Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса о диагностике рака предстательной железы (обзор литературы) 14
Глава 2. Общая характеристика обследованных больных и методов исследования 34
2.1. Общая характеристика клинического материала 36
2.2. Методика промежностной картирующей биопсии .39
2.3. Методика прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации 42
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 52
Глава 3. Результаты исследования .47
3.1. Результаты применения промежностной картирующей биопсии 52
3.2. Результаты применения прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации .64
3.3. Сравнение результатов применения промежностной картирующей биопсии и прицельной биопсии с прицельной биопсией предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации в диагностике рака .74
3.4. Анализ осложнений после выполненных биопсий .78
3.5. Разработка алгоритма обследования пациентов с целью верификации РПЖ 81
Заключение 83
Выводы 91
Практические рекомендации 92
Приложения 93
Список литературы
- Методика прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации
- Методы статистической обработки полученных результатов
- Результаты применения прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации
- Разработка алгоритма обследования пациентов с целью верификации РПЖ
Методика прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации
По данным литературы, биопсия с fusion-наведением по сравнению с обычной 12-точечной биопсией под контролем ТРУЗИ позволяет выявить большее число клинически значимых случаев РПЖ, помогает дополнительно диагностировать злокачественные новообразования не менее чем у 14,3% пациентов, большинство из которых не удается верифицировать при стандартной транректальной биопсии [80].
Известно, что одним из достоинств биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением ПЖ является высокая информативность в случае расположения опухоли в передних отделах железы. Volkin и соавторы [101] показали, что применение данного способа биопсии ПЖ в 40,2 % случаев позволяет верифицировать рак в зонах, визуализируемых при МРТ в передних отделах железы, против 25,7% при использовании стандартной трансектальной биопсии.
Также в литературе имеются сведения о сравнении биопсии ПЖ при fusion-наведении и при ТРУЗИ-наведении в точности определения градации РПЖ по шкале Глисона. Так по данным Siddiqui и соавторов [87] при анализе результатов биопсии простаты в группе из 583 человек, диагноз рак был установлен у 315 (54%). Причем использование традиционной методики в сочетании с биопсией с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением привело к повышению уровня по шкале Глисона у 81 (32%) пациента. Отмечено, что использование биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением диагностирует на 67% больше опухолей с индексом Глисона 4+3, чем при ТРУЗИ-биопсии, и пропускает 36% опухолей, большинство из которых являются клинически незначимыми (с баллом по шкале Глисона 3+4).
Всестороннее освоение биопсии с МРТ/ТРУЗИ fusion-навигацией не оставило без внимания роль данной методики в диагностике РПЖ при увеличенном объеме железы. Известно, что при использовании стандартной 12-точечной трансректальной биопсии желез объемом свыше 40см3, злокачественные изменения удается выявить не более чем у 30% пациентов.
При ретроспективном анализе результатов биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением предстательной железы у 649 пациентов опухолевая патология была выявлена у 55% пациентов, при этом в большинстве случаев объем железы был до 40см3. В группах с объемом железы от 55см3 до 69.9см3 и от 70см3 до 84.9см3 частота выявления РПЖ достоверно не различалась и составляла 46.9%. При увеличении размеров простаты более 85см3 определялось незначительное снижение количества диагностированных случаев рака, тем не менее, в группе пациентов, с объемом железы свыше 115см3 заболевание было выявлено у 30,4% [102].
Также достаточно активно исследуется использование биопсии предстательной железы с fusion-навигацией при повторной процедуре биопсии у пациентов, имеющих в анамнезе отрицательный результат. Так при повторной биопсии с применением описанной методики удается подтвердить наличие опухоли у 34% пациентов, из которых у 72% РПЖ является клинически значимым [91]. При этом отмечено, что визуализация патологических очагов в железе по данным МРТ является предиктором для выявления злокачественных изменений.
В литературе встречается информация о сравнении биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением и биопсии под контролем ТРУЗИ с использованием современных ультразвуковых методик, включая исследование в режиме допплеровского картирования, эластографию и применение ультразвуковых контрастов. К сожалению, в изученной нами литературе материал по данному вопросу был найден только в одном источнике. В группе из 32 пациентов с повышенным уровнем ПСА и хотя бы одним отрицательным результатом биопсии в анамнезе, РПЖ был верифицирован у 12 больных, причем только в половине случаев (6 пациентов) диагноз подтвержден при биопсии под контролем ТРУЗИ, против 11 пациентов при биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением [41].
Согласно данным, приведенным Hu J.C., Chang E. в своей работе [56], посвященной повторной биопсии с применением МРТ/ультразвукового fusion-наведения в группе пациентов, находящихся под наблюдением, у 36% пациентов (41 мужчина из 113) выполнение данной процедуры приводит к пересмотру тактики ведения. Отмечено, что у 23% (26 больных) градация по шкале Глисона увеличилась больше 6 баллов, а у 15% (13 пациентов) определялось увеличение объема патологического очага с Глисоном 6 баллов. Hong C.W. и соавторами была проведена работа по изучению характеристик МР-изображений и результатов патоморфологического исследования у пациентов с отрицательной биопсией, выполненной под контролем fusion-наведения. Авторами проанализирована группа из 336 пациентов с отрицательными результатами биопсии с МРТ/ультразвуковым fusion-наведением предстательной железы, из которых 41 больному была повторно выполнена манипуляция. В результате у 14 (41%) человек дополнительно был выявлен РПЖ, при этом заболевание, диагностированное при повторной биопсии в 93% по шкале Глисона имело балл 3+4 и менее, т.е. являлось клинически незначимым [54]. Таким образом, исходя из полученных данных, авторы работы рекомендуют тщательно подходить к отбору пациентов для повторной биопсии под контролем fusion-наведения, оценивать целесообразность манипуляции.
Методы статистической обработки полученных результатов
В начале процедуры требуется загрузить данные МРТ в формат DICOM, после чего на экране уз-сканера появляются изображения, полученные при МРТ.
Следующим этапом на эти изображения наносятся специальные метки на зоны непосредственного интереса в ПЖ (рис.12). Разметка осуществляется строго согласно заключениям МРТ в соответствии с приложенной схемой локализации патологических изменений.
Потом производится разметка специальными маркерами, по которой происходит максимально точное сопоставление МРТ изображения с УЗ изображением. При выполнении разметки мы использовали в качестве ориентиров анатомические структуры, такие как капсула предстательной железы, устье уретры и другие. На рис. 12 представлено изображение, где разметка отображена в виде линий салатового и красного цвета, проходящих по капсуле железы на стороне поражения.
После выполнения описанных выше действий приглашали в кабинет пациента. Непосредственно перед выполнением манипуляции рабочая поверхность датчика обрабатывают раствором антисептика и на нее надевают специальный латексный чехол, заполненный антисептическим гелем. Сверху фиксируется пункционный адаптер, задающий направление пункционной игле, соответствующее пункционной трассе, изображенной на экране монитора ультразвукового сканера. Пациента укладывают в положение на левом боку с ногами, согнутыми в коленях и приведенными к животу. Для снижения болевых ощущений при проведении пункционной биопсии пациенту выполняют местную анестезию 2% раствором лидокаина: 10 мл препарата вводят в параректальную клетчатку до уровня предстательной железы под контролем пальцевого исследования.
После выполнения указанных процедур ректальный датчик вводят в прямую кишку и проводят контрольное сканирование ПЖ, а также семенных пузырьков и парапростатической клетчатки, стенки прямой кишки, стенки мочевого пузыря (особенно в проекции шейки). В паренхиме ПЖ необходимо визуализировать «ход» простатической части уретры на всем ее протяжении.
Следующим этапом необходимо синхронизировать изображения. На рис. 13 представлено изображение, получаемое на мониторе ультразвукового аппарата во время совмещения изображений различных диагностических модальностей.
Дальнейшие действия врача практически не отличаются от стандартной трансректальной биопсии, требуется сопоставить маркированный участок с ходом иглы пункционного устройства. Затем в канал пункционного адаптера вводят пункционную иглу, заряженную в биопсийное устройство – «пистолет». Для биопсии мы использовали иглы длиной 30 см и диаметром 18 G. Игла подводилась непосредственно к ткани ПЖ или зоне патологических изменений и производилась биопсия. На мониторе ультразвукового сканера пункционная игла визуализировалась в виде линейного гиперэхогенного включения, что продемонстрировано на рис. 14.
Изображение, получаемое на экране УЗ-сканера во время выполнения прицельной биопсии МРТ/ТРУЗИ fusion-навигации. На правой части рисунка видно расположение биопсийной иглы.
После выполнения забора материала под контролем МРТ/ТРУЗИ fusion-навигации мы переходили на стандартную схему 12-точковой трансректальной биопсии.
В результате биопсии получали «столбики» ткани предстательной железы длинной до 18 мм, толщиной 1-2 мм. Время забора каждого биоптата занимает не более 2-5 с.
Полученный биологический материал размещался в промаркированные отдельно для каждого биоптата контейнеры со специальным фиксатором.
На протяжении работы, мы пришли к мнению, что с целью достижения наилучшего сопоставления данных лучевых методов, соответственно более точной разметки для биопсии, выполнять анестезию следует уже после забора материала из маркированных зон. Это можно объяснить тем, что во время инфильтрации тканей парапростатической клетчатки растворами анестетиков происходит смещение ранее синхронизированных изображений. После чего требуется повторное сопоставление, которое уже может быть несколько искаженным и требует дополнительного времени.
Исследование проводилось как открытое, несравнительное, одноцентровое, в котором принимали участие пациенты с подозрением на РПЖ. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.0, фирма StatSoft Inc., США. Все полученные данные обработаны методом вариационной статистики, для количественных параметров были определены среднее значение (М) и среднеквадратическое отклонение (), для качественных параметров – показатель частоты (%).
При сравнении независимых групп использовали непараметрические методы: для сравнения количественных признаков – метод U Манна-Уитни (для двух групп). Для оценки взаимосвязи двух признаков строили таблицы сопряженности (метод 2 Пирсона).
Статистически достоверными различиями считали различия с уровнем статистической значимости p 0,05. Полноценный статистический анализ достоверности результатов по выявлению опухолевых очагов в предстательной железе методами промежностной картирующей биопсии и прицельной биопсии с применением МРТ/ультразвуковой fusion-навигации провести не представляется возможным, поскольку хирургическое вмешательство и, соответственно, гистологическое исследование проводили только в случае положительных результатов биопсии. Таким образом, не удавалось подтвердить истинно или ложно отрицательные результаты путм сопоставления с послеоперационным гистологическим заключением.
Результаты применения прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации
Анализируя полученные результаты, отметим, что среди опухолей, диагностированных с помощью прицельной биопсии с МРТ/ТРУЗИ fusion-навигацией, было больше низкодифференцированных изменений (23,8%, n=21 - при прицельной биопсии и 6,7%, n=15 - при стандартной).
При сравнении данных 12-точковой биопсии и прицельной биопсии - у 7 из 12 больных, которым диагноз был установлен по результатам обоих методов, опухоль определялась как более низкодифференцированная, то есть имела более высокий индекс по шкале Глисона. При этом только у одного из этих больных по данным гистологии опухоли было выставлено 7 баллов по Глисону: по данным прицельной биопсии это было 3+4, а по результатам стандартной – 4+3 (табл. 12).
Различия в результатах гистологического анализа при прицельной и при стандартной методиках биопсии являются статистически не значимыми, p0,05 (t-критерия Стьюдента при сравнении относительных величин). На основании полученных морфологических данных, с учетом результатов дополнительно проведенных исследований, всем пациентам с установленным диагнозом были предложены различные современные методы лечения РПЖ. В последующем нам удалось сравнить результаты планового морфологического заключения с данными биопсии у шестерых пациентов, которым было выполнено оперативное вмешательство. Было установлено, что в 4 случаях существенных различий в выявлении локализации патологических очагов, а также наличия дополнительных, не диагностированных по данным биопсии зон опухолевых изменений получено не было. У двоих пациентов при анализе операционного материала обнаружены новые, не диагностированные по результатам биопсии, очаги опухоли. Совпадение диагноза по результатам исследования биопсионного и послеоперационного материала составило 66,7%. Следует отметить, что значение индекса Глисона в данных очагах было ниже, чем в выявленных по результатам биопсии (7 баллов (3+4) и 6 баллов (3+3)), т.е. по данным биопсии удалось определить более злокачественные и более клинически значимые опухолевые очаги. Далее приведем клинические примеры.
Клиническое наблюдение. Пациент И., 58л. Анамнез. В марте 2015г. при обследовании впервые выявлено повышение сывороточного уровня ПСА до 6,2 нг/мл. Больному было выполнено мпМРТ, по результатам которого были обнаружены участки ткани, подозрительные по наличию опухолевых изменений – 3 зоны, по шкале PI RADS были оценены в 3 баллов, 4 балла, и 5 баллов. Пациенту было предложено выполнение прицельной биопсии предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигацией. Данные обследования. При ПРИ обнаружено увеличение размеров железы, четкой очаговой патологии не выявлено. По данным ТРУЗИ: Предстательная железа с достаточно ровными и чткими контурами, размерами до 58см3. При исследовании периферические отделы выраженно диффузно неоднородны, без участков пониженной эхогенности и зон усиления кровотока при ЭДК. В центральных отделах определяются сливающиеся аденоматозные узлы неоднородной эхоструктуры. Биопсия. Пациенту была выполнена прицельная биопсия предстательной железы под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации, дополненная 12-точковой стандартной биопсией. Всего было получено 18 биоптатов, 6 из которых взято прицельно.
Осложнений во время процедуры и на протяжении периода наблюдения отмечено не было. Пациент с рекомендациями был отпущен домой.
Результаты биопсии. Ацинарная аденокарцинома 8 баллов по Глисону (4+4) была выявлена в 3х фрагментах, взятых прицельно под контролем МРТ/УЗИ fusion-навигации (из зон с градацией по 4 и 5 баллов по шкале PIRADS). По результатам стандартной 12-точковой биопсии в 2х биоптатах был выявлен РПЖ, индекс Глисона был 7 баллов (4+3). Лечение. В мае 2015г. пациенту было выполнено оперативное вмешательство в объеме радикальной простатэктомии с расширенной тазовой лимфаденэктомией в условиях НИИ Урологии. Осложнений не отмечено.
Плановое морфологическое заключение. Ацинарная аденокарцинома 8 баллов по Глисону (4+4) в периферических отделах обеих долей железы, соответственно участкам забора материала при прицельной биопсии. При исследовании планового операционного материала не было выявлено дополнительных участков патологических изменений в железе. Данная методика позволила еще на этапе диагностики определить, что патологический процесс является агрессивным, опухоль низкодифференцированной.
Разработка алгоритма обследования пациентов с целью верификации РПЖ
По результатам мпМРТ органов малого таза у пациентов II группы было выявлено 86 подозрительных по наличию опухолевых изменений очагов: у 11 пациентов (26,2%) – по одному, у 18 (42,9%) - по два, у 13 (30,9%) – по три очага. Данные зоны оценивались по шкале PI-RADS: 10 очагов (11,6%, n = 86) с 5 баллами, 42 очага (48,9%,) с 4 баллами и 34 очага (39,5%,) с 3 баллами.
Дополнительно перед проведением инвазивной манипуляции всем пациентам из II группы было проведено ТРУЗИ простаты в серошкальном режиме, с применением энергетического допплеровского картирования, при этом по данным эхографии никакие подозрительные по наличию злокачественных изменений зоны не визуализированы.
Общее количество полученных биоптатов у пациентов II группы составило 676, из которых 172 (25,4%) – биоптаты, полученные из 86 очагов (по два из каждого очага), подверженных прицельной биопсией, а 504 (74,6%) – количество биоптатов, взятое при 12-точковой стандартной схеме.
Опухолевые изменения выявлены всего в 100 биоптатах, что составило 14,8% (n = 676), количество «положительных» биоптатов, полученных при прицельной биопсии - 62 (9,2%), при стандартной биопсии - 38 биоптатов (5,6%), различия статистически значимы (2 критерий Пирсона, p 0.01).
По результатам гистологического заключения ацинарная аденокарцинома ПЖ была выявлена у 24 из 42 пациентов II группы, при этом у 21 (50%) пациента злокачественные клетки в ткани железы были обнаружены по данным прицельной биопсии, у 15 (35,7%) по результатам стандартной 12-точковой биопсии. Следует отметить, что опухолевые поражения у 9 больных (21,4%) верифицированы только по данным прицельной биопсии, а у 3 пациентов (7,1%) – только по результатам стандартной биопсии. Различия в числе пациентов с установленным диагнозом в зависимости от способа биопсии является статистически не значимым (точный критерий Фишера, р=0,093).
Несмотря на малую инвазивность выполняемых нами биопсии, небольшую продолжительность манипуляции, после ее проведения встречаются различные осложнения, наиболее часто - незначительные кровотечения и симптомы со стороны мочевыводящих путей.
У большинства наших пациентов отмечалась гематурия различной степени выраженности, которая преимущественно купировалась самостоятельно и не требовала дополнительного лечения. Анализируя частоту развития осложнений, отметим, что при адекватной подготовке пациента к манипуляции осложнения встречаются крайне редко. Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что применение прицельной биопсии с МРТ/УЗИ fusion-навигацией выявляют злокачественные изменения в достоверно большем количестве биоптатов по сравнению с промежностной картирующей биопсией. В то же время, данные результаты не свидетельствует о том, что РПЖ будет установлен у большего числа пациентов. Нам удалось сделать свои выводы о диагностике клинически значимого и незначимого РПЖ по средствам вышеописанных методик, при этом критерием клинически незначимого рака являлось опухолевое поражение одной доли железы с градацией по шкале Глисона 6 баллов. При прицельной биопсии с fusion-навигацией по сравнению с промежностной картирующей биопсией удается диагностировать клинически значимый РПЖ у большего числа пациентов, а клинически незначимый РПЖ - у меньшего числа (2 критерий Пирсона, p 0.05). Согласно результатам проделанной нами работы при прицельной биопсии потенциально агрессивный РПЖ выявляется в достоверно большем количестве случаев, чем при выполнении промежностной биопсии (2 критерий Пирсона, p 0.01). Оценивая результаты гистологического исследования биопсийного материала с данными плановой морфологии у 7 (70%) пациентов из прооперированных 10, различий в до- и послеоперационном диагнозе установлено не было как по локализации опухоли, так и по градации по шкале Глисона. У двоих пациентов из II группы (20%) были дополнительно выявлены очаги злокачественных изменений, пропущенные при биопсии. Дифференцировка опухоли в обнаруженных очагах была выше, чем в участках ткани, подвергшихся биопсии, что, в данных условиях, не повлияло на тактику ведения пациентов. Одному пациенту из группы I (10%) после планового исследования была изменена дифференцировка РПЖ на более низкую (с 6 баллов на 7 (3+4) баллов).
Анализ результатов проведенных исследований позволил сделать вывод, что, несмотря на высокую информативность лучевых методов диагностики при заболеваниях ПЖ, а также стандартной 12-точковой биопсии под контролем ТРУЗИ, необходимо применение современных высокотехнологичных методик биопсии с целью подтверждения наличия опухолевых изменений. Использование новых методик при биопсии простаты позволяет выявить большее количество опухолевых изменений, в том числе при повторной процедуре биопсии.
Следует отметить, что в нашем исследовании присутствуют некоторые ограничения (отсутствие планового гистологического исследования у всех больных небольшое число пациентов), которые следует учитывать при интерпретации результатов. Обсуждая полученный результат в сравнении с результатами данных литературы, необходимо учитывать, что каждая клиника имеет собственные критерии отбора пациентов для применения того или иного способа биопсии, которые отличаются от использованных нами в ходе данной работы.