патоморфологическим ответом и показателями общей выживаемости больных.
Больные всех групп были опрошены по анкете EORTC QLQ-C30 (основной блок) перед хирургическим лечением, исходные показатели представлены в таблице 19.
Как видно из таблицы 19, группы больных были сопоставимы по функциональным, симптоматическим шкалам и шкалам общего статуса здоровья и качества жизни. При оценке функциональных шкал и шкалы глобального статуса здоровья и качества жизни более высокий результат считали более благоприятным. При оценке симптоматических шкал наиболее благоприятным считали более низкий результат.
Функциональные показатели больных РМЖ по анкете EORTC QLQ-C30 через 1 год после хирургического лечения представлены в таблице 20. Как видно из данной таблицы, при сравнении средних функциональных показателей статистически значимая разница в группах была отмечена при анализе четырех параметров: физическое функционирование (PF), эмоциональное функционирование (EF), когнитивное функционирование (CF), социальное функционирование (SF). Больные II и III группы через 1 год после хирургического лечения обладали более высокими показателями функционирования, чем больные I группы.
Симптоматические показатели больных РМЖ по анкете EORTC QLQ-СЗО через 1 год после хирургического лечения представлены в таблице 21Как видно из данной таблицы, при сравнении средних симптоматических показателей статистически значимая разница в группах была выявлена при оценке параметров: боль (PA), усталость (FA), бессонница (SL), тошнота и рвота (NV), что было выражено в большей степени у больных I группы и в меньшей степени - у больных II и III группы.
Финальной точкой опроса всех больных по опроснику EORTC QLQ C30 был максимальный срок наблюдения (3 года у больных I группы, 2 года у больных II группы и 1 год у больных III группы). Результативные показатели в конце периода наблюдения представлены в таблице 22.
Как видно из таблицы 22, при сравнении финальных показателей трех групп больных можно отметить достоверную разницу между I и II группами только в одном показателе – эмоциональное функционирование (EF). Данный показатель достоверно статистически выше (87,30) у больных II группы, чем у больных I группы (80,08). У больных I группы данный показатель не восстанавливается даже через 3 года после лечения. Однако при сравнении с больными III группы статистически значимой разницы отмечено не было. Это говорит о более высоких темпах адаптации больных III группы, чем I и II.
При оценке динамики функциональных показателей все трех групп больных было выявлено следующее: в I группе и в II группе такие показатели, как физическое функционирование (PF), социальное функционирование (SF), ролевое функционирование (RF) и когнитивное функционирование (CF) резко снижаются после лечения к концу первого года наблюдения и затем повышаются к окончанию периода наблюдения (рисунки 20-22).
При этом во II группе показатели к концу второго года практически возвращаются к показателям, зарегистрированным до операции (рисунок 21), что нельзя сказать о I группе, чьи показатели через 3 года после операции значительно ниже, чем до операции (рисунок 20).
Оценка функциональных показателей больных III группы была проведена через 3, 6, 9 и 12 месяцев после операции. В данной группе также отмечено снижение таких показателей, как физическое функционирование (PF), социальное функционирование (SF), ролевое функционирование (RF) и когнитивное функционирование (CF) в течение 3 месяцев после операции, далее их постепенное повышение и возврат к исходным показателям уже к концу 1 года, что нельзя сказать о I и II группе (рисунок 22).
Стоит отметить, что из функциональных шкал только один показатель – эмоциональное функционирование (EF) имел наименьшее значение до операции во всех трех группах и далее неуклонно рос до конца периода наблюдения (рисунки 20-22).
Распределение групп больных в зависимости от показателей функциональных шкал отображено на рис. 25. Полученные данные свидетельствуют о более высоком уровне социального и психологического функционирования больных III группы и, соответственно, о более высоком качестве их жизни, в сравнении с больными II и I групп (рисунок 23).