Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология герминогенных опухолей яичка 12
1.2 Заболеваемость герминогенными опухолями яичка в различных популяциях 13
1.2.1 Влияние возраста на заболеваемость герминогенными опухолями яичка 14
1.2.2 Тенденция к повышению заболеваемости 14
1.2.3 Заболеваемость и смертность герминогенными опухолями яичка в России 15
1.3 Этиология и факторы риска у больных
герминогенными опухолями яичка 16
1.4 Механизм трансформации герминогенных опухолей 19
1.5 Морфология герминогенных опухолей яичка 20
1.6 Клиническая картина герминогенных опухолей яичка 21
1.7 Диагностика герминогенных опухолей яичка 23
1.9 Внегонадная локализация герминогенных опухолей 26
1.10 Лечение первичной опухоли 27
1.11 Патоморфологическое исследование 28
1.12 Стадирование и определение прогноза 28
1.13 Тактика лечения больных семиномой 33
1.13.1 Лечение больных семиномой I стадии 33
1.13.2 Лечение больных семиномой II A/B стадией 43
1.13.3 Лечение больных семиномой с наличием отдаленных метастазов 44
1.14 Обследование в процессе лечения и возможные изменения тактики лечения 57
1.15 Лечение и ведение больных после окончания индукционной химиотерапии 58
1.16 Лечение рецидивов 63
1.17 Токсичность химиотерапии 65
1.18 Наблюдение за больными 70
Глава 2 Материалы и методы 72
2.1 Лечение больных семиномой яичка I стадии 72
2.2 Химиотерапия диссеминированной семиномы 75
2.3 Алгоритм проведения химиотерапии первой линии на примере программы ВЕР 77
2.4 Критерии начала очередного курса химиотерапии и модификация 78
2.5 Модификация доз химиопрепаратов при не гематологической токсичности 79
2.6 Тактика лечения при резидуальной опухоли после химиотерапии первой линии 80
2.7 Индивидуализация программ индукционной химиотерапии с учетом факторов риска 81
2.8 Лечение рецидивов семиномы 83
Глава 3 Лечение больных семиномой яичка I стадии 87
3.1 Результаты 87
3.1.1 Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии 88
3.1.2 Результаты применения различных вариантов адъювантной терапии или динамического наблюдения у больных семиномой яичка I стадии 98
3.1.3 Сроки возникновения рецидива заболевания, его локализация и информативность различных методик выявления у больных семиномой яичка I стадии 105
3.2 Оптимальный алгоритм наблюдения 116
3.3 Обсуждение 118
3.4 Выводы 120
Глава 4 Химиотерапия диссеминированной семиномы 122
4.1 Результаты 122
4.1.1 Индукционная химиотерапия больных c благоприятным прогнозом 122
4.1.2 Интенсивность дозового режима индукционной химиотерапии больных с благоприятным прогнозом 131
4.1.3 Лечение больных с внегонадной семиномой 132
4.1.4 Лечение больных с высоким уровнем опухолевого маркера ХГЧ 139
4.2 Обсуждение 148
Глава 5 Индивидуализация программ индукционной химиотерапии с учетом факторов риска 154
5.1 Результаты 154
5.2 Обсуждение 161
Глава 6 Лечение рецидивов семиномы 165
6.1 Результаты 165
6.1.1 Сроки рецидивов и общая характеристика больных 165
4.1.1 Оценка эффективности химиотерапии второй линии 171
6.3.1 Оценка эффективности циторедуктивных операций 182
6.2 Обсуждение 187
Общие выводы 192
Практические рекомендации 195
Список сокращений 197
Список литературы 199
- Стадирование и определение прогноза
- Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии
- Индукционная химиотерапия больных c благоприятным прогнозом
- Оценка эффективности химиотерапии второй линии
Введение к работе
Актуальность проведения исходно адекватного лечения семином яичка на ранних стадиях, позволяющего достичь выздоровления пациента «малой кровью», меньшим арсеналом лечебного воздействия, назначение оптимального, соответствующего прогностической группе лекарственного лечения при диссеминированных формах болезни и внегонадной локализации заболевания, выбор эффективной тактики лечения при рецидиве представляются более чем очевидными.
Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения мужчин с семиномой за счет индивидуализации алгоритма методов и тактики лечения при различных стадиях заболевания.
-
Проанализировать факторы прогноза у пациентов с I стадией семиномы яичка.
-
Разработать оптимальный алгоритм адъювантного лечения пациентов с I стадией семиномы яичка.
-
Разработать оптимальную тактику динамического наблюдения пациентов с I cтадией семиномы яичка.
-
Изучить и сравнить эффективность различных алгоритмов адъювантной тактики у пациентов с семиномой яичка I стадии (динамическое наблюдение, химиотерапия, лучевая терапия).
-
Изучить и сравнить эффективность программ ВЕР (цисплатин, этопозид, блеомицин) и ЕР (цисплатин и этопозид) у пациентов с благоприятным прогнозом по IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group).
-
Изучить и сравнить эффективность программ ВЕР и ЕР у пациентов с внегонадной семиномой.
-
Изучить и сравнить эффективность программ ВЕР и ЕР у пациентов с благоприятным прогнозом по IGCCCG и исходно высоким, > 300 мМЕ/мл уровнем ХГЧ.
-
Определить для пациентов группы благоприятного прогноза неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на выживаемость и на основании полученных данных индивидуализировать алгоритм химиотерапии первой линии.
-
Изучить эффективность программ химиотерапии второй линии в лечении пациентов с рецидивами семиномы.
-
Изучить роль циторедуктивных операций в лечении пациентов с рецидивами семиномы.
В представленной работе, на современном уровне и репрезентативном клиническом материале проанализированы клинические факторы прогноза и результаты лечения пациентов с семиномой на различных стадиях заболевания.
У пациентов с I стадией болезни проанализированы факторы прогноза, разработан оптимальный алгоритм адъювантного лечения и оптимальная тактика динамического наблюдения. Изучена и оценена в сравнительном анализе эффективность различных алгоритмов адъювантной тактики у пациентов с семиномой яичка I стадии (динамическое наблюдение, химиотерапия, лучевая терапия).
У пациентов с распространенной семиномой изучена и оценена в сравнительном анализе эффективность программ ВЕР и ЕР у пациентов с благоприятным прогнозом по IGCCCG, в том числе и у пациентов с внегонадной семиномой и у пациентов с исходно высоким, > 300 мМЕ/мл уровнем ХГЧ. Определены неблагоприятные прогностические
7 факторы, влияющие на выживаемость, на основании полученных результатов предложена индивидуализация алгоритма химиотерапии первой линии.
При рецидивах болезни изучена эффективность программ химиотерапии второй линии и роль циторедуктивных операций.
При I стадии заболевания разработан алгоритм адъювантного лечения, основывающийся на установленных факторах риска развития рецидива. При размере первичной опухоли <4 см и отсутствии положительной гранулематозной реакции пациенты могут быть оставлены под динамическим наблюдением. При размере первичной опухоли >4 см и наличии положительной гранулематозной реакции или предполагаемого несоблюдения рекомендованного графика динамического наблюдения показано проведение одного курса адъювантной химиотерапии карбоплатином AUCx7.
Создан оптимальный алгоритм динамического наблюдения, позволяющий выявить рецидив основного заболевания на ранних сроках, что позволяет эффективно использовать все возможности лекарственного лечения и методов локального контроля.
Химиотерапия первой линии по программе ВЕР или по программе ЕР в лечении больных с диссеминированными семиномами обладает равной эффективностью. Предпочтение в выборе режима лечения определяет специфика профиля токсичности.
Установлено, что тактика лечения внегонадных семином должна быть такой же, как и при диссеминированных семиномах яичка. По отдаленным результатам лечения эффективность лечения пациентов с внегонадной семиномой превосходит таковую пациентов с распространенной формой заболевания яичка.
Определено, что пациенты с морфологически установленной семиномой и исходно высоким, >300 мМЕ/мл уровнем ХГЧ, клинически должны трактоваться как больные, имеющие несеминомную опухоль и тактика лечения их, должна определяться в соответствии с группой прогноза для несеминомных герминогенных опухолей по классификации IGCCCG.
У пациентов с диссеминированной семиномой группы благоприятного прогноза алгоритм химиотерапии первой линии должен определяться с учетом установленных для данной группы неблагоприятных прогностических факторов — размер забрюшинных лимфоузлов > 5 см и/или наличие легочных метастазов и/или уровень ЛДГ > 2,25 верхней границы нормы (ВГН). При наличии хотя бы одного из указанных
8 факторов риска, в химиотерапии первой линии должно быть рекомендовано назначение либо 4 курсов химиотерапии по программе ВЕР либо 3 курса химиотерапии по программе ВЕР + 1 курс химиотерапии по программе ЕР.
В настоящей работе показано, что первые два года после завершения химиотерапии первой линии пациенты нуждаются в наиболее частом динамическом наблюдении, так как в этот период реализуется большая часть рецидивов.
В лечении больных с рецидивами болезни в программы химиотерапии второй
линии должен включаться ифосфамид, а у больных с частичным эффектом обязательно
должны быть рассмотрены целесообразность и возможность выполнения
циторедуктивной операции.
Полученные результаты и выводы могут быть рекомендованы к практическому применению всем специалистам, специализирующимся на лечении пациентов с герминогенными опухолями яичка.
В исследование включены данные 561 больного семиномой, которым
проводилось лечение в РОНЦ им.Н.Н. Блохина с 1983 по 2013 гг. В соответствии с
задачами исследования пациенты были разделены на 2 основные группы: больные
семиномой I стадии, которым проводилась адъювантная терапия –
химиотерапия/лучевая терапия или которые были оставлены под динамическим наблюдением (n=239) и больных диссеминированной семиномой, получавших химиотерапию первой линии, в том числе и 48 пациентов, которым было проведено комбинированное (химиотерапия второй линии +/- циторедуктивная операция) лечение по поводу рецидива болезни (n=322). Основными критериями оценки эффективности лечения и анализа результатов лечения были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Статистический анализ проводился с применением пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблемы лечения больных семиномой. Создана и наполнена база данных, разработаны дизайны исследований. Автор принимал участие в лечении большинства анализируемых пациентов. Статистическая обработка данных,
9 интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором.
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно – пунктам 4 и 6.
На основании собственных результатов установлены факторы, влияющие на риск
развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии, для оставленных под
динамически наблюдением это размер первичной опухоли 4 см и наличие
положительной гранулематозной реакции, для получивших профилактическую терапию
таковыми являются размер забрюшинных лимфатических узлов 1 cм и повышенный
450 Ед/л уровень ЛДГ после орхфуникулэктомии. Адъювантная химиотерапия
достоверно снижает риск развития рецидива при I стадии болезни; риск развития
рецидива в группе пациентов, получивших адъювантную химиотерапию был в шесть
раз ниже по сравнению с когортой больных, оставленных под динамическим
наблюдением. Проведение адъювантной химиотерапии приводит к 100% пятилетней
общей выживаемости. Соблюдение интенсивности алгоритма динамического
обследования позволяет обнаружить болезнь в благоприятной прогностической группе
по классификации IGCCCG. В первые два года после орхфуникулэктомии пациенты
нуждаются в наиболее частом динамическом наблюдении, так как именно в этот период
реализуется большая часть рецидивов - 75%. При нарушении интервала между
обследованиями достоверно возрастает вероятность обнаружения забрюшинного
конгломерата более крупных размеров.
При анализе эффективности лечения больных семиномой с благоприятным прогнозом по IGCCCG установлено, что химиотерапия первой линии по программе ВЕР или по программе ЕР обладает равной эффективностью, выбор программы определяет специфика профиля токсичности. Лекарственная тактика лечения внегонадных семином должна быть такой же, как и при распространенных семиномах яичка, по отдаленным результатам, при оценке пятилетних выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости эффективность лечения пациентов с внегонадной семиномой превосходит таковую пациентов с диссеминированной семиномой яичка. Определено, что пациенты с морфологически верифицированной семиномой и с высоким, более 300
10 мМЕ/мл уровнем ХГЧ, клинически должны трактоваться как больные, имеющие несеминомную опухоль и лекарственная тактика лечения их, должна определяться в соответствии с группой прогноза для несеминомных герминогенных опухолей по классификации IGCCCG.
Также установлено, что для пациентов группы благоприятного прогноза по классификации IGCCCG неблагоприятными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость, являются размер забрюшинных лимфоузлов > 5 см и/или наличие легочных метастазов и/или уровень ЛДГ > 2,25 ВГН и данной когорте больных показано назначение 4 курсов химиотерапии по программе ВЕР или 3 курсов химиотерапии по программе ВЕР + 1 курс химиотерапии по программе ЕР, это позволяет добиться снижения частоты развития рецидивов болезни и улучшения показателя общей выживаемости. Получена достоверная разница в пятилетней общей выживаемости у пациентов, получивших интенсивную индукционную химиотерапию и у больных с применением стандартной химиотерапии.
При анализе эффективности лечения больных с рецидивом семиномы с благоприятным прогнозом по IGCCCG после химиотерапии первой линии установлено, что в первые два года после завершения химиотерапии первой линии пациенты нуждаются в наиболее частом динамическом наблюдении, так как именно в этот период реализуется большая часть рецидивов — 87,5%. Динамическое наблюдение в обязательном порядке должно включать определение уровней опухолевых маркеров АФП и ХГЧ, уровень ЛДГ, а также радиологическое обследование органов грудной клетки и брюшной полости вне зависимости от исходных зон поражения и уровней опухолевых маркеров. Включение ифосфамида в режимы химиотерапии второй линии позволило достичь достоверного увеличения частоты объективных и морфологических ответов, но не привело к достоверному увеличению общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с рецидивом семиномы. Лечение пациентов с рецидивом семиномы, достигших после проведения химиотерапии второй линии частичного эффекта, по показаниям, может быть дополнено циторедуктивной операцией. Оперативное вмешательство увеличивает частоту полных эффектов, не приводя к достоверному увеличению пятилетней общей выживаемости, но обозначая тенденцию к этому.
Полученные результаты и рекомендации внедрены в практику работы РОНЦ, многих онкологических диспансеров, отражены в рекомендациях Ассоциации онкологов России, Российского общества клинических онкологов (RUSSCO).
Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом. Апробация диссертации состоялась 31 октября 2017 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения онкоурологии, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей) НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России.
По теме диссертации опубликовано 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК при Минобрнауки России.
Диссертация изложена на 221 странице машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 186 источников. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 24 рисунками.
Стадирование и определение прогноза
Рак яичка метастазирует гематогенным и/или лимфогенным путем. По лимфатическим сосудам метастазирование идет в забрюшинное пространство, преимущественно в районе почек. Правосторонние опухоли преимущественно метастазируют в лимфоузлы аорто-кавального промежутка, прекавальные и правые парааортальные лимфоузлы, в то время как опухоли левого яичка имеют тенденцию распространяться в левые парааортальные и преаортальные лимфоузлы. Около 1/5 опухолей правого яичка могут также контралатерально метастазировать в забрюшинные лимфоузлы слева, что нехарактерно для опухолей левого яичка. В дальнейшем метастазы распространяются в лимфоузлы ворот почки и ножек диафрагмы. Наддиафрагмальное метастазирование идет через грудной проток, достигая верхних медиастинальных и надключичных лимфоузлов. Проникновение раковых клеток (эмболов) через надключичную вену в легочный кровоток приводит к появлению легочных метастазов. Прямое лимфогенное распространение через диафрагму, возможно, приводит к появлению метастазов в заднем и нижнем средостении. Гематогенным путем рак яичка метастазирует в легкие, печень, кости, костный мозг, кожу. Это в меньшей степени характерно для семином, чем для несеминомных опухолей.
Задачей стадирования процесса является определение распространенности и характера метастазов, что в дальнейшем определяет тактику лечения пациента. Принципиально решить, во-первых, идет ли речь о семиноме или несеминомной ГО, и, во-вторых, о I стадии болезни (опухоль ограничена яичком, маркеры нормализовались после ОФЭ) или метастатическом процессе. Факторы прогноза при I стадии заболевания рассмотрены в разделе «Тактика лечения больных ГО».
При I стадии семиномы уровни сывороточного маркера ХГЧ и ЛДГ должны определяться в пре- и послеоперационном периоде, а в дальнейшем — с недельным интервалом. Ситуация, когда после операции уровень ХГ не нормализуются, свидетельствует о распространенном процессе, несмотря на отсутствие видимых метастазов. В такой клинической ситуации в ближайшее время после ОФЭ должна быть выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и таза. компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга показаны пациентам с множественными ( 10) метастатическими очагами в легких.
Важнейшей характеристикой опухолевого процесса (его диссеминации) и одновременно важнейшим прогностическим фактором является степень распространенности заболевания. Использование унифицированной классификации распространенности болезни дало возможность разработать оптимальные методы лечения больных в зависимости от их прогноза, а также сравнить результаты лечения, полученные в различных клиниках. В настоящее время прогноз больных с распространенными ГО определяется на основании классификации IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group), предложенной в 1997 году [90]. Эта классификация была создана благодаря сотрудничеству клиницистов из 10 стран, обобщивших опыт лечения большой группы пациентов (5202 больных несеминомными опухолями яичка и 660 больных семиномой) с использованием комбинаций на основе платиновых производных (таблица 2).
Как видно из таблицы 2, было выделено 3 прогностические группы (хороший, промежуточный и плохой прогноз) для несеминомных ГО и две для семиномы.
Наиболее важными прогностическими факторами стали: уровень сывороточных маркеров (включая ЛДГ как прогностический индикатор, но не специфический маркер), наличие или отсутствие легочных метастазов, наличие или отсутствие нелегочных висцеральных метастазов и наличие внегонадной опухоли средостения. Международный противораковый союз (UICC) признал важность этой работы и включил эту классификацию в 5-ое издание международной TNM-классификации в 1997 году [170] (таблица 3). Высокая курабельность больных ГОЯ даже при наличии отдаленных метастазов привела к исключению из классификации IV стадии заболевания. Эта новая классификация оказалась значительным подспорьем для клиницистов при планировании терапии у пациентов с ГОЯ.
Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии
Значимость факторов риска развития рецидива оценена у 145 больных семиномой, рецидивы зарегистрированы у 28/145 (19,3%) пациентов.
Медиана возраста больных составила 35 лет. Минимальный возраст выявления семиномы яичка составил 15 лет, максимальный возраст — 66 лет. В структуре гистологических типов больных семиномой в 92% (133/145) случаев преобладала чистая семинома, у 8% (12/145) больных встречались клетки синцитиотрофобласта. По распространению первичной опухоли распределение произошло следующим образом (таблица 15).
Ретроспективный характер сбора данных не позволил получить полную характеристику всех больных, включенных в анализ, по каждому параметру. Поэтому расчет в таблице 15 произведен на то количество пациентов, у которых соответствующий параметр был изучен. По размеру первичной опухоли пациенты были распределены на две группы: с размером первичной опухоли 4 см и размером первичной опухоли 4 см. У большинства больных с семиномой яичка — 69%, первичная опухоль имела размер 4 см, соответственно, 31% пациентов имел размер опухоли 4 см. Максимальный размер первичной опухоли яичка составил 13,5 см, минимальный — 0,4 см.
Медиана размера опухоли яичка составила 5 см. У 20% больных семиномой яичка размер первичной опухоли не был известен. Распространение первичной опухоли по оболочкам яичка представлено следующим образом: инвазия белочной оболочки встречалась у 44% больных семиномой яичка, инвазия влагалищной оболочки — более чем в семь раз реже — у 6% больных. Такой важный прогностический фактор для семиномы, как вовлечение сети яичка, исследовался всего у четверти больных семиномой яичка с выявлением инвазии в 31% случаев.
У 40% больных семиномой яичка информация относительно распространения опухоли по сосудам (кровеносным и лимфатическим) — так называемая сосудистая инвазия, отсутствовала. Среди оставшихся 60% пациентов частота встречаемости инвазии опухоли в сосуды составила 33%. Вовлечение придатка и семенного канатика отмечались редко — в 13% и 3% соответственно. Гранулематозная реакция стромы выявлена более чем у четверти больных — в 28% случаев.
Согласно категории рТ в соответствии с классификацией TNM у 62% больных семиномой определялась стадия Т1. Стадия Т2 встречалась практически в два раза реже — в 33% случаев, и намного реже — лишь в 5% случаев встречалась стадия Т3. Стадии Т4 среди больных, вошедших в анализ, не отмечено. Более чем у трети больных информация относительно распространения опухоли по оболочкам яичка и сосудам отсутствовала, в связи с чем была выделена категория больных Тх.
Распределение по адъювантным опциям представлено следующим образом: 55% больных с семиномой получили профилактическую химиотерапию, 37% больных были оставлены только под динамическим наблюдением. На долю лучевой терапии пришлось 7% случаев.
Вышеперечисленные характеристики больных рассмотрены с позиции прогностических факторов, определяющих течение болезни и ее исход. Подробный анализ, включавший проведение однофакторного анализа представлен ниже.
Результаты однофакторного анализа признаков, влияющих на развитие рецидива у больных семиномой яичка I стадии
В нашей работе проведен однофакторный анализ клинических и патоморфологических признаков с целью выявления факторов риска развития рецидива у больных семиномой I стадии. В таблице 16 суммированы факторы, достоверно влияющие на частоту развития рецидива.
Влияние размера первичной опухоли на риск возникновения рецидива у больных семиномой яичка I стадии
Известным независимым прогностическим фактором, предсказывающим развитие рецидива у больных семиномой яичка I стадии, является размер первичной опухоли ( 4 и 4 см), соответственно было принято решение о разделении больных на две группы: с размером первичной опухоли 4 см и размером первичной опухоли 4 см.
Медиана размера первичной опухоли у больных семиномой яичка, находившихся под динамическим наблюдением, составила 4 см (0,4-10), а у больных, получивших адъювантную химиотерапию — 5 см (1-12).
Взаимосвязь размера первичной опухоли и частоты возникновения рецидива оценена у 109 больных семиномой яичка, включая 42 пациента из группы динамического наблюдения и 67 пациентов — из группы адъювантной химиотерапии. В группе наблюдения, где влияние фактора адъювантного лечения было исключено, отмечено, что частота возникновения рецидива при размере опухоли 4 см составила 5% и была достоверно ниже, чем при размере опухоли 4 см, где она составила внушительные 44% (таблица 17). Проведение профилактической химиотерапии больным с размером первичной опухоли 4 см снижает риск возникновения рецидива с 44% до 4% (р=0,0001).
Влияние уровней опухолевых маркеров на риск возникновения рецидива у больных семиномой яичка I стадии
В нашей работе проанализировано влияние уровней опухолевого маркера ХГЧ и фермента ЛДГ, определенных до выполнения ОФЭ и после на частоту развития рецидива. Уровни маркеров определены только у 114 (47,7%) пациентов с семиномой яичка, получивших оперативное лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Уровень ХГЧ, оцененный до и после ОФЭ не оказал влияния на частоту возникновения рецидива. Медиана уровня ХГЧ у больных семиномой яичка равнялась 1 МЕ/л (1-710) в обеих группах. Средние значения времени продолжительности жизни маркера ХГЧ не превышали допустимую границу и не показали какого-либо влияния на развитие рецидива. Значимым явился только уровень ЛДГ, определенный в течение 7-10 дней после ОФЭ у больных семиномой, получивших адъювантную химиотерапию. Распределение больных по данному признаку представлено в таблице 18.
Как видно из таблицы 18, рецидивы достоверно чаще возникали у больных с повышенным уровнем ЛДГ после ОФЭ (р=0,02).
Было отмечено повышение уровня ХГЧ до ОФЭ у больных семиномой яичка I стадии, в гистологическом заключении которых присутствовали гигантские клетки синцитиотрофобласта. Так медиана уровня ХГЧ до ОФЭ у них составила 103 МЕ/л в сравнении с 2 МЕ/л среди пациентов с «чистой» семиномой. В работу было включено 10 пациентов с гистологическим заключением семинома, у которых до ОФЭ был повышен уровень АФП (медиана — 8,5 МЕ/л (6-195)). Рецидивов среди данных пациентов отмечено не было, что, вероятнее всего, было связано с проведением у них адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Влияние наличия увеличенных в размерах забрюшинных лимфатических узлов на риск возникновения рецидива у больных семиномой I стадии
Помимо пациентов с четко клинически установленной I стадией в работе проанализированы истории болезни пациентов с забрюшинными лимфатическими узлами, увеличенными по данным УЗИ или КТ максимально до 2 см и расцененными как неопухолевое проявление болезни. Подобное пограничное увеличение забрюшинных лимфоузлов было зафиксировано в 10% (15/145) случаев. В нашей работе показано, что в группе больных семиномой I стадии, получивших адъювантную химиотерапию, частота возникновения рецидива при увеличенных в размерах забрюшинных лимфатических узлов составила 30% и была достоверно выше (р 0,0001), чем в группе пациентов с неопределяемыми по данным визуальных методов обследования узлами — 0% (таблица 19). Вероятно, эти результаты обусловлены недооценкой значимости наличия данного признака и, как следствие, неадекватностью проведенной химиотерапии.
Индукционная химиотерапия больных c благоприятным прогнозом
Характеристика больных
За период с 1986 по 2013 годы в отделении клинической фармакологии и химиотерапии по программам ВЕР и ЕР всего получили лечение 285 больных с метастатической семиномой, из них — 280 пациентов с благоприятным и только 5 с промежуточным прогнозом по IGCCCG, что составило 98,2% и 1,8% от всей популяции больных соответственно. Таким образом, в настоящей главе анализируются результаты лечения больных семиномой с благоприятным прогнозом. Из них более половины получили химиотерапию по программе ЕР — 162 (57,9%) больных, ВЕР, соответственно, получили менее половины — 118 (42,1%) пациентов. Медиана возраста больных составила 35 (15-74) лет. У большинства больных первичная опухоль локализовалась в яичке — 258 (92,1%) пациентов, в том числе 7 (2,5%) пациентов, у которых опухоль располагалась в неспустившемся яичке, внегонадные опухоли имели место лишь у 22 (7,9%), из них с локализацией опухоли в средостении — 20 (7,1%) и в забрюшинном пространстве — 2 (0,7%) больных.
Морфологическая верификация заболевания была выполнена у всех 280 (100%) больных.
ОФЭ на первом этапе лечения была проведена у 247 (95,7%) из 258 (100%) пациентов с семиномой яичка. У 4 (1,6%) пациентов орхфуникулэктомия была выполнена в более поздние сроки, так как тяжесть клинического состояния больных, обусловленная основным заболеванием, требовала на первом этапе скорейшего начала лекарственного лечения, а у 7 больных, как уже было отмечено выше, первичная опухоль локализовалась в неспустившемся яичке.
Детальная характеристика пациентов представлена в таблице 33.
Метастатический процесс чаще всего был представлен поражением забрюшинных лимфоузлов, и наблюдался у 252 (90%) больных с медианой их наибольшего поперечного диаметра 6 см (диапазон 1-20 см).
Чаще всего, в 40,9% случаев, у 103 больных, встречались забрюшинные лимфоузлы размерами 5 см, затем, немногим меньше, в 39,7% случаев, у 100 пациентов — лимфоузлы размерами от 5 до 10 см и в два раза реже, в 19,4% случаев, у 49 пациентов, размер лимфоузлов был 10 см.
Метастазы в легкие имели 13 (4,6%) и в надключичные лимфоузлы 20 (7,1%) больных. Большая часть пациентов — 251 (89,6%) на момент начала лечения имели 1 анатомическую область метастатического поражения, 2-3 зоны поражения были зафиксированы у 29 (10,4%) больных.
Средняя концентрация ХГЧ составила 328,7 мМЕ/л при медиане 3 мМЕ/л (0-36700 мМЕ/л), повышение уровня ХГЧ более 15 мМЕ/л имело место у 79 (28,2%) пациентов, причем у 15 (5,4%) больных ХГЧ был 300 мМЕ/л.
Средняя концентрация ЛДГ составила 1306 Ед/л при медиане 614 Ед/л (0-40360 Ед/л), повышение уровня ЛДГ 450 Ед/л имело место у 163 (58,2%) пациентов.
Поражение забрюшинных лимфоузлов встречалось с большей частотой в группе пациентов, получивших режим ЕР — 94,4% пациентов, и было несколько меньше при режиме ВЕР 83,9% больных. При этом забрюшинные лимфоузлы размерами 5 см были отмечены с равной частотой при обоих режимах ВЕР и ЕР — 40,4% и 41,2% больных соответственно, лимфоузлы размерами от 5 до 10 см реже наблюдались при режиме ВЕР — 33,3%, и чаще при программе ЕР — 43,8%, наконец, забрюшинные лимфоузлы максимального размера, 10 см почти в 2 раза чаще фиксировались при комбинации ВЕР — 26,3% и 15% пациентов соответственно. Метастатическое поражение легких наблюдалось более чем в 2 раза чаще при режиме ВЕР — 6,8% пациентов, чем при режиме ЕР — 3,1% больных. Вовлеченность надключичных лимфоузлов в метастатический процесс была также выше при режим ВЕР — 12,7% пациентов, и соответственно, существенно, в более чем 4 раза ниже, при режиме ЕР — 3,1% больных. По числу метастатического поражения анатомических зон поражение одной области было несколько выше при режиме ЕР — 93,8% больных, при режиме ВЕР — 83,9% пациентов, 2-3 области поражения почти в три чаще встречались при программе ВЕР — 16,1% пациентов, чем при режиме ЕР — 6,2% больных. Повышение уровня ХГЧ 15 мМЕ/мл встречалось со сравнимой частотой при обоих режимах химиотерапии — при ВЕР в 35,6% случаев, при ЕР — 22,8%, при уровне ХГЧ 300 мМЕ/мл частота по убывающей распределилась следующим образом — при ВЕР — 7,6% и в 2 раза меньше при ЕР — 3,7% пациентов. Медиана уровня ХГЧ при программах ВЕР и ЕР составила 7,5 мМЕ/мл и 1 мМЕ/мл, а средние значения — 821,8 мМЕ/мл и 51,1 мМЕ/мл соответственно. Повышенный 450 Ед/л уровень ЛДГ был зафиксирован и при том и при другом режиме химиотерапии, более часто встречался при программе ВЕР — 61,9% и реже при программе ЕР — 55,6% больных. Медиана уровня ЛДГ при программах ВЕР и ЕР составила 759 Ед/л и 563,0 Ед/л, а средние значения — 1918,5 Ед/л и 970,8 Ед/мл соответственно. Таким образом, необходимо отметить, что при режиме ЕР повышенный уровень ХГЧ 15 мМЕ/мл и 300 мМЕ/мл, как и повышенный уровень ЛДГ 450 Ед/л отмечался в меньшем % случаев, нежели при программе ВЕР, показатели медианы и средних значений ХГЧ и ЛДГ при программе ЕР также были ниже аналогичных, чем при режиме ВЕР. Резюмируя, отметим, что по своим исходным характеристикам, когорта пациентов, получивших химиотерапию по программе ВЕР была менее благоприятна — при сравнимой с комбинацией ЕР частоте поражения забрюшинных лимфоузлов, в ней было существенно больше больных с размерами забрюшинных метастазов более 10 см, чаще встречалось поражение легких и надключичных лимфоузлов, что увеличивало процент больных с опухолевой вовлеченностью 2-3 анатомических зон, и, наконец, чаще отмечалось повышение ХГЧ и ЛДГ.
Эффективность лечения
До сих пор остается окончательно нерешенным вопрос о равной эффективности режимов ВЕР и ЕР в лечении пациентов с благоприятным прогнозом. В группе ВЕР медиана числа курсов химиотерапии составила оптимальные 4 при диапазоне от 2 до 6 курсов. Оптимальное количество курсов получила половина больных — 59 (50%) человек. В группе ЕР медиана числа курсов химиотерапии составила также 4 при диапазоне от 1 до 6 курсов, запланированные 4 курса получило подавляющее большинство — 141 (87%) больной. Среди больных с благоприятным прогнозом, получивших программу ВЕР или ЕР, никто не умер от токсичности проведенной химиотерапии. Детально эффективность лечения представлена в таблице 34.
Оценка эффективности химиотерапии второй линии
Характеристика больных
Как уже указывалось выше, химиотерапию второй линии с включением цисплатина получили 36 (100%) пациентов. С целью сравнительной оценки эффективности современных режимов химиотерапии (на основе ифосфамида и цисплатина) и «старых» режимов (без включения ифосфамида) мы разделили всех пациентов на две группы, в которые вошли 22 (61,1%) и 14 (38,9%) пациентов, соответственно. При развитии рецидива заболевания на первом этапе всем пациентов в обеих группах проводилась химиотерапия второй линии (таблица 48).
Как видно из таблицы 48 в группе современных режимов приблизительно с равной частотой — в 54,5% и 45,5% случаев применялись комбинации TIP и VeIP, а в группе без включения ифосфамида — режимы VAB-6 и ЕР — по 42,9% соответственно. Использование программ СР и CisCA носило эпизодический характер и определялось в 7,1% случаев — по одному пациенту на каждую.
Пациенты, получившие химиотерапию второй линии с включением ифосфамида были моложе — их средний возраст был 34 года, у пациентов в группе без ифосфамида этот показатель равнялся 39 годам (р=0,06).
У всех больных в обеих группах, и с ифосфамидом, и без него, первичная опухоль локализовалась в яичке — 22 (61%) и 14 (39%) пациентов, соответственно, морфологическая верификация заболевания была выполнена у всех больных.
Детальная характеристика пациентов представлена в таблице 50. Большая часть пациентов — 17 (77,3%) больных в группе с ифосфамидом и 10 (71,4%) в группе без него, на момент начала лечения имели 1 анатомическую область метастатического поражения, 2-3 зоны поражения были зафиксированы у 5 (22,7%) и у 4 (28,6%) больных, соответственно. Метастатический процесс чаще всего был представлен поражением забрюшинных лимфоузлов — у 18 (82%) пациентов в группе с ифосфамидом и у 14 (100%) пациентов из группы без добавления ифосфамида, метастазы в легкие отмечались у 2 (9,1%) и у 1 (7,1%) больного и поражение надключичных лимфоузлов наблюдали у 3 (13,6%) и 3 (21,4%) пациентов, соответственно.
Забрюшинные лимфоузлы размерами 5-10 см были отмечены с равной частотой в обеих группах больных, и с включением ифосфамида, и без — по 44,4% и 42,9% больных соответственно, лимфоузлы размерами 5 см чаще наблюдались в группе пациентов без ифосфамида — 28,6% против 16,7% пациентов, а максимального размера, 10 см — в группе с ифосфамидом — 38,9%, против 28,6% пациентов соответственно.
Повышение уровня ХГЧ 15 мМЕ/л встречалось практически в 2 раза чаще в группе пациентов без ифосфамида — 64,3% пациентов против 23,5% пациентов соответственно, причем лишь у 1 (7,1%) больного этой же группы ХГЧ был 300 мМЕ/л.
Повышение уровня ЛДГ 450 Ед/л имело место у большинства пациентов в обеих группах — у 15 (88,2%) пациентов в группе с ифосфамидом и у 10 (76,9%) пациентов без него.
Химиотерапию первой линии по программе ВЕР и ЕР в группе пациентов с ифосфамидом получили в пять и в два раза больше больных — 12 (54,5%) и 10 (45,5%), чем в группе без назначения ифосфамида — 2 (14,3%) и 3 (21,4%) пациента, соответственно. Режим СР был применен только в группе больных без использования ифосфамида, но более чем у половины пациентов — 9 (64,3%).
Необходимо отметить, что большинство пациентов — 21 (95,5%), получивших в качестве второй линии лечения химиотерапию с включением ифосфамида, прошли ее после 1997 года, а большинство пациентов — 11 (78%), получивших программы химиотерапии без назначения ифосфамида провели их соответственно до 1997 года, что иллюстрирует исторический аспект развития химиотерапии второй линии.
Среднее значение числа курсов химиотерапии второй линии в группах с ифосфамидом и без, составило 4 и 2 курса соответственно (p=0,02) (таблица 51). В группе с ифосфамидом 18 (81,8%) пациентов получили 4 курса химиотерапии второй линии и 4 (18,2%) больных получили меньшее количество курсов лечения. В группе без назначения ифосфамида соотношение пациентов по проведенному количеству курсов химиотерапии было иным — большинство, 11 (78,6%) больных получили менее четырех курсов лечения и только 3 (21,4%) пациента выполнили запланированное лечение в объеме четырех курсов химиотерапии.
После проведенной химиотерапии второй линии эффект оценен у всех 36 (100%) пациентов. Полный эффект был в 3 раза чаще достигнут в группе больных без применения ифосфамида — у 6 (42,9%) пациентов против 3 (13,6%) (p=0,1). Напротив, наиболее часто, в 2,5 раза, частичный эффект отмечался в группе пациентов с использованием ифосфамида — у 18 (81,8%) пациентов против 5 (35,7%) (р=0,01). Прогрессирование основного заболевания в 5 раз чаще наблюдалось в группе пациентов без назначения ифосфамида, нежели с ним — 3 (21,4%) и 1 (4,5%) больной соответственно (p=0,3).
В группе больных без назначения ифосфамида в более чем 6 раз чаще в качестве опции локального контроля применяли лучевую терапию — 5 (35,7%) пациентам этой группы на резидуальную опухоль проведена лучевая терапия и только у одного пациента (4,5%), получившего лечение химиотерапией второй линии с использованием ифосфамида был реализован этот алгоритм (p=0,02).
Эффективность химиотерапии второй линии оценивалась в зависимости от примененной программы химиотерапии — с использованием ифосфамида или без него. Эти данные представлены в таблице 52. Как уже было ранее отмечено, прогрессирование болезни на фоне проводимой химиотерапии встречалось почти в 5 раз чаще в группе без использования ифосфамида, однако, это в дальнейшем не оказало влияние на общую выживаемость.