Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Множественная миелома: современное состояние проблемы (обзор литературы). 11
1.1. Эпидемиология и этиопатогенез 11
1.2. Патофизиологические особенности клинических проявлений секретирующей множественной миеломы и диагностика 15
1.3. Миеломная нефропатия 21
Глава 2. Клиническая характеристика больных, методы лечения и исследований. 28
2.1. Клиническая характеристика больных 28
2.2. Методы лечения 34
2.3. Методы исследований 38
Глава 3. Эндогенная интоксикация при секретирующей множественной миеломе до начала лечения (исходный статус) 42
3.1 Специфические и неспецифические показатели эндогенной интоксикации 43
3.2 Функциональное состояние почек 49
Глава 4. Детоксикационное воздействие селективного плазмообмена 59
4.1 Динамика показателей эндогенной интоксикации 62
4.2 Изменения морфологической картины твердотельных образцов плазмы крови 65
4.3 Влияние селективного плазмообмена на функциональное состояние почек 76
Глава 5. Результаты противоопухолевой терапии у больных впервые выявленной секретирующей множественной миеломой при включении в комплекс сопроводительного лечения селективного плазмообмена 81
5.1 Динамика специфических и неспецифических показателей эндогенной интоксикации при проведении лекарственной противоопухолевой терапии 81
5.2 Динамика маркеров почечного повреждения на фоне химиотерапевтического лечения 87
5.3 Клинические результаты применения в комплексе специфического лечения больных секретирующей множественной миеломой селективного плазмообмена 96
Заключение 100
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список сокращений 115
Список литературы 116
- Патофизиологические особенности клинических проявлений секретирующей множественной миеломы и диагностика
- Функциональное состояние почек
- Влияние селективного плазмообмена на функциональное состояние почек
- Клинические результаты применения в комплексе специфического лечения больных секретирующей множественной миеломой селективного плазмообмена
Патофизиологические особенности клинических проявлений секретирующей множественной миеломы и диагностика
Клиническая картина ММ разнообразна и обусловлена основными патогенетическими признаками заболевания: инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками; секрецией патологического моноклонального иммуноглобулина; существенным угнетением продукции нормальных поликлональных иммуноглобулинов. Клинические проявления при ММ включают костномозговой синдром (угнетение нормального гемопоэза как следствие плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, поражение костей вследствие остеодеструкции); гиперкальциемию; нарушение функции почек; синдром повышенной вязкости крови; амилоидоз; геморрагический синдром; неврологические нарушения; синдром вторичного иммунодефицита (Кравченко Д.В. и соавт., 2016). Как правило, клинически ММ проявляется, когда масса опухоли составляет около 1012 клеток (Вотякова О.М. и соавт., 2007).
Неконтролируемый рост плазматических клеток приводит к угнетению нормального кроветворения в костном мозге с развитием анемии, нейтропении, реже тромбоцитопении. При первичной диагностике ММ снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л выявляется у 60–70% больных.
Нейтропения и тромбоцитопения чаще всего наблюдаются при поздних стадиях заболевания и сопровождаются повышением СОЭ.
Одним из ведущих симптомов заболевания, встречающихся более чем у 70% больных, является оссалгия, которая обусловлена деструкцией костей скелета. В генезе развития литических поражений костной ткани при ММ лежит ингибиция остеобластов и активация остеокластов, как следствие синтеза миеломными клетками остеокласт активирующих факторов, локальных цитокинов – IL-1b, IL-6, TNF и хемокинов. Избыточность продукции цитокинов инициирует экспрессию активатора рецептора лиганда ядерного фактора В (RANKL) остеобластами и ослабление экспрессии остеопротегерина (OPG), что приводит к повышению костной резорбции и ослабление процессов формирования костной ткани. Нарушение баланса между резорбцией и формированием костной ткани в результате активации и/или увеличения количества остеокластов, снижение числа и функциональной активности остеобластов формирует картину остеолитического поражения скелета (Кравченко Д.В. и соавт., 2016; Fairfield H. et al., 2016). Механизм деструкции костной ткани при ММ представлен на рисунке 1.2.1.
Поражения костей при ММ проявляются в виде единичных или множественных очагов остеолиза, генерализованного остеопороза, патологических переломов. Деструктивные процессы чаще всего развиваются в плоских костях (череп, ребра, грудина, кости таза). В 45% случаев наблюдается поражение позвоночника в виде компрессий спинного мозга, сопровождающихся корешковыми болями и нарушением функций тазовых органов. Также в патологический процесс могут вовлекаться трубчатые кости, при этом чаще очаги деструкции диагностируются в проксимальных отделах плечевой и бедренной костей. Истончение кортикального слоя приводит к патологическим переломам (Бессмельцев С.С., 2013).
Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, развитием гиперкальциемии. Гиперкальциемия наблюдается у 25–30% больных ММ и зачастую осложняет течение болезни. Гиперкальциемия сопровождается диспептическими проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев наблюдается угнетение функции ЦНС. Повышенная концентрация кальция в крови способствует ухудшению концентрационной способности канальцев и гломерулярной фильтрации, а также развитию полиурии.
Чрезмерная продукция легких цепей приводит к формированию амилоидных фибрилл и отложению их в различных органах и тканях, нарушению их функций. Клиническая картина при амилоидозе разнообразна и зависит от локализации амилоида, который может откладываться в любых органах и тканях периваскулярно и/или диффузно. В первую очередь поражаются богатые коллагеном органы – кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиция сосудов. При AL-амилоидозе наиболее часто повреждается миокард, язык, поперечно полосатая и гладкая мускулатура, ЖКТ, запястные связки, кожа. При вторичном амилоидозе амилоид наиболее часто откладывается в печени, почках, надпочечниках, селезенке. Характерными клиническими проявлениями амилоидоза являются слабость, утомляемость, резкая потеря массы тела, различные кожные изменения, синдром «запястного туннеля», макроглоссия, гепатомегалия, одышка, стеаторея и др. (Pal P. et al., 2015).
Высокая концентрация в сыворотке крови патологического белка приводит к нарушению свертывающей системы крови, формированию геморрагического синдрома, который встречается у 15% больных. Чаще диагностируются нарушения тромбоцитарного звена, реже – плазменных и сосудистых факторов гемостаза. Одним из механизмов геморрагического синдрома при ММ является образование тромбоцитами с фиксированными на клеточной мембране парапротеином комплексов V, VII, VIII факторами свертывания крови, протромбином, фибриногеном. Тромбоцитопения также может быть обусловлена миелосупрессией, вызванной плазмоклеточной пролиферацией в разгар заболевания или на фоне проведения химиотерапиий (Кравченко Д.В. и соавт., 2016). Повышенная секреция патологического моноклонального белка приводит к гиперпротеинемии. Концентрация в крови общего белка достигает 90–100 г/л и более. Гиперпротеинемия при ММ обусловлена гиперглобулинемией, тогда как продукция альбуминов снижена как вследствие угнетения белок синтезирующей функции, так и потери белка с мочой (Воробьев А.И., 2003). Гиперпротеинемия приводит к формированию синдрома гипервязкости, что напрямую связано с физическими характеристиками парапротеина. Наиболее частыми клиническими признаками являются головная боль, повышенная утомляемость, одышка, кровотечения, кровоизлияния в сетчатку глаза, разнообразные неврологические симптомы. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга может быть причиной развития парапротеинемической комы (Костерина А. В. и соавт., 2011; Бессмельцев С.С., 2013).
Снижение продукции нормальных иммуноглобулинов при усилении их разрушения при ММ способствует формированию вторичной иммунной недостаточности, характеризующейся, в первую очередь, угнетением гуморального звена иммунной системы, что открывает ворота рецидивирующим инфекциям (Чубукина Ж.В. и соавт., 2012). Инфекции у больных ММ могут быть вызваны как бактериальными агентами, так и вирусами. Больные ММ часто страдают герпес-вирусными инфекциями, в том числе Herpes zoster (Войцеховский В.В. и соавт., 2012). Инфекционно-воспалительные процессы способствуют прогрессированию онкологического заболевания, значительно утяжеляя состояния больного (Ризопулу А.П., 2012; Berlier C., 2013).
Диагностические критерии множественной миеломы основаны на данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению множественной миеломы (2018) обследование больных ММ включает: общеклиническое обследование; определения статуса по ECOG; определение сывороточного содержания 2-микроглобулина, свободных легких цепей Ig; электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки крови и суточной мочи с количественным определением М-градиента в крови и моноклонального белка в моче; иммунологическое обследование; морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, лучевую диагностику. Состояние функции почек оценивают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую определяют расчетными методами по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) или Cockcroft-Gault.
Функциональное состояние почек
Одним из наиболее серьезных и закономерных осложнений множественной миеломы является почечная недостаточность. Почти у половины больных при диагностике ММ регистрируется снижение клиренса эндогенного креатинина, а в ряде случаев почечная недостаточность является первым и основным клиническим проявлением заболевания (Knudsen L.M. et al., 1994; Adam Z. et al., 2009; Knudsen L.M. et al., 2000; Gertz M.A. et al., 2003). Наличие и степень выраженности почечной дисфункции при ММ зачастую определяют возможности проведения адекватной противоопухолевой терапии. Нарушение функции почек при ММ может развиваться и в процессе лечения заболевания и быть связанным как с прогрессированием опухолевого процесса, так и нефротоксичностью проводимой противоопухолевой химиотерапии (Рехтина И.Г. и соавт., 2015).
Как было отмечено в предыдущей главе, у 22 из 47 больных основной и контрольной групп (46,8%), вошедших в настоящее исследование, до начала лечения регистрировали содержание креатинина в сыворотке крови более 177 мкмоль/л (196–310) или СКФ менее 40 мл/мин/1,73 м2. У других 25 больных (53,2%) клинико-лабораторных признаков нарушения почечных функций не выявили. При этом по данным анамнестического обследования только у 6 больных обеих групп до начала заболевания была диагностирована ХБП, а встречаемость сопутствующих соматических заболеваний, являющихся модифицированными факторами риска ХБП, была одинаковой как у больных с наличием нарушений почечной дисфункции, так и без нее.
Учитывая тот факт, что уровень креатинина зависит не только от состояния почечных функций, но и от мышечной массы, возраста, пола, веса, вегетарианства, состояние водного баланса и пр., этот показатель не может считаться оптимальным для диагностики почечной дисфункции, особенно на ранних этапах ее развития, в том числе и при ММ. При расчете СКФ по креатинину крови, как одного из общепринятых в настоящее время клинических показателей функционального состояния почек, при значениях от 40 до 90 мл/мин/1,73 м2 между повышением концентрации креатинина и снижением СКФ нет пропорциональности. В этом диапазоне показатель СКФ дает ложноотрицательные результаты и не указывает на начало развития ренальных нарушений на ранних стадиях развития. Его повышение начинается только после снижения СКФ на 50% и ниже. Таким образом, клинически значимое нарастание концентрации креатинина крови происходит, когда глобальная функциональная способность почек уменьшается вдвое (Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., 2017; Mrtensson J. et al., 2012; Slocum J.L. et al., 2012).
Совершенствование методов диагностики и прогнозирования почечной недостаточности в настоящее время связывают с выявлением биомаркеров, ассоциированных с ранней стадией почечного повреждения и не зависящих от фильтрационной функции почек (Devarajan P.et al., 2008).
Биомаркеры почечного повреждения являются «свидетелями» патологического процесса в почках и отражают течение этапов его развития (Edelstein C.L., 2011). Их клиническая значимость определяется соотношением с преимущественной локализацией повреждения определенного микроструктурного компартмента почки (Bonventre J.V. et al., 2010), а также характером патологического процесса (Tesch G.H., 2010; Geus H. et al., 2012). Вместе с тем, необходимо отметить, что в настоящее время исследования по клиническому значению биомаркеров в различных популяциях больных носят накопительный характер, а их прогностическая значимость требует дополнительных доказательств.
В целях объективной оценки функционального состояния почек у больных, вошедших в настоящее исследование, мы провели анализ содержания основных маркеров почечного повреждения в крови и моче больных до начала лечения.
По данным многочисленных исследований установлено, что цистатин С более чувствительный маркер ренальной функции, чем креатинин, особенно в случаях умеренного снижения СКФ, происходящего в так называемой «слепой» зоне креатинина (Дильдабекова А.С., 2016; Zhang Z., Lu. B., 2011; Haase M., Bellomo R. et al., 2012; Fonseca I., Reguengo H. et al., 2015).
Цистатин С является ингибитором лизосомальных протеиназ, имеет низкий молекулярный вес – 13 кDа, продуцируется всеми ядерными клетками организма с константной скоростью, поступает в кровоток равномерно, а его сывороточная концентрация поддерживается на постоянном уровне, свободно фильтруется через клубочковую мембрану, реабсорбируется и подвергается метаболизму в эпителиоцитах проксимальных канальцев за счет мегалин-кубулин опосредованного эндоцитоза и в норме экскреция цистатина С мочой минимальна (Каюков И.Г. и соавт., 2012; Алексеев А.В. и соавт., 2014; Вельков В.В., 2014; Смирнов А.В. и соавт., 2015; Hokov L. et al., 2016).
Метаанализ, обобщающий данные 46 статей и 8 отчетов, содержащих результаты наблюдений около 4500 больных и лиц контрольных групп, показал, что цистатин С дает более точное приближение к реальным значениям СКФ, чем креатинин. Коэффициент корреляции концентрации цистатина С при реально измеренных значениях СКФ составлял 0,92 против 0,74 для креатинина. Значения AUC ROC (количественная интерпретация ROC, площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложных положительных классификаций) для цистатина С были 0,93 против 0,84 для креатинина (Dharnidharka et al. (2002).
Анализ результатов исследования концентрации цистатина С в сыворотке крови больных, вошедших в настоящее исследование (таблица 3.2.1 и рисунок 3.2.1) показал, что только у 2-х больных исходное содержание цистатина С в крови было в пределах нормальных значений.
До начала лечения у больных обеих групп регистрировали повышение показателей биомаркеров структурно-клеточного повреждения почек – L-FABP, КIМ-1 крови и мочи и NGAL мочи (таблица 3.2.1).
Выявили увеличенную концентрацию относительно здоровых людей L-FABP в среднем в 2,5 раза в крови и моче – в 2,5 раз (p 0,001) (рисунок 3.2.2).
Влияние селективного плазмообмена на функциональное состояние почек
Для определения нефропротективного воздействия селективного плазмообмена у больных впервые выявленной до и после проведения экстракорпоральной детоксикации исследовали содержание в крови и моче основных маркеров почечного повреждения (таблица 4.3.1).
Непосредственно после завершения селективного плазмообмена наблюдали значительное повышение сывороточного содержания L-FABP и IL-18 в 1,8 и 2,5 раза соответственно (p 0,01) с последующим возвращением значений этих показателей к исходу через 24 часа, что можно объяснить выходом токсических метаболитов из межклеточного пространства, характеризующим «дренирующий» эффект плазмообмена. Вместе с тем статистически значимое снижение концентрации КIМ-1 крови и NGAL мочи на этом этапе исследования указывало на уменьшение токсической нагрузки на функциональные структуры почек.
На фоне снижения выраженности эндогенной интоксикации на следующие сутки после экстракорпорального лечения наблюдали улучшение СКФ, уменьшение концентрации цистатина С в крови на 15% при одновременном увеличении в 2 раза его содержания в моче (p 0,001). Рост мочевого цистатина С свидетельствовал о восстановлении фильтрационной функции почек, но одновременно характеризовал нарушение его метаболизма в проксимальных канальцах нефрона (рисунок 4.3.1).
Оценка динамики маркеров структурного повреждения почек показала положительное влияние селективного плазмообмена на функциональное состояние канальцевого аппарата почек. На следующие сутки после проведения экстракорпоральной детоксикации отмечали снижение содержания L-FABP и NGAL мочи в 1,4 и 1,3 раз (p 0,05). Тем не менее, их концентрации оставались значительно более высокими, чем у здоровых людей (рисунок 4.3.2).
Доказана эффективность детоксикационного воздействия селективного плазмообмена у больных секретирующей множественной миеломой в коррекции нарушений, связанных с развитием эндогенной интоксикации. Показано, что однократное проведение экстракорпоральной детоксикации обеспечивало более чем в 2 раза уменьшение концентрации СЛЦ Ig и 2-микроглобулина, существенное повышение связывающей способности альбумина, снижение интенсивности активации плазменной КА. В твердотельных образцах плазмы крови, полученных методом клиновидной и краевой дегидратации, выявлено появление физиологического частично-радиального типа фаций при одновременном статистически значимом снижении частоты встречаемости патологических морфотипов, а также специфических маркеров воспаления, эндогенных токсических субстанций, гипоксии. На фоне регресса выраженности эндогенной интоксикации отмечено повышение СКФ на 20,6%, уменьшение концентрации маркеров структурного повреждения почек – KIM-1 в крови, L-FABP и NGAL в моче, что характеризовало регресс повреждающего воздействия механизмов острой фазы почечного повреждения.
На основании представленных в данной главе результатов детоксикационного воздействия селективного плазмообмена нами предложен способ предупреждения почечного повреждения у больных первично выявленной секретирующей множественной миеломой (патент РФ № 2652082 от 24.04.2018).
Клинические результаты применения в комплексе специфического лечения больных секретирующей множественной миеломой селективного плазмообмена
Известно, что проведение при онкологических заболеваниях лекарственной противоопухолевой терапии зачастую сопровождается развитием побочных реакций. Для изучения осложнений химиотерапии в динамике лечения изучали данные клинических и лабораторных исследований. Для оценки степени токсичности использовали классификацию NCI СТС (Common Toxicity Criteria).
Оценка гематологической токсичности в группах исследования представлена в таблице 5.3.1.
Анализ полученных результатов показал, что наиболее часто регистрировали развитие анемии. У больных основной группы, в комплекс лечения которых был включен селективный плазмообмен, встречаемость этого осложнения была почти в 2 раза реже, чем в контрольной, а развитие анемии II степени тяжести – в 5 раз меньше, чем в контрольной группе (р 0,05).
Тромбоцитопения также развивалась намного чаще и в более тяжелой форме при традиционной тактике лекарственной терапии. У больных основной группы развитие тромбоцитопении выявили в 12,0% случаев против 27,2%, при этом II степени тяжести в 3,4 раза реже, чем в контрольной группе (p 0,05). Развитие лейкопении наблюдали только у 3-х из общего количества больных и каких-либо статистически значимых межгрупповых отличий не выявили. Следует отметить, что гематологическую токсичность III степени ни у одного больного в группах исследования не диагностировали.
Кроме гематологических осложнений регистрировали ряд других, оценка которых приведена в таблице 5.3.2.
Среди других осложнений химиотерапии наиболее часто регистрировали побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и развитие периферической полинейропатии. Встречаемость этих осложнений в основной группе была более редкой, чем в контрольной группе – у 24,0 и 8,0% против
31,8 и 27,3% (p 0,05). Только у 5 из 22 больных контрольной группы (22,7%) на фоне химиотерапии регистрировали развитие почечной дисфункции.
В результате сравнительного анализа общего состояния больных по шкале EGOC-ВОЗ (таблица 5.3.3) после завершения 6 курса лекарственной противоопухолевого лечения с включением селективного плазмообмена количество больных, пребывающих в относительно удовлетворительном состоянии, составило 80,0%, а контрольной в 1,2 раза ниже и составило 68,2%, (p 0,05).
Оценка объективного эффекта (полная и частичная ремиссия), проведенная после завершения курса лекарственной противоопухолевой терапии (таблица 5.3.4) показала, что в основной группе больных при включении в комплекс сопроводительного лечения селективного плазмообмена объективный эффект был достигнут у 21 из 25 больных (84,0%). В контрольной группе – у 14 из 22 больных (63,6%).
Тем не менее, статистически значимых отличий эти данные не имели (р=0,068), что может быть связано с небольшим количеством больных в группах исследования и требует дальнейшего изучения.