Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
Глава 2. Материалы и методы исследования 55
Глава 3. Оценка состояния диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря в краснодарском крае в период 2003–2012 гг 70
3.1. Особенности диагностики рака мочевого пузыря в Краснодарском крае (2003–2012 гг.) .70
3.2. Особенности лечения больных раком мочевого пузыря в Краснодарском крае (2003–2012 гг.) .87
3.3. Динамика показателей выживаемости больных раком мочевого пузыря в Краснодарском крае (2003–2012 гг.) .90
Глава 4. Особенности частоты и сроков рецидивирования рака мочевого пузыря после проведенного лечения в зависимости от отдельных факторов 98
Глава 5. Усовершенствование цитологического метода диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов 110
Глава 6. Разработка диагностической карты индивидуального прогнозирования риска возникновения рака мочевого пузыря на основе дискриминантной функции оценки индивидуальных факторов риска этого заболевания (ретроспективное исследование) 127
Глава 7. Алгоритм совершенствованной диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов 148
Заключение .160
Выводы 173
Практические рекомендации 175
Литература
- Материалы и методы исследования
- Особенности лечения больных раком мочевого пузыря в Краснодарском крае (2003–2012 гг.)
- Усовершенствование цитологического метода диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов
- Алгоритм совершенствованной диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов
Введение к работе
Актуальность исследования. Рак мочевого пузыря составляет 70% новообразований органов мочевого тракта и около 4% в структуре всей онкологической патологии в России. Среди онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает второе место после рака предстательной железы и третье – по смертности от него (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Матвеев В.Б., 2009; Глыбочко П.В., Зуев В.В., Попков В.М. и соавт., 2011; Болоцков А.С., 2012; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. и соавт., 2012). При этом величина показателя смертности от рака мочевого пузыря в Российской Федерации превышает мировой показатель на 19,8%, а в США – на 38,4% (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Долгов В.В., Шабалова И.П., Миронова И.И. и соавт., 2006; Григорьев Е.Г., Фролова И.Г., Усынин Е.А. и соавт., 2013).
В 2013 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 12 992 новых случая рака мочевого пузыря. Низкая профилактическая выявляемость рака мочевого пузыря (8,6%), высокий показатель поздней диагностики (27,3%) и низкий – 5-летней выживаемости (49,4%) обусловлены тем, что ранняя диагностика злокачественных новообразований мочевого пузыря представляет определенные трудности, так как это заболевание длительное время протекает бессимптомно. В связи с этим своевременное выявление и совершенствование методов диагностики ранних форм злокачественных новообразований мочевого пузыря остаются актуальной проблемой современной онкологии (Рязанцев В.Е., 2012; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014).
Раннее выявление злокачественных новообразований должно стать одним из ключевых моментов повышения результативности их лечения (Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., 1995; 2003; Сидоренко Ю.С., 2004; Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009; Леонов М.Г., 2011; Сухих Г.Т., Солодкий В.А., Ашрафян Л.А. и соавт., 2011; Леонов М.Г., Шелякина Т.В., 2012).
Скрининг злокачественных новообразований – одна из наиболее актуальных задач современной российской онкологии. Именно поэтому программа онкологического скрининга как часть всеобщей диспансеризации официально запущена в Российской Федерации в 2013 г. (Русаков И.Г., 2013).
Активное проведение раннего выявления предопухолевых заболеваний и рака мочевого пузыря является одной из основных задач не только учреждений здравоохранения общей лечебной сети, но и специализированных онкологических клиник, так как своевременное лечение таких больных приводит к предотвращению возникновения рака этой локализации или к стойкому излечению при ранних стадиях злокачественных новообразований мочевого пузыря.
Поэтому в настоящее время оправданным остается раннее выявление рака мочевого пузыря, когда это заболевание может быть стойко излечено радикальными методами и достигаются ожидаемые результаты – снижение смертности, а также уменьшение случаев запущенности и инвалидизации. Однако практически во всех учреждениях здравоохранения общей лечебной сети и в специализированных онкологических клиниках все эти методы в полной мере не используются. Это связано, с одной стороны, с разрушением профилактической направленности здравоохранения в России в 90-е годы ХХ столетия. В этот период сократилось число ФАПов, онкологических кабинетов, смотровых кабинетов поликлиник, снизился охват населения организованными профилактическими осмотрами (на отдельных территориях до 50%). С другой стороны, по настоящее время профилактические осмотры населения проводятся формально, без учета принятых при их выполнении стандартов, без контроля результативности профилактических осмотров, при отсутствии административных, экономических, организационных рычагов стимулирования выявления рака и преемственности между онкологической службой и учреждениями общей лечебной сети (Леонов М.Г., 2011).
Кроме этого, следует отметить низкий уровень санитарной культуры населения, а также дожившие до настоящего времени особенности менталитета ряда его национальных контингентов, связанные с отказом обращения к врачу. Все это не могло не отразиться на ранней диагностике злокачественных новообразований (Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и соавт., 2000; Новик В.И. 2002; 2010; 2012; Леонов М.Г., 2011; Леонов М.Г., Шелякина Т.В., Чернов С.Н., 2013).
Таким образом, одной из основных задач деятельности практического здравоохранения является диагностика ранних стадий злокачественных
новообразований мочевого пузыря, его фоновых и предопухолевых заболеваний, особенно в группах повышенного онкологического риска.
Степень разработанности проблемы
Основной идеей настоящей работы явился поиск решения проблемы совершенствования ранней диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов, связанной с длительным бессимптомным течением заболевания, высокой частотой рецидивирования и смертности, а также низким уровнем пятилетней выживаемости, что обусловлено поздней диагностикой этого заболевания. Отсюда ключевым моментом улучшения результатов лечения рака мочевого пузыря является выявление его на ранних стадиях, чему уделено большое внимание российских и зарубежных ученых в рамках разработки скрининга (Матвеев В.Б., 2009; Рязанцев В.Е., 2012; Болоцков А.С., 2012; Русаков И.Г., 2013). Несмотря на определенные успехи в этой области, результаты ранней, особенно цитологической, диагностики рака мочевого пузыря остаются неудовлетворительными. Успешное внедрение жидкостной цитологии в диагностику рака шейки матки (Леонов М.Г., 2011) открывает широкие возможности для улучшения ранней диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов. Разработка скрининга рака мочевого пузыря и использование метода жидкостной цитологии в группах повышенного онкологического риска и среди пролеченных больных может стать актуальным решением как ранней диагностики этого заболевания, так и своевременной профилактики его рецидивов.
Цель исследования – разработка алгоритма ранней диагностики рака мочевого пузыря и профилактики его рецидивов.
Задачи исследования:
-
Проанализировать состояние диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря в условиях Краснодарского края за период 2003–2012 гг.
-
Провести ретроспективный анализ частоты и сроков возникновения рецидивов у больных раком мочевого пузыря после проведенного лечения за период 2008–2010 гг.
3. Дать оценку роли жидкостной цитологии в повышении
эффективности цитологической диагностики рака мочевого пузыря и его
местных рецидивов.
4. Разработать диагностическую карту индивидуального
прогнозирования риска возникновения рака мочевого пузыря.
5. Разработать алгоритм ранней диагностики рака мочевого пузыря и
своевременной профилактики его местных рецидивов.
Научная новизна исследования:
– внедрение жидкостной цитологии как нового высокоинформативного метода диагностики рака мочевого пузыря и его местных рецидивов;
– новая методика отбора контингента лиц с риском возникновения рака мочевого пузыря на основе разработанной карты индивидуального прогнозирования;
– впервые разработанный усовершенствованный алгоритм ранней диагностики рака мочевого пузыря и его местных рецидивов с использованием высокоинформативного метода жидкостной цитологии и карты индивидуального прогнозирования риска возникновения этого заболевания.
Теоретическая и практическая значимость исследования
С целью совершенствования ранней диагностики рака мочевого пузыря и его местных рецидивов разработан и внедрен алгоритм ранней диагностики рака мочевого пузыря и своевременной профилактики его рецидивов. В алгоритм включены новые оригинальные способы – способ отбора лиц в группу повышенного риска заболевания мочевого пузыря и способ цитологической диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов – жидкостная цитология с использованием питательной среды 199. Этот метод был применен в диагностике больных раком мочевого пузыря после проведенного лечения и у пациентов с подозрением на рак мочевого пузыря после проведения фиброцистоскопии в условиях Новороссийского межтерриториального онкологического диспансера. В результате повысилась диагностическая точность метода в целом в 1,3 раза. При этом важное значение имеет тот факт, что полученные методом жидкостной цитологии монослойные цитологические препараты могут быть использованы для определения гистогенеза опухоли, ее дифференцировки, органной принадлежности и др., что имеет важное теоретическое и практическое значение. Разработанные и научно обоснованные мероприятия по ранней диагностике рака мочевого пузыря и его местных рецидивов у больных после
проведенного лечения имеют большое практическое значение в снижении уровня запущенных форм, повышении выявляемости ранних стадий рака этой локализации, увеличении случаев своевременной диагностики местных рецидивов заболевания и снижении смертности больных от злокачественных новообразований мочевого пузыря.
Методология и методы исследования
Основу исследования составил алгоритм ранней диагностики рака мочевого пузыря и своевременной профилактики его рецидивов (далее – Алгоритм), включающий три этапа (скрининг, диагностику, диспансерное наблюдение больных после проведенного лечения). Для повышения эффективности скрининга разработана карта индивидуального прогнозирования риска возникновения рака мочевого пузыря, на основе анкетирования 498 человек (267 – основная и 231 – контрольная группы), обработки данных методами «случай – контроль» и многомерного шкалирования. С помощью этой карты производится отбор лиц в группу повышенного риска возникновения рака мочевого пузыря. Для установления частоты и сроков рецидивирования ретроспективно изучено 627 историй болезни больных (528 больных с поверхностным и 99 больных с инвазивным раком мочевого пузыря). С целью повышения возможностей цитологической диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов применен метод жидкостной цитологии с использованием питательной среды 199, оценка его эффективности проведена путем сопоставления результатов традиционной и жидкостной цитологии в группе 323 пациентов (150 с подозрением и 173 больных раком мочевого пузыря после проведенного лечения). На заключительном этапе Алгоритма выявленным больным устанавливается стадия заболевания и выбирается соответствующий(е) метод(ы) специализированного лечения. После проведенного лечения больные находятся на диспансерном наблюдении. В рамках данной методологии использованы статистический, социологический, математическое моделирование, клинический, цитологический и инструментальный методы.
Внедрение результатов исследования
Метод жидкостной цитологии для ранней диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов внедрен и применяется в цитологических лабораториях межтерриториальных онкологических диспансеров г.г.
Новороссийска, Сочи и Армавира. Карта индивидуального прогнозирования рака мочевого пузыря внедрена и применяется в двух поликлиниках г. Новороссийска.
Основные положения, выносимые на защиту:
– высокоинформативный метод жидкостной цитологии является
основой повышения точности цитологического исследования в ранней диагностике первичного рака мочевого пузыря и его местных рецидивов у больных после проведенного лечения;
– метод жидкостной цитологии для ранней диагностики рака мочевого пузыря целесообразно использовать среди контингента лиц повышенного риска возникновения этого заболевания, сформированного на основе разработанной карты индивидуального прогнозирования;
– разработанный алгоритм ранней диагностики злокачественных новообразований мочевого пузыря в группах повышенного риска имеет важное значение для практического здравоохранения, в вопросах снижения запущенности, инвалидизации и смертности от рака мочевого пузыря.
Степень достоверности результатов исследования
Научные положения и выводы основываются на данных литературы и собственных исследованиях. Результаты исследования подтверждены достаточным количеством клинических наблюдений – 323 пациента (150 с подозрением на рак мочевого пузыря, 173 больных раком мочевого пузыря после проведенного лечения). Для установления частоты и сроков рецидивирования ретроспективно изучены 627 историй болезни. В разработке карты индивидуального прогнозирования использован метод многомерного шкалирования, который позволил выделить наиболее значимые факторы возникновения рака мочевого пузыря и прогнозировать индивидуальный риск его возникновения. Методологически правильно использован широкий спектр клинико-лабораторных исследований с внедрением метода жидкостной цитологии. Полученные результаты статистически обработаны, и подтверждена их достоверность.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: краевом обществе онкологов, г. Краснодар (2014), заседании городской противораковой комиссии управления здравоохранения администрации, г. Новороссийск (2014), межрайонной конференции врачей-урологов, г. Геленджик (2014), VIII Съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии, г. Казань (16–18 сентября 2014), XI Расширенном пленуме Ассоциации клинических цитологов России, г. Анапа (2–5 октября 2014), XVIII Российском онкологическом конгрессе, г. Москва (11–13 ноября 2014), краевом обществе урологов, г. Краснодар (2014), XI Всероссийском съезде ассоциации клинических цитологов России, г. Звенигород (9–12 октября 2015), XII Расширенном пленуме Ассоциации клинических цитологов России, г. Феодосия, Крым (22–25 сентября 2016), Втором онкологическом форуме Юга России, посвященном 85-летию Ростовского научно-исследовательского онкологического института, г. Ростов-на-Дону (31 октября–1 ноября 2016). Апробация работы состоялась 19 марта 2015 г. на заседании Ученого Совета ФБГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют п. 3 паспорта специальности 14.01.12 – Онкология (разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно выполнялось изучение частоты и сроков рецидивирования, фиброцистоскопия с забором материала для цитологического исследования, сбор, обобщение, анализ клинического материала, статистическая обработка полученных данных и внедрение результатов в медицинские учреждения Краснодарского края.
Публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 17 научных работах, 4 из которых – в журналах, рецензируемых ВАК РФ, получено 2 патента на изобретение.
Объем и структура диссертации
Материалы и методы исследования
Цитологическое исследование осадка мочи является простым, неинвазивным, недорогим исследованием, которое может использоваться в диагностике рака мочевого пузыря. Так как моча является материалом, омывающим весь мочевой тракт, то по смыву опухолевых клеток со всей поверхности мочевого пузыря можно диагностировать рак этой локализации, особенно если во время проведения цистоскопии невозможно обнаружить опухоль – при ее расположении в труднодоступных для визуализации участках (в дивертикулах, верхних отделах мочевого тракта, протоках предстательной железы, уретре). Опухоли мочевого пузыря соприкасаются непосредственно с легкодоступной практически бесцветной жидкостью – мочой. В отличие от других биологических материалов (кровь, лимфатические узлы, серозная жидкость и др.) даже единичные измененные опухолевой трансформацией клетки в моче не маскируются избытком нормальных клеточных элементов, что значительно упрощает процедуру анализа. Цитологический метод диагностики в некоторых случаях является более информативным, чем биопсия кусочка ткани (Петрова А.С., Птохова М.П., 1976; Савостикова М.В., Волченко Н.Н., Русаков И.Г. и соавт., 2011; Halachmi SA., King W., Sokolova I.A. et al., 2002).
Цитологическое исследование осадка мочи может быть использовано для диагностики рака мочевого пузыря у больных с симптомами гематурии и дизурии, а также при профилактических осмотрах в группах высокого риска возникновения злокачественных новообразований мочевого пузыря (работники химических производств, курильщики, пациенты с наличием в анамнезе шистосоматоза, обследуемые в связи с хроническими заболеваниями мочевой системы, и др.), а также при проведении мониторинга за больными после окончания лечения поверхностного рака мочевого пузыря и органосохраняющих операций (Нестеров П.В., 2008; Нуриев И.Р., Ситдыкова М.Э., Зубков А.Ю., 2013). Как отмечают А. С. Петрова (1976), Н. А. Шапиро, Ю. К. Батороев, О. В. Бакланова (2014), при проведении цитологического исследования промывных вод мочевого пузыря предпочтение следует отдавать методике получения спиртовых смывов, предложенной В. Т. Кузьминым (1963), чувствительность которой значительно выше, чем классического цитологического исследования осадка мочи (Леонов М.Г., Казанцева М.В., Тхагопсо А.А. и соавт., 2014).
Точность традиционного цитологического исследования осадка мочи в диагностике злокачественных опухолей мочевого пузыря невелика и не превышает 40–54% (Петров А.С., 1976; Кузьменко В.В., Золотухин О.В., Мадыкин Ю.Ю., 2009; Коган М.И., Мационис А.Э., Резникова Г.Л. и соавт., 2004; Леонов М.Г., Шелякина Т.В., Тхагапсо А.А. и соавт., 2014; Шапиро Н.А., Батороев Ю.К., Бакланова О.В., 2014).
Использование метода жидкостной цитологии в диагностике рака мочевого пузыря дает возможность усовершенствовать преаналитический этап работы – транспортировать материал, длительно его сохранять, позволяет создавать архивы и получать тонкослойные цитологические препараты с небольшой стандартной областью просмотра микропрепарата. Среда накопления сохраняет клеточную суспензию для повторных и контрольных исследований, а также для иммуноцитохимических и молекулярно-генетических (Волченко Н.Н., Савостикова М.В., 2010; Шабалова И.П., Касоян К.Т., Савостикова М.В., 2011; Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Тугулукова А.А., 2014; Konofaos P., Kontzoglou K., Georgoulakis J. et al., 2006; Burendorf L., 2011). Стандартизованные, хорошего качества полученные цитологические препараты позволяют улучшить аналитический этап исследования, облегчая и ускоряя работу специалиста-цитолога (Шабалова И.П., Касоян К.Т., Савостикова М.В., 2011; Назарова И.В., Родионова О.М., Волков М.В. и соавт., 2012; Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Тугулукова А.А., 2014). Несомненно, что в настоящее время жидкостная цитология должна занять одно из основных мест наряду с классическим традиционным методом, значительно улучшая качество и дополняя цитологическую диагностику.
Метод жидкостной цитологии должен широко использоваться в клинической онкологической, урологической и лабораторной практиках для ранней диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов.
Результаты цитологического исследования зависят не только от квалификации и опыта врача-цитолога, но и от степени дифференцировки опухоли, технических проблем, связанных с забором и качеством приготовления материала (Нестеров П.В., 2008). При проведении цитологического исследования могут быть как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты (Нестеров П.В., 2008).
Недостаточно правильно полученный материал для цитологического исследования приводит к ошибочноотрицательным результатам. У женщин моча нередко содержит только клетки влагалищного эпителия и кровь. Клетки воспалительного инфильтрата могут скрыть опухолевые клетки, рН мочи может изменять морфологию клеточных элементов. Выраженные дистрофические изменения делают клетки неузнаваемыми (Нестеров П.В., 2008).
Особенности лечения больных раком мочевого пузыря в Краснодарском крае (2003–2012 гг.)
По отчетным формам № 35/99 за 10 лет (2003–2012 гг.) по всем административным территориям края проведен анализ диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря.
С использованием данных краевого Популяционного канцеррегистра была рассчитана наблюдаемая и относительная выживаемость больных раком мочевого пузыря, взятых на учет с 2003 г. При этом общее число наблюдений заболевших в период 2003–2012 гг., составило 5 312 случаев.
Ожидаемая выживаемость рассчитывается по таблицам дожития, которые составляются по материалам Госкомстата о возрастно-половом составе населения и возрастно-половой структуре смертности на территории Краснодарского края в год установления диагноза.
Оценка выживаемости – показателя эффективности онкопомощи больным раком мочевого пузыря в Краснодарском крае на популяционном уровне – проведена в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса, методов проведенного лечения и типа лечебно-профилактического учреждения.
На втором этапе при изучении факторов риска возникновения рака мочевого пузыря использовалась специально разработанная анкета (приложение 1). За основу принят метод исследования «случай-контроль». Объектом исследования при этом явились первичные больные раком мочевого пузыря, проходившие обследование и лечение в ГБУЗ «Онкологический диспансер № 3» (г. Новороссийск), из разных районов и городов Краснодарского края в 2011–2012 гг. (основная группа). Все они имели гистологическое подтверждение диагноза (рак мочевого пузыря). Нами было проведено прямое анкетирование 267 больных раком мочевого пузыря. При этом контрольная группа состояла из лиц, направленных на консультацию в ГБУЗ «Онкологический диспансер № 3» (г. Новороссийск), у которых не было выявлено патологии мочевыделительной системы. Нами использовался принцип сопоставления характеристик контрольной и основной групп исследования, учитывалось и нивелирование влияния ведущих факторов (возраст, место проживания и т. д.) на конечный результат. Контрольную группу составили 231 человек.
Анкетирование основной и контрольной групп всегда проводилось одним специалистом, что исключало возможнь вариабельности анализируемых признаков. Анкетирование проводилось в период 2011–2012 гг. Исследование включало регистрацию и учет данных специально разработанной нами анкеты.
Обработка полученных данных по изучаемым факторам риска и выделение среди них наиболее значимых в возникновении злокачественных опухолей мочевого пузыря выполнена с помощью метода многомерного шкалирования, что дало возможность осуществить прогнозирование уровня индивидуального риска возникновения этого заболевания с учетом наибольшей значимости из выделенных факторов.
В нашем исследовании такой анализ позволил установить наиболее значимые неблагоприятные факторы риска возникновения рака изучаемой локализации.
Линейная комбинация признаков является центральным понятием в многомерных математико-статистических методах и имеет вид функции, в которой каждый из факторовх имеет свой коэффициент вклада: L = a1x1 +... aixi +... aрxр, (1) где L – значение линейной комбинации; х – численное значение i-го признака; a – вклад i-го признака в значение линейной комбинации; p – число признаков. Результаты, получаемые многомерными методами, становятся наглядными при их геометрической интерпретации.
В этих условиях матрицу парных корреляций признаков получали, используя только специальные статистические характеристики связей. Мы пользовались критерием взаимной сопряженности признаков по Чупрову. Коэффициент сопряженности Чупрова построен на сравнении двух двухмерных распределений: фактического и теоретически ожидаемого при отсутствии связи между признаками. Для оценки достоверности связи мы вычисляли критерий хи-квадрат, а сила связи оценивалась показателем Чупрова: Nyl(a-1)(b-1) где К - показатель силы связи; (2) Х2 – критерий Пирсона; a – число классов распределения по 1-му признаку; b – число классов распределения по 2-му признаку; N – объем выборки. Для каждого объекта мы определили численные значения каждого из измерений. Эти значения полностью аналогичны значениям уже рассмотренных линейных комбинаций, и с ними выполнены следующие стандартные статистические процедуры: вычислены средние по группам обследуемых, оценена дисперсия, выполнен дисперсионный анализ. В таком пространстве можно исследовать и распределение учтенных признаков, а следовательно, по близости или удаленности соответствующих точек в пространстве судить о силе корреляции между ними. Таким образом, метод многомерного шкалирования адекватен поставленной задаче: эпидемиологическое изучение разных аспектов рака мочевого пузыря и закономерностей связи распространения рака мочевого пузыря на территории крае с различным уровнем факторов риска его возникновения.
На третьем этапе исследования в целях оценки частоты и сроков рецидивирования рака мочевого пузыря нами проведено ретроспективное изучение данных 627 больных раком мочевого пузыря I–IV стадий, проходивших обследование и лечение в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» (г. Краснодар) в период с 2008 по 2010 гг.
Для полноценного анализа материала все больные разделены на две группы в зависимости от стадии первичной опухоли. В первую группу вошли 528 (84,2%) пациентов, проходивших органосохраняющее лечение по поводу поверхностного рака мочевого пузыря (Tis–T1N0M0 стадии). Во вторую группу были ретроспективно отобраны 99 (15,8%) больных, лечившихся по поводу инвазивного рака мочевого пузыря (II–IV стадий), кому была выполнена резекция мочевого пузыря или цистэктомия.
При проведении стадирования первичного опухолевого процесса использовалась Международная классификация злокачественных опухолей TNM 7-го пересмотра (2009) в рубрике С67 мочевой пузырь.
Усовершенствование цитологического метода диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов
528 больным поверхностным раком мочевого пузыря была проведена трансуретральная резекция с последующей внутрипузырной химиотерапией (препаратами доксорубицин или метамицин С). При инвазивном раке мочевого пузыря осуществлено несколько видов лечения: 18 пациентам – резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной химиотерапией (препаратами фарморубицин, доксорубицин, цисплатин), 27 – резекция мочевого пузыря с последующей лучевой терапией, 42 – резекция мочевого пузыря с последующей химиолучевой терапией и 12 больным проведена цистэктомия.
У пяти пациентов из группы больных с проведенным лечением в объеме резекции мочевого пузыря с последующей лучевой терапией 1 применяли препарат УРО-БЦЖ (производство МЕДАК Гмбх, Германия), содержащий от 2х108 до 3х109 живых бактерий Кальмета-Герена. Инстилляции проводили через три недели после выполнения трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря еженедельно по 2 часа в течение 6 недель. В следующей группе больных с резекцией мочевого пузыря и последующей химиотерапией (четырем больным из 18) сразу после трансуретральной резекции в мочевой пузырь вводили 50 мг фарморубицина, доксорубицина или цисплатина на 60 мл раствора натрия хлорида 0,9% на 2 часа, через 3 недели проводили БЦЖ-терапию по вышеописанной схеме (7 курсов). В процессе лечения и наблюдения еженедельно осуществляли контроль общеклинических показателей крови и мочи. Через месяц после окончания внутрипузырной БЦЖ-терапии, а затем раз в 3 месяца проводили цистоскопию с цитологическим исследованием спиртового смыва из мочевого пузыря, УЗИ мочевыделительной системы и при необходимости – цитологическое исследование мочевого осадка.
Системных осложнений (сепсис и аллергические реакции) на фоне проведенной внутрипузырной иммунотерапии препаратом УРО-БЦЖ не отмечали. У двух пациентов в течение первых трех дней после осуществления внутрипузырных инстилляций БЦЖ развились дизурические явления, субфебрилитет, которые купировались симптоматической терапией и не требовали прекращения лечения. У одного пациента после третьего введения этого препарата отмечены клинические симптомы геморрагического цистита, который купировали медикаментозно в течение 48 часов. Отмены лечения не требовалось. Большинство больных инвазивным раком мочевого пузыря имели соматическую патологию, препятствующую проведению радикальной операции, а часть пациентов отказалась от цистпростатэктомии. Таким больным было проведено комплексное лечение, которое включало органосохраняющее хирургическое вмешательство в объеме 1 трансуретральной резекции опухоли, химиотерапии и/или дистанционной лучевой терапии. Дистанционную лучевую терапию проводили тормозным излучением на линейном ускорителе (6 МэВ), применяли методику подвижного (ротационного) облучения, в объем облучения включали мочевой пузырь и паравезикальную клетчатку, СОД составляла 60–66 Гр.
Стадии заболевания больных инвазивным раком мочевого пузыря, подвергнутых резекции мочевого пузыря или цистэктомии рTNM Резекция мочевого пузыря Цистэктомия абс. % абс. % T2aN0M0 45 5 T2bN0M0 38 4 T3aN0M0 2 1 T3aNl–2M0 1 T3bN0M0 1 1 T3bN0M0 1 1 T3bNl–2M0 1 1 Всего 87 100 12 100
В таблице 20 представлено распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря по стадиям заболевания. Учитывая, что установление стадии рака мочевого пузыря по результатам клинических обследований сопровождается значительной долей ошибок, для сравнения нами были отобраны только те пациенты, у которых наличие инвазивной опухоли подтверждено результатами гистологического исследования удаленного во время операции материала (рТNM).
Операционная летальность в группе больных, которым была выполнена цистэктомия, составила 8,3% – один больной умер от острой сердечной недостаточности. Осложнения в послеоперационном периоде были у четырех (33,3%) больных после цистэктомии и у 157 (25,5%) пациентов после резекции мочевого пузыря (р 0,05). Преобладали осложнения воспалительного характера (острый пиелонефрит). В то же время после цистэктомии имели место динамическая кишечная непроходимость, острая почечная и печеночно-почечная недостаточность, то есть осложнения, обусловленные травматичностью оперативного вмешательства.
Все больные находились на диспансерном наблюдении в течение 36 месяцев после завершения первичного лечения рака мочевого пузыря, и им регулярно проводились различные инструментальные и лабораторные методы исследования с целью выявления возможных рецидивов. Основными методами диагностики не только первичного рака мочевого пузыря, но и его рецидивов до последнего времени остаются цистоскопия с цитологическим исследованием промывных вод мочевого пузыря (Петрова А.С., 1993; Аль-Шукри С. Х., Ткачук В.Н., 2000; Воробьев А.В., 2003; Коган М.И., Мационис А.Э., Резникова Г.Л. и соавт., 2004; Кузьменко В.В., Золотухин О.В., Мадыкин Ю.Ю. и соавт., 2009). В диагностике отдаленных метастазов рака мочевого пузыря основное значение имеют лучевые методы исследования (МРТ, РКТ, УЗИ) (Глыбочко П.В., Зуев В.В., Попков В.М. и соавт., 2011; Коробкин А.С., Терновой С.К., Пушкарь Д.Ю., 2012; Григорьев Е.Г., Фролова И.Г., Усынин Е.А. и соавт., 2013).
Алгоритм совершенствованной диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов
В рамках первичной профилактики рака мочевого пузыря вполне реально снижение воздействия управляемых этиопатогенетических факторов, ее возможности на современном этапе пока ограничены, но они будут расширяться по мере изучения основных звеньев механизма возникновения заболевания.
Поэтому в настоящее время оправданной продолжает оставаться вторичная профилактика, направленная на раннее выявление рака мочевого пузыря, когда заболевание может быть излечено соответствующими методами. Только в тех случаях, когда используются все организационные формы первичной и вторичной профилактики рака мочевого пузыря, достигаются ожидаемые результаты их ранней диагностики: снижение заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований мочевого пузыря, а также случаев запущенности (Леонов М.Г., 2011).
С другой стороны, по настоящее время профосмотры населения проводятся формально, без учета выполнения стандартов. Недостаточный контроль за результативностью профосмотров, низкий уровень санитарной культуры населения, дожившие до настоящего времени особенности менталитета ряда его национальных контингентов, связанные с отказом от обращения к врачу, отсутствие важной роли экономических и административных рычагов стимулирования выявления злокачественных новообразований, преемственности между онкослужбой и медицинскими организациями общелечебной сети – все это не могло не отразиться на эффективности ранней диагностики злокачественных новообразований (Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и соавт., 2000; Новик В.И. 2002; 2010; Леонов М.Г., 2011; Леонов М.Г., Шелякина Т.В., Чернов С.Н., 2013).
Одной из основных задач современной деятельности практического здравоохранения является профилактика злокачественных новообразований мочевого пузыря, направленная на повышение эффективности диагностики ранних стадий рака, фоновых и предопухолевых заболеваний мочевого пузыря (Николаев А.П., 1997; Дудик Ю.Е., 2005; Казанцева М.В., 2012).
В результате проведенного исследования нами была подтверждена важная роль экзогенных и эндогенных факторов в этиологии рака мочевого пузыря, характерных для Краснодарского края (возраст, профессиональная вредность, сопутствующие заболевания, снижающие иммунитет, курение, количество выкуриваемых сигарет и заболевания урологической системы в анамнезе).
Разработанная система скрининга предраковых заболеваний и рака мочевого пузыря с использованием карты индивидуального прогнозирования риска заболевания раком мочевого пузыря (приложение 2) позволяет проводить отбор лиц в группу повышенного риска и может быть использована в условиях практического здравоохранения Краснодарского края, особенно в зонах риска, врачами первичного звена, средним медицинским персоналом смотровых кабинетов, ФАПов, а также на одном из этапов диспансеризации населения (профилактическое консультирование) в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 1006н от 3 декабря 2012 г. «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения».
Скрининг на данный момент развития медицинской науки – это главный инструмент в снижении уровня инвалидизации, смертности от злокачественных новообразований и увеличения продолжительности жизни населения. Однако его эффективность зависит от ряда факторов, решающим из которых является широта охвата населения, который должен составлять не менее 70–80% (Шелякина Т.В., 1994; Комарова Л.Е. 1993., Леонов М.Г., Шелякина Т.В., Ершова Я.Б. и соавт., 2010; Леонов М.Г., 2011; Лукьянова А.В., 2012).
В процессе проведения скрининга увеличивается количество выявления ранних форм злокачественных новообразований и предопухолевых заболеваний, своевременное лечение последних значительно снижает риск возникновения рака. Использование современного дорогостоящего оборудования (ультразвуковые аппараты экспертного класса, компьютерные томографы, лабораторное оборудование для проведения иммуноферментного анализа, фиброцистоскопы, компьютерные томографы и др.), которое было получено лечебно-профилактическими учреждениями первичного звена и онкологическими диспансерами края по программе «Модернизация здравоохранения Краснодарского края 2011–2012 гг.», значительно улучшило диагностические возможности рака мочевого пузыря. Но проведение углубленного обследования населения на уровне популяции с использованием высокоинформативных и дорогостоящих диагностических методов представляется экономически нецелесообразным и неоправданным. Для эффективного использования ограниченных кадровых ресурсов здравоохранения и уменьшения числа лиц, подлежащих углубленному диагностическому обследованию, важное значение имеет формирование групп повышенного риска возникновения злокачественных новообразований, в которых необходимо применение высокоинформативных диагностических методов с использованием дорогостоящего оборудования (Шелякина Т.В., 1996; Николаев А.П., 1997; Дудик Ю.Е., 2005; Казанцева М.В., 2012; Леонов М.Г., Шелякина Т.В., 2012).