Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки. 11
1.2 Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки .
1.2.1 Цисплатин в химиолучевой терапии рака шейки матки. 17
1.2.2 Иринотекан в химиолучевой терапии рака шейки матки. 20
1.2.3 Топотекан в химиолучевой терапии рака шейки матки 22
1.2.4 Таксаны в химиолучевой терапии рака шейки матки. 22
1.2.5 Гемцитабин в химиолучевой терапии рака шейки матки.
1.3 Неоадъювантная химиотерапия в химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки. 27
1.4 Адъювантная химиотерапия в химиолучевой терапии рака шейки матки. 29
1.5 Таргетные препараты в химиолучевой терапии рака шейки матки 31
1.6 Прогностические факторы. 32
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1 Лечение больных 35
2.1.1 Дизайн исследования. 36
2.1.2 Методика лучевой терапии 40
2.1.3 Методика химиотерапии
2.2 Методика оценки токсичности 44
2.3 Методика обследования и оценки эффекта 48
2.3.1 Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии 49
2.4 Статистическая обработка полученных данных 50
Глава 3. Эффективность и токсичность химиолучевой терапии с последующей адъювантной химиотерапией местнораспространенного рака шейки матки 51
3.1 Комбинация паклитаксел и цисплатин (группа А). 51
3.1.1 Характеристика больных 51
3.1.2 Характеристика лечения комбинацией паклитаксел и цисплатин 52
3.1.3 Эффективность комбинации паклитаксел + цисплатин 54
3.1.4 Токсичность лечения в группе А. 59
3.2 Комбинация иринотекан + цисплатин (группа В). 70
3.2.1 Характеристика больных 70
3.2.2 Характеристика лечения в группе B 70
3.2.3 Эффективность комбинации иринотекан + цисплатин. 72
3.2.4 Токсичность лечения в группе В. 78
3.3 Химиолучевая терапия с цисплатином (группа контроля) 86
3.3.1 Характеристика больных 86
3.3.2 Характеристика химиолучевой терапии с цисплатином. 87
3.3.3 Эффективность химиолучевой терапии с цисплатином. 87
3.3.4 Оценка токсичности ХЛТ с цисплатином. 93
Глава 4. Сравнение эффективности и токсичности изучаемых режимов 98
4.1 Сравнение эффективности лечения 99
4.3 Результаты лазерной ДНК-проточной цитофлуометрии 113
Глава 5. Заключение. 115
Выводы 131
Cписок сокращений 133
Список литературы
- Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки
- Методика лучевой терапии
- Характеристика лечения комбинацией паклитаксел и цисплатин
- Химиолучевая терапия с цисплатином (группа контроля)
Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки
Например, в работе Салчак Ч.Т. [10] 2009 г. при анализе результатов ХЛТ у 160 больных с IIb-IIIb стадиями РШМ в основной группе пациенты (n=60) получали ХЛТ с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2, в контрольной группе пациентам (n=100) проводилось только сочетанное лучевое лечение. Анализ непосредственных результатов показал высокую эффективность обеих методик: объективный ответ в основной группе был достигнут у 90% больных, в контрольной группе - у 88%. Показатели одногодичной и трехлетней выживаемости в группе ХЛТ оказались достоверно выше по сравнению с группой ЛТ: 86,7% ± 4,4% и 74,0% ± 4,4%, 63,3% ± 6,2% и 56,0 ± 5,5%, соответственно, (р 0,05). Значимых различий в лучевых осложнениях и гематологической токсичности тяжелой степени выявлено не было, и их частота не превышала 10%. Полученные результаты этой работы позволили внедрить методику ХЛТ с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 в клиническую практику радиологического отделения Клиники ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.
В поисках возможностей дальнейшего повышения эффективности ХЛТ РШМ, по данным зарубежных авторов, было проведено несколько исследований I/II фаз с использованием современных цитотоксических препаратов и различных модификаций по режиму их введения на фоне облучения. Ряд комбинаций продемонстрировал тенденцию к увеличению эффективности лечения, тем не менее однозначного вывода о целесообразности их применения на данный момент не получено. Также отсутствуют данные по эффективности и переносимости двухкомпонентных режимов химиотерапии при ХЛТ МРРШМ в российской популяции пациенток.
Иринотекан - противоопухолевый препарат растительного происхождения, выделенный из Camptotheca acuminata, является специфическим ингибитором топоизомеразы I, действуя преимущественно в S-фазе клеточного цикла. В организме активный метаболит иринотекана SN-38 стабилизирует комплекс топоизомеразы I с ДНК, препятствуя процессу репликации. В доклинических испытаниях in vitro активный метаболит иринотекана SN-38 продемонстрировал высокую активность на клеточной линии РШМ [50], однако при облучении карцином шейки матки иринотекан снижал радиочувствительность опухолевых клеток и рекомендовался к назначению после окончания лучевой терапии, особенно учитывая возможное усугубление степени диареи при одновременном применении [125].
На основании полученных результатов дальнейшее изучение активности иринотекана при ХЛТ РШМ не получило широкого распространения, и в современной литературе имеются немногочисленные данные о примерах клинического применения иринотекана при данной патологии.
Так, в исследовании Suntornpong N и соавт. [122] в 2003г. изучена эффективность и токсичность иринотекана в еженедельной дозе 40 мг/м2 в химиолу-чевой терапии у 15 пациенток с IIIb стадией РШМ. Частота объективных ответов составила 78,6%. Гематологическая и негематологическая токсичности не превышали 1-2 степени, диарея 3й степени наблюдалась у 7,1% больных, токсичности 4й степени отмечено не было.
Поскольку иринотекан в монорежиме продемонстрировал недостаточно высокую активность при ХЛТ РШМ, в дальнейшем было проведено исследование по изучению эффективности комбинации препарата с цисплатином.
Fabbro M и соавт [38] в 2010г. опубликовал результаты исследования GYNECO по подбору оптимальной переносимой дозы иринотекана в комбинации с цисплатином на фоне ДЛТ на область малого таза. Доза цисплатина составляла 20 мг/м2/нед. Из 15 рандомизированных пациенток шесть получили иринотекан в дозе 30 мг/м2, 3 пациентки – в дозе 40 мг/м2, 6 пациенток – в дозе 35 мг/м2. Частота объективных ответов составила 78%, при этом полный эффект был зарегистрирован у 43% больных, частичный эффект – у 35%. Гематологическая токсичность 3-4 степени наблюдалась у 6 пациенток, из негематологической дозо-лимитирующей токсичности 3-4 степени наблюдались диарея, боль в животе, общая слабость. Рекомендуемая авторами доза иринотекана для дальнейшего изучения в исследованиях II фазы составила 35 мг/м2 в неделю. 1.2.3. Топотекан в химиолучевой терапии рака шейки матки.
Топотекан – противоопухолевый препарат растительного происхождения, выделенный из стеблей кустарника Camptotheca acuminate, также как ириноте-кан является ингибитором фермента топоизомеразы I. Теоретическим обоснованием изучения активности топотекана в ХЛТ РШМ послужило увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных метастатическим РШМ при использовании комбинации данного цитостатика с цисплатином [74].
Gatcliffe и соавт. [46] 2009 г. изучили переносимость топотекана в дозе 2 мг/м2/нед в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2/нед на фоне сочетанной лучевой терапии 12 больных РШМ. 82% пациенток получили по 5 и более введений цитостатиков, при этом нейтропения 2 отмечалась у 54% больных. Частота полных регрессий опухоли составила 92%. При среднем периоде наблюдения 22 месяца десять пациенток из двенадцати находились в стойкой ремиссии. Авторы рекомендовали данный режим для дальнейшего изучения в исследованиях 2й и 3й фаз.
В исследовании Rose [109] 2012 г. по подбору оптимальной переносимой дозы топотекана в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2/нед на фоне со-четанной лучевой терапии больных РШМ были получены противоречивые результаты по сравнению с предыдущим исследованием. Начальная доза топоте-кана составила 0,5 мг/м2/нед, дальнейшей эскалации дозы не проводилось в связи с высокой гематологической токсичностью, также была произведена редукция дозы цисплатина до 30 мг/м2/нед. В современной литературе результатов исследований по дальнейшему изучению комбинации топотекана с цисплатином в ХЛТ РШМ не представлено.
Методика лучевой терапии
Всем пациенткам проводили обследование до начала лечения для оценки распространенности опухолевого процесса, после окончания этапа дистанционного облучения для промежуточной оценки эффекта лечения. Окончательный эффект лечения в группе контроля оценивали через 2 месяца после завершения лечения, в группах А и В - через 1 месяц после завершения двух курсов адъювантной ХТ согласно критериям RECIST версия 1.0 (Response Evaluation Creteria In Solid Tumors v.1.0) по результатам магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастным усилением. Метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов оценивали при ультразвуковом исследовании.
Промежуточное обследование включало в себя ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, а также бимануальный осмотр.
При окончательной оценке непосредственного эффекта лечения обследование проходило в том же объеме, что и до начала лечения (исключая повторную биопсию шейки матки и цитометрию).
Клинический анализ крови контролировали перед каждым еженедельным введение препаратов и перед каждым курсом адъювантной химиотерапии, биохимический анализ крови - перед 1-м, 3-м, 5-м еженедельными введениями и перед каждым курсом адъювантной химиотерапии.
После оценки непосредственного эффекта лечения пациентки проходили плановое обследование каждые три месяца в течение первого года наблюдения, далее каждые 6 месяцев – в течение последующих лет до появления признаков прогрессирования рака шейки матки.
Полная регрессия фиксировалась при исчезновении всех опухолевых очагов. Критерием частичной регрессии считали уменьшение суммы максимальных размеров измеряемых очагов не менее, чем на 30% при стабилизации или регрессии неизмеряемых очагов и отсутствии новых метастазов. Подтверждение полной или частичной регрессии осуществлялось при очередном плановом обследовании. Прогрессированием болезни считалось появление новых метастазов или увеличение размеров измеряемых очагов на 20% и более. При уменьшении суммы максимальных размеров измеряемых очагов менее чем на 30% или ее увеличение не более 20% фиксировалась стабилизация процесса.
Понятие контроль роста опухоли включало частоту полных и частичных регрессий, а также стабилизация болезни на фоне проводимого лечения. Длительность полной и частичной регрессии исчислялась от момента их регистрации до выявления прогрессирования болезни. Длительность стабилизации определялась сроком от начала лечения до выявления прогрессирования болезни, но продолжительность эффекта лечения составляла не менее 8 недель, при более коротком промежутке наблюдения – эффект лечения расценивали как прогрессирование.
Выживаемость без прогрессирования болезни исчислялась от начала лечения до регистрации прогрессирования опухолевого процесса. Общая выживаемость определялась от начала лечения до даты смерти пациентки.
Генетическую гетерогенность опухоли и величину клеточной пролиферации оценивали с помощью метода лазерной ДНК-проточной цитофлуоромет-рии биопсийного материала шейки матки, забор которого осуществляли до начала лечения. Клеточную суспензию получали путем последовательного размещения контейнера с биопсийным материалом в 8 лабораторных стаканах с реактивами: 1-й и 2-й стакан содержали ксилол, 3-й и 4-й стакан – 100% метиловый спирт; 5-й и 6-й – 95% метиловый спирт; 7-й – 70% метиловый спирт; 8-й – 50% метиловый спирт. В каждом стакане контейнер с биопсийным материалом находился по 15 мин. Далее контейнер с биоптатом оставляли в лабораторном стакане с дистиллированной водой на 15 минут. Полученный материал переносили в пробирки с 1 мл 0,5% пепсина, рН 1,5 и оставляли в термостате на 30 минут при температуре 37оC. Затем пробирки быстро охлаждали и помещали в центрифугу на 3 минуты при 2000 оборотах при комнатной температуре. К полученному осадку добавляли 2 мл изотонического раствора, полученную по 50 сле лабораторной вибромешалки взвесь пропускали через серию фильтров и тонкую инъекционную иглу. Концентрацию клеток в суспензии доводили до 12х106 в 1 мл и, после добавления 1,0 мл флуоресцентного красителя пропиди-ум йодид, анализировали на лазерном проточном анализаторе EPICS-XL. В качестве источника излучения в проточном цитофлуорометре использовался аргоновый лазер, который позволил измерять в ламинарном потоке клеток интенсивность флуоресценции комплекса краситель-ДНК, что точно количественно отражает содержание ДНК в клетках опухоли. В каждом образце анализировали не менее 50000 клеток с помощью компьютерных программ System II (version 3.0, Coulter, США) и MultiCycle (Phoenix Flow Systems, США), позволяющих установить распределение опухолевых клеток по фазам клеточного цикла и детализировать число опухолевых клеток в S-фазе клеточного цикла. Наличие клеток с различным содержанием ДНК на гистограмме определяли как процент от общего числа исследованных клеток (коэффициент вариации не превышал 10%). Количество клеток в различных фазах клеточного цикла, а также индекс пролиферативной активности выражались в процентах. К опухолям с прогнозируемым более агрессивным течением относили те образцы, в которых было зарегистрировано количество клеток в S-фазе более 7% и индекс пролиферации более 14%.
Статистическая обработка материала производилась при помощи компьютерной программы SAS (версия 11.0) на основе созданной базы данных. Для статистической обработки полученных данных использовалась программа SPSS 7. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты, среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и предел колебания показателя. Достоверность различий оценивалась с помощью точного критерия Фишера. Различия считались статистически достоверными при р 0,05. Анализ кривых выживаемости проводили методом Каплан-Майера, сравнение кривых выживаемости проводилось методом log-rank.
Характеристика лечения комбинацией паклитаксел и цисплатин
В подгруппе пациенток с отсутствием рентгенологических признаков метастазов в лимфатических узлах (n=9) медиана наблюдения составила 28,47 мес. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты. На момент проведения анализа про-грессирование выявлено у 2 пациенток (метастазы в легких и плевре), одна пациентка умерла от прогрессирования РШМ. Одногодичная ОВ больных составила 100%, 2-летняя ОВ – 83,3% ± 15,2%. Одногодичная ВБП пациенток составила 88,9% ± 10,5%, 2-летняя ВБП – 74,1% ± 16,1%.
В подгруппе пациенток с метастазами в подвздошных лимфатических узлах (n=20) медиана наблюдения составила 27,24 мес. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты. Показатели одногодичной ОВ и ВПБ составили 95,0% ± 4,9%; 2-летней ОВ и ВБП – 88,2% ± 8,0% и 75,4% ± 10,9%. Прогрессирование РШМ выявлено у 4 пациенток: у 2 – отдаленные метастазы, у 2 – сочетание локореги-онального рецидива и отдаленных метастазов.
У пациенток с метастазами в парааортальных лимфатических узлах (n=4) медиана наблюдения составила 14,32 мес. Прогрессирование РШМ выявлено у 2 пациенток на первом году наблюдения, обе пациентки умерли от РШМ.
Статистически значимых различий в показателях ОВ и ВБП пациенток при сравнении подгруппы с метастазами в подвздошных лимфатических узлах с подгруппой больных без метастазов в лимфатических узлах получено не было (р=0,734 и р=0,772, соответственно). Сравнения с подгруппой с метастазами в парааортальных лимфатических узлах не проведено в связи с ее малочисленностью. Таким образом, метастазы в подвздошных лимфатических узлах не являлись прогностически значимым фактором раннего прогрессирования РШМ.
Анализ выживаемости пациенток в группе В в зависимости от степени дифференцировки РШМ.
Подгруппа пациенток с высокодифференцированным РШМ (n=3) оказалась малочисленной. У 2 пациенток выявлено прогрессирование РШМ, из них одна больная умерла от прогрессирования РШМ. В подгруппе пациенток с умереннодифференцированным РШМ (n=16) медиана наблюдения составила 28,44 мес. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты Показатели одногодичной ОВ и ВБП составили 93,8% ± 6,1% и 81,3% ± 9,8%, соответственно; 2-летняя ОВ и ВБП достигли 86,5% ± 8,9% и 72,2% ± 12,2%, соответственно. Прогрессирование РШМ выявлено у 4 пациенток: у 2 – отдаленные метастазы, у 2 – сочетание локорегионального рецидива и отдаленных метастазов. Три пациентки умерли от прогрессирования РШМ.
В подгруппе пациенток с низкодифференцированным РШМ (n=14) медиана наблюдения составила 27,24 мес. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты. Показатели одногодичной ОВ и ВБП составили 100%; 2-летняя ОВ и ВБП достигли 90,0% ± 9,5% и 80,8% ± 12,2%, соответственно. Прогрессирование РШМ выявлено у 2 пациенток в виде отдаленных метастазов.
Сравнительный анализ показателей выживаемости в подгруппах с умеренной и низкой степенью дифференцировки РШМ не выявил статистически значимых различий ни в ОВ (р=0,754), ни в ВБП (р=0,440). Сравнения с подгруппой пациенток с высокодифференцированным РШМ не проводилось в связи с ее малочисленностью. Таким образом, степень дифференцировки опухоли не являлась прогностическим фактором раннего прогрессирования РШМ.
Анализ выживаемости пациенток в группе В в зависимости от уровня исходного гемоглобина.
У пациенток с отсутствием анемии до начала лечения (n=21) медиана наблюдения составила 28,87 мес. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты. Показатели одногодичной ОВ и ВБП составили 100%, показатели 2-летней ОВ и ВБП составили 92,9% ± 6,9% и 82,0% ± 9,5%, соответственно. Прогрессирование РШМ выявлено у 3 пациенток (отдаленные метастазы).
У пациенток с исходно низким уровнем гемоглобина (n=12) медиана наблюдения составила 25,64 месяца. Медианы ОВ и ВБП не достигнуты. Показатели одногодичной ОВ и ВБП составили 83,3% ± 10,8% и 66,7% ± 13,6%, показатели 2-летней ОВ и ВБП составили 74,1% ± 12,9% и 55,6% ± 15,2%, соответственно. Прогрессирование РШМ выявлено у 3 пациенток (отдаленные метастазы).
Получена тенденция к более высоким показателям одногодичной и 2-летней ОВ в подгруппе с отсутствием анемии до начала лечения при сравнении с подгруппой с анемией (р=0,056 и р=0,084, соответственно). При сравнении показателей выживаемости без прогрессирования на первом году наблюдения получено достоверное преимущество в группе с исходно нормальным гемоглобином (р=0,005), на втором году наблюдения сохранялась стойкая тенденция к более высоким показателям ВБП в группе отсутствием анемии до начала лечения (р=0,059) (рис. 5).
Химиолучевая терапия с цисплатином (группа контроля)
Также метастазы в регионарных лимфатических узлах являются фактором неблагоприятного прогноза для пациенток местнораспространенным РШМ. Нами было получено статистически значимое увеличение одногодичной ВБП пациенток при применении изученных режимов по сравнению с группой контроля (93,8% ± 4,3% и 60,0% ± 12,6%, р=0,005). Преимуществ в ОВ пациенток достигнуто не было, тем не менее была получена тенденция к более высоким показателям 2-летней ОВ в группе с адъювантной ХТ по сравнению с группой контроля (р=0,083).
Нами было получено статистически значимое увеличение показателей 2-летней ОВ пациенток при низкодифференцированном РШМ в группе В по сравнению с группой контроля (90,0% ± 9,5% и 55,4% ± 10,5%, р=0,039). Таким образом режим лечения с иринотеканом является предпочтительным при ЗШМ низкрй степени дифференцировки.
Таким образом, все три режима показали высокую непосредственную эффективность лечения. Однако при однофакторном анализе комбинированные режимы с адъювантной химиотерапией позволили снизить риск прогрессиро-вания заболевания при сравнении с стандартным режимом с цисплатином у больных с метастазами РШМ в подвздошных лимфатических узлах (OP 0,69 и 1,61, соотв., р=0,14), при достигнутом полном и частичном эффекте лечения (ОР 0,86 и 1,21, р=0,11 и ОР 0,65 и 1,41, р=0,09, соответственно), с исходно нормальным уровнем гемоглобина и с анемией до начала лечения (ОР 0,56 и 1,70, р=0,03 и ОР 0,97 и 1,04, р=0,09, соответственно).
Учитывая, что медианы общей выживаемости и выживаемости без про-грессирования не достигнуты, то сделать однозначный вывод в отношении преимущества какого либо из изучаемых режимов на момент проведения анализа не представляется возможным. Однако применение комбинированных режимов позволило улучшить результаты лечения больных путем увеличения одногодичной выживаемости без прогрессирования, а также показателей 2-летней общей выживаемости.
Все три режима продемонстрировали хорошую переносимость. Лучевая терапия в полном объеме была проведена в группе с иринотеканом у 100% больных, в группе с паклитакселом – у 93,8% больных, в группе с цисплатином – у 94,3% больных. Химиотерапия в объеме 85-100% от запланированного была проведена у 87,5% больных в группе А, у 46,3% больных в группе В и у 71,4% больных в группе контроля.
Низкий уровень соответствия объему запланированного лекарственного лечения в группе В был обусловлен более высокой токсичностью лечения. Возможно профилактическое применение Г-КСФ позволило бы избежать удлинения интервалов между введениями препаратов либо отмены лекарственного лечения, однако отсутствие данных по исследованию комбинации цисплатина и иринотекана в ХЛТ местнораспространенного РШМ обусловило необходимость оценки токсичности лечения.
При изучении цисплатин-содержащих комбинаций конкурентно с ЛТ местнораспространенного РШМ с последующим проведением адъювантной ХТ было достигнуто достоверное увеличение выживаемости пациенток, тем не менее токсичность данного метода не позволила рекомендовать его как стандарт лечения [32]. Нами также было получено статистически значимое увеличение выживаемости пациенток при использовании комбинации иринотекана с цисплатином с последующим проведением 2х курсов адъювантной ХТ в сравнении с ХЛТ с цисплатином (86,3% ± 6,5% и 59,5% ± 8,4%, р=0,016), однако гематологическая токсичность лечения (нейтропения 3-4 степени) регистрировалась достоверное чаще в группе с иринотеканом (р=0,03).
Гематологической токсичности 4 степени в группе контроля выявлено не было, нейтропения 4 степени, осложнившая лечение у 18,8% и 18,2% больных в группе А и В, соответственно, выявлялась однократно, на этапе адъювантного лечения и только у 2 пациенток в группе А и у одной пациентки в группе В сопровождалась присоединением вторичных инфекционных осложнений (ОРВИ, острая пневмония, острый бронхит).
Негематологической токсичности 4 степени во всех режимах выявлено не было, 2-3 степень в основном была представлена гастроинтестинальной токсичностью и несколько чаще регистрировалась в группе В, что возможно было обусловлено потенцирующим токсическим действием иринотекана и лучевой терапии на слизистую желудочно-кишечного тракта, однако статистически значимых различий отмечено не было. В группе контроля с цисплатином чаще выявлялись циститы 2 степени (14,3% больных) по сравнению с группой В и группой А (3,1% больных и 0% больных), что возможно обусловлено более высокой дозой цисплатина. В группе А из специфической токсичности, связанной с введением паклитаксела, мы выявили анафилактический шок у 1 пациентки, костно-мышечную токсичность и сенсорную периферическую полинейропатию у 59,4% и 3,1% больных на адъювантном этапе лечения, однако данная токсичность не потребовала модификации (редукции) доз препаратов и самопроизвольно регрессировала после окончания лечения. В группе В из специфической токсичности был отмечен холинэргический синдром у 6,1% пациенток при введении иринотекана во время адъювантных курсов, который был успешно купирован введением 0,1% раствора атропина сульфата 0,5 мл подкожно.
Тошнота 2 степени осложнила лечение у 71,9% больных в группе А, 93,9% больных в группе В и 45,7% больных в группе контроля. Рвота не превышала 2 степень и была выявлена у 18,7% больных в группе А, 12,1% больных в группе В и 5,7% больных в группе контроля. Низкая степень тошноты и рвоты в нашем исследовании вероятно обусловлена проведением первичной профилактики антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов и глюкокортикои-дами при ранее выявленных эпизодах токсичности.