Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблемы лечения детей с интраокулярной ретинобластомой (обзор литературы) 12
1.1 Эпидемиология ретинобластомы 12
1.2 Классификация интраокулярной ретинобластомы 13
1.3 Основные подходы к лечению детей с интраокулярной ретинобластомой 15
1.4 Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой 20
1.4.1 Методологические основы СИАХТ 20
1.4.2 Возможности СИАХТ при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой 22
1.5 Технические особенности проведения процедуры СИАХТ 28
1.5.1 Влияние анатомии сосудов и гемодинамического распределения кровотока на выбор технологии СИАХТ 28
1.5.2 Изменения гемодинамических и респираторных показателей во время проведения процедуры СИАХТ 30
1.5.3 Осложнения СИАХТ у детей с интраокулярной ретинобластомой 32
1.6 Резюме 34
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1 Общая характеристика клинического материала 35
2.2 Распределение больных/глаз в зависимости от предшествующего лечения 38
2.2.1 Характеристика клинической группы предлеченных пациентов 38
2.2.2 Характеристика группы первичной локальной СИАХТ 41
2.3 Технические особенности проведения процедуры СИАХТ 43
2.3.1 Диагностический этап СИАХТ 44
2.3.2 Лечебный этап СИАХТ 45
2.4 Методы обследования больных до и после процедуры СИАХТ 47
2.5 Оценка эффективности и переносимости лечения 49
2.6 Статистическая обработка данных 50
Глава 3. Особенности рентгенанатомического артериального кровоснабжения глаза и их влияние на технику проведения СИАХТ 51
3.1 Технические особенности проведения СИАХТ в зависимости от анатомического артериального кровоснабжения глаза 51
3.2 Основные причины, препятствующие проведению СИАХТ в инраоперационном периоде 59
3.3 Лучевая нагрузка 62
3.4 Резюме 63
Глава 4. Анализ непосредственной эффективности после СИАХТ в зависимости от проводимого лечения 66
4.1 Оценка непосредственной эффективности в группе у предлеченных пациентов 66
4.1.1 Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ+СХТ у предлеченных пациентов при сочетанной терапии 66
4.1.2 Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ без параллельного проведения СХТ у предлеченных пациентов 72
4.1.3 Оценка непосредственной эффективности в общей группе у предлеченных пациентов 78
4.2 Оценка непосредственной эффективности в группе первичной локальной СИАХТ 80
4.3 Резюме 85
Глава 5. Причины осложнений, их характер и частота при проведении селективной интраартериальной химиотерапии 87
5.1 Группа интраоперационных осложнений 88
5.2 Группа общих осложнений 89
5.3 Группа локальных осложнений 91
5.3.1 Внеглазные проявления 91
5.3.2 Внутриглазные проявления 92
5.4 Резюме 94
Глава 6. Отдаленные результаты 96
6.1 Отдаленные результаты в группе у предлеченных пациентов 96
6.2 Отдаленные результаты в группе первичной локальной СИАХТ 100
6.3 Резюме 104
Обсуждение результатов 105
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список сокращений 117
Список литературы 119
- Возможности СИАХТ при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой
- Технические особенности проведения СИАХТ в зависимости от анатомического артериального кровоснабжения глаза
- Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ без параллельного проведения СХТ у предлеченных пациентов
- Отдаленные результаты в группе первичной локальной СИАХТ
Возможности СИАХТ при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой
В исследовании Suzuki S., Kaneko A. в период с 1987 по 2007 год у 343 больных (408 глаз – 1469 процедур СИАХТ с использованием 520 мг/м2 мелфалана) сообщается, что 65% глаз группы В сохранены без СХТ и ДЛТ при инициальной СИАХТ. В 40% случаев (группа D) и в 30% (группа Е) удалось избежать энуклеации. Степень технического успеха применяемой методики с использованием микробаллона составила 98,8%. Основными местными осложнениями были синдром вершины орбиты (симптомокомплекс, включающий снижение остроты зрения, осевой экзофтальм, застойный диск зрительного нерва или его атрофии, диплопии, затрудненную репозицию глаза, птоз, повышение офтальмотонуса, мидриаз, гипостезию роговицы) в 2 случаях и диффузная атрофия хориоидеи в 2 наблюдениях. Транзиторный отек периорбитальных тканей и рвота встречались в некоторых случаях [121].
В I/II фазе клинических испытаний Abramson D.H. et al. описали первый опыт применения микрокатетерной методики селективной интраартериальной химиотерапии в глазную артерию с применением мелфалана 10 детям с ИРБ (интраокулярной ретинобластомой), которым была показана энуклеация [21]. Во всех случаях авторы отметили значительную регрессию опухолей на сетчатке, очагов роста опухолей в стекловидном теле и в субретинальном пространстве. При этом не возникало никаких системных побочных эффектов (таких как сепсис, анемия, нейтропения).
В 2010 г. вышла статья Abramson D.H. et al. о трехлетнем опыте органосохраняющего лечения 28 глаз с РБ [17]. В среднем проводилось по 3 внутриартериальных инфузии мелфалана на глаз. СХТ и ДЛТ не назначали. Лишь одному пациенту все же потребовалась энуклеация глаза в связи с опухолевой прогрессией. Отмечены минимальные локальные побочные эффекты в виде выпадения ресниц на веках, транзиторного отека периорбитальных тканей и гиперемии лица. В нескольких случаях возникла нейтропения, не требующая госпитализации. Ни один ребенок не погиб.
В 2010 г. Shields C. et al. доложили о своем первом опыте СИАХТ при плохом ответе РБ на проведенную СХТ и при отказе родителей от нее или энуклеации у 11 детей. Непосредственные результаты демонстрировали опухолевую регрессию. В 2014 году были опубликованы результаты ретроспективного исследования этого же автора, в котором у 60 пациентов (70 глаз) с применением метода селективной интраартериальной химиоинфузии в качестве первой линии эффективность достигнута в 100% при стадиях В и С, в 94% при стадии D, и в 36% при стадии Е. Из всех 70 глаз полная регрессия опухолевого узла была отмечена в 48 из 51 глаз (94%), при субретинальных отсевах в 40 из 42 глаз (95%), при отсевах в стекловидном теле - в 34 из 39 глаз (87%) [115]. Период наблюдения за пациентами составил 19 месяцев. Одному пациенту все же потребовалась энуклеация глаза в связи с опухолевой прогрессией. Жизнеугрожающих осложнений и летальных исходов после проведения СИАХТ не было.
В другом исследовании Gobin Y.P. с соавторами сообщили о применении метода СИАХТ в 95 случаях (глазах) у 78 пациентов с односторонней или двусторонней интраокулярной ретинобластомой при запущенных формах – группы Д и Е [50]. Согласно оценке Каплана-Мейера, процент ремиссии на протяжении 2-х лет был следующим: 70,0% для всех глаз, 81,7% для глаз, получивших внутриартериальную химиотерапию в качестве основного лечения, и 58,4% для глаз, неэффективно перенесших предшествующую внутривенную химиотерапию и/или наружную лучевую терапию. Экстраокулярных осложнений, носивших стойкий временной характер, авторами не наблюдалось, что позволило предположить, что интраартериальная химиотерапия безопасна и эффективна для лечения пациентов с запущенными формами интраокулярной ретинобластомы. С тех пор об использовании внутриартериальной химиотерапии сообщило несколько исследователей [102,107,111,122] .
В исследовании, проведенном Tuncer S. с соавторами, было включено 26 глаз группы «D» у 24-х пациентов с интраокулярной ретинобластомой, не получавших предварительного лечения, к которым применили СИАХТ в качестве основного лечения [124]. В каждую глазную артерию провели в среднем по три инфузии (в диапазоне от 2 до 5). Полная регрессия опухоли была достигнута в 23 из 24 глаз. В одном случае, при котором была отмечена частичная регрессия опухоли, всё же потребовалось проведение энуклеации, так как отмечалось распространение опухоли на ресничное тело. Исследователи пришли к заключению о возможности избежать энуклеацию или ДЛТ в тех случаях, при которых метод СИАХТ проводится в качестве основного лечения.
В другом исследовании Michaels S.T. с соавторами сообщили о побочных токсических явлениях и результатах лечения 19-ти глаз у 17-ти пациентов с интраокулярной ретинобластомой, которым была проведена СИАХТ в глазную артерию с 2008 по 2013 год [90]. В 87 случаях в ходе процедуры СИАХТ наблюдались незначительные местные реакции в виде отека периорбитальных мягких тканей и локальной гиперемии кожи, носивших транзиторный характер. Авторами были отмечены системные проявления миелосупрессии, которые развивалась после процедур с поочередным введением трех химиотерапевтических агентов (мелфалан, топотекан, карбоплатин), однако в 11-ти из 19-ти случаев удалось сохранить глаза именно благодаря указанному способу лечения.
Также имеются сообщения об успешном последовательном введении алкилирующего агента в обе глазные артерии одному ребенку в случае двусторонней ретинобластомы - тандемная терапия. В исследовании Abramson D.H. описаны результаты лечения 120 глаз у 60 детей. В результате удалось спасти 116 глаз [24]. Сохранность глаз по Каплану-Мейеру была 99,2% через 1 год, 96,9% через 2 и 3 года и 94,9% с 4-го по 7-ой годы. Aвторами не отмечено возникновения отдаленных метастазов или случаев смерти детей в течение в среднем 3,01 года.
В литературе имеются данные о повторном проведении и оценке эффективности СИАХТ с добавлением топотекана (до 1,0 мг) у детей, ранее получавших внутриартериальную химиотерапию с использованием только мелфалана (в дозах 5 и 7,5 мг), после которой при динамическом наблюдении был отмечен рецидив опухоли [117]. Исследование показало, что проведение повторной «противорецидивной» внутриартериальной химиотерапии с добавлением топотекана способствовало регрессии опухоли в 75% случаев и позволило сохранить глазное яблоко в 67%.
Chen M. и соавторы изучили влияние селективной внутриартериальной химиотерапии на опухоль сетчатки глаза у детей до 3 месяцев [38]. Средний возраст при первой процедуре был 10,4 недели (в диапазоне от 4,9 до 12,9 недель). Всего было проедено 28 процедур. При динамическом наблюдении, средний период которого составил в среднем 28,3 месяцам (в диапазоне от 9 до 65 месяцев), была отмечена регрессия опухоли в 12 из 13 глаз. Все пациенты живы, ни у одного из них не выявлено отдаленных метастазов и развития других злокачественных новообразований. Это исследование позволило авторами сделать вывод, что внутриартериальная химиотерапия как основной метод лечения целесообразна и перспективна при ретинобластоме у детей младше 3-х месяцев.
Описан случай выполнения селективной интраартериальной химиотерапии у взрослого пациента 32 лет с активной односторонней ретинобластомой группы «D» (рецидивировавшей после наружной лучевой терапии), после проведения которой отмечалась частичная регрессия опухоли, однако для полного контроля дополнительно потребовалось выполнение брахитерапии и интравитреальной химиотерапии [85].
Ретроспективно описывая серию историй болезни, Shields C.L. с соавторами сравнил воздействие внутриартериальной химиотерапии до и после интравитреальной химиотерапии [110]. Были обследованы 66 глаз у 66-и пациентов с односторонней ретинобластомой, ранее не подвергавшихся никакому лечению. В каждом случае использовался мелфалан с подключением, при необходимости, топотекана. Авторы обнаружили, что использование внутриартериальной химиотерапии совместно с интравитреальной химиотерапией (в случае наличия отсевов опухоли в стекловидном теле) улучшило показатели сохранности глазного яблока в запущенных стадиях ретинобластомы (особенно для глаз группы E (75% против 27%).
Leal-Leal C.A. и соавторы описали свой опыт сохранения глазного яблока путем выполнения селективной интраартериальной химиотерапии с применением двух препаратов (мелфалан+топотекан) у детей с единственным глазом [79]. Всем пациентам, 14 детей, выполнено по три курса СИАХТ в комбинации препаратов мелфалан (4 мг) и топотекан (1 мг). Эффективность по данным авторов составила 55%, когда удалось достичь полной резорбции опухоли и избежать энуклеации. В 3 наблюдениях процедура не проводилась из-за отсутствия контрастирования глазной артерии при диагностической каротидографии.
Технические особенности проведения СИАХТ в зависимости от анатомического артериального кровоснабжения глаза
Всего выполнено 316 процедур СИАХТ в условиях Рг-операционной. Диагностический этап выполнен в 313 наблюдениях. Завершено 303 процедуры с введением химиопрепарата. Технический успех составил 95,8%.
При оценке кровотока контрастирование глазной артерии при диагностической внутренней каротидографии было получено в 83,4% (n=261) от общего количества выполненных диагностических исследований (рисунок1A), в 16,6% (n=52) - полностью отсутствовало за счет ретроградного кровотока (рисунок 1Б).
Адекватное контрастирование глазной артерии с антеградным кротоком по ней (стрелки). Б. Отсутствие контрастирования глазной артерии, визуализируется только устье (стрелка). Однако получение на ангиограммах глазной артерии не означало адекватного антеградного кровотока по ней с удовлетворительным контрастированием ретинальных ветвей и сетчатки глаза (рисунок 2). В 12,5% (n=37) процедур отмечалось контрастирование только проксимального отдела глазной артерии за счет конкурентного кровотока между анастомозами ВСА и НСА (в 4-х из них на фоне стеноза устья ГА).
Контрастирование проксимального отдела глазной артерии (стрелка) при внутренней каротидографии, контрастирования ретинальных ветвей и сетчатки глаза не получено. Б. Суперселективная катетеризация глазной артерии - получен ретроградный кровоток по ГА со смывом контрастного препарата в ВСА.
При контрастировании глазной артерии (п=261) принималось решение о ее селективной катетеризации с помощью микрокатетера для последующей инфузии химиоперапрата. Однако в 20 случаях на стадии внедрения метода селективная катетеризация не проводилась из-за отсутствия инструментария.
Микрокатетер с микропроводником вводился по потоку крови дистальнее места отхождения глазной артерии. После позиционирования дистального кончика во внутримозговом сегменте внутренней сонной артерии микропроводник убирался в микрокатетер и производилась его тракция в ретроградном направлении.
Из 241 процедуры селективно закатетеризировать устье глазной артерии удалось в 90,4% (n=218) наблюдений.
После катетеризации глазной артерии выполнялась селективная артериография в ручном режиме объемом контрастного препарата, не превышающим 1 мл. В случае слабого антеградного кровотока по глазной артерии предпринималась попытка регионарного спазмолизиса (нимодипин, Но-шпа) в 16 наблюдениях, что позволило существенно улучшить васкуляризацию сетчатки (Рисунок 3). Адекватное контрастирование сетчатки отмечалось в 89,9% (n=196) (рисунок 4).
Тот же пациент, состояние после регионарного спазмолизиса – введения 0,2 мл раствора Но-шпа (разбавленного в 1,0 мл физиологического раствора) интраартериально в ГА (А, стрелки) – отмечается восстановление адекватного антеградного кровотока по глазной артерии с отчетливым контрастированием ретинальных артерий и сетчатки глаза (Б, стрелки). Таким образом, первой группе пациентов в 64,7% (n=196) от общего количества завершенных процедур (n=303) регионарная химиоинфузия проводилась в глазную артерию с введением химиопрепарата с помощью перфузора в течение 20 минут (20 мл раствора мелфалана и/или топотекана в возрастной дозировке со скоростью 1 мл раствора в 1 мин) (Рисунок 4).
Внутренняя каротидография, левая боковая проекция, DSA: типичное отхождение левой глазной артерии (стрелка). Б. Селективная катетеризация глазной артерии микрокатетером (красная стрелка): контрастирование мелких ретинальных артерий и сетчатки глаза (черная стрелка).
При отсутствии контрастирования глазной артерии при внутренней каротидографии в 16,6% (n=52) или контрастировании только ее проксимального отдела за счет конкурентного кровотока между анастомозами ВСА и НСА в 11,8% (n=37) принималось решение о выполнении наружной каротидографии с целью поиска альтернативных конкурирующих источников из системы НСА.
Диагностический катетер устанавливался в проксимальный отдел наружной сонной артерии и выполнялась серия снимков в режиме DSA в боковой проекции со скоростью сьемки 1-2 кадра в секунду в течении 10 секунд с введением контрастного препарата в ручном режиме.
Выполнение диагностической наружной каротидографии потребовалось в 28,4% (n=89) наблюдений.
В этой группе при оценке полученных артериограмм контрастирование сетчатки из НСА определялось в 66,3% (n=59). Были выявлены следующие конкурирующие источники кровоснабжения сетчатки глаза: a.meningea media – 45,8% (n=27)(рисунок 5), a. infraoРБitalis – 33,9% (n=20)(рисунок 6), a. temp. Superficialis – в 1 случае (рисунок 7), а.facialis – в 1случае (рисунок 8). Диффузное контрастирование сетчатки глаза из мелких ветвей a.maxillaris было выявлено в 17% (n=10).
Если сетчатка глаза контрастировалась адекватно и наблюдался единственный источник ее кровоснабжения из ветвей наружной сонной артерии, выполнялась катетеризация максимально дистального отдела питающей артерии с помощью микрокатетера с последующей химиоинфузией через перфузор 20 мл раствора мелфалана и/или топотекана в возрастной дозировке со скоростью 1 мл раствора в 1 мин.
Таким образом, второй группе пациентов (способ инфузии – селективный в коллатераль) в 16,2% (n=49) от общего количества завершенных процедур (n=303) регионарная химиоинфузия проводилась в питающую коллатераль из бассейна НСА, а именно: a.meningea media – 8,9% (n=27), a. infraoРБitalis – 6,6% (n=20), a. temp. Superficialis – в 1 случае, а.facialis – в 1случае. Рисунок 5 - Селективная ангиография а.maxillaris, левая боковая проекция, DSA. Вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии – коллатеральное ретроградное заполнение глазной артерии (красная стрелка) через a.meningea media (черная стрелка) из системы НСА. Получено контрастирование сетчатки глаза.
Вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии – коллатеральное ретроградное заполнение глазной артерии (красная стрелка) через a. InfraoРБitalis (черная стрелка) из системы НСА. Получено контрастирование сетчатки глаза. Рисунок 7- Вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии. А. Селективная ангиография а.maxillaris, левая боковая проекция, DSA – коллатеральное заполнение глазной артерии через a.temporalis superficialis (черная стрелка). Б. Стрелками указано положение микрокатетера при суперселективной катетеризации a.tem poralis superficialis. Получено контрастирование сетчатки глаза (черной стрелкой указан дистальный конец микрокатетера).
Вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии – коллатеральный кровоток между угловой артерией (ветвь лицевой артерии, НСА) – черная стрелка, и дорсальной артерией носа (ветвь глазной артерии, ВСА) – красная стрелка. При неоднократных неудачных попытках селективной катетеризации устья глазной артерии и отсутствии контрастирования сетчатки глаза из ветвей НСА в 6,9% (n=21), конкурентном кровотоке по глазной артерии при повторных процедурах в 3,0% (n=10), рассыпном кровоснабжении глаза из бассейна наружной сонной артерии в 3,3% (n=10) и отсутствии микрокатетеров на стадии внедрения метода в 6,6% (n=20) применяли микробалонную технологию для принудительного антеградного заполнения бассейна глазной артерии.
Суть ее заключалась во временной окклюзии внутренней сонной артерии в мозговом сегменте специальным баллоном дистальнее места отхождения глазной артерии для перераспределения кровотока в бассейн последней.
При оценке состояния ВСА после проведения внутренней каротидографии в 5,4% (17 наблюдений) была выявлена повышенная патологическая извитость в шейном сегменте в виде кинкинга и койлинга, по причине которой в 3 случаях (0,9%) не удалось провести ангиографический инструмент дистальнее петли сосуда.
Таким образом, третьей группе (способ инфузии – полуселективный с применением микробаллона) в 19,1% (n=58) от общего количества завершенных процедур (n=303) потребовалось проведение регионарной химиоинфузии в виде инъекции химиопрепарата (меньше 1 мин) во внутреннюю сонную артерию с последующим принудительным перераспределением тока крови в глазную артерию (рисунок 9).
Оценка непосредственной эффективности в подгруппе СИАХТ без параллельного проведения СХТ у предлеченных пациентов
Введение химиопрепарата во 2-ой подгруппе сочетанного лечения (СИАХТ без СХТ) проводилось:
- в глазную артерию (2 =72): во время 1-го курса в 27 случаях, 2-го - 23 случаях, 3-го -15 случаях, 4-го - 6 случаях; 5-го - не проводилось, 6-го - в 1-ом случае;
- в питающую коллатеральную артерию из системы НСА (Yu=l9): во время 1-го курса в 3 случаях, 2-го - 7 случаях, 3-го - в 9 случае, 4-го,5-го и 6-го - не проводилось; общее количество составило 19;
- с помощью микробаллона ( =43) во время 1-го курса - в 10 наблюдениях, 2-го - 16 наблюдениях, 3-го - в 14 наблюдениях, 4-го - в 2-х случаях, 5-го - в 1-ом случае и 6-го - не проводилось; всего выполнено 43 процедуры.
В качестве химиотерапевтического агента во время 1-ой процедуры в 100% (n=40) случаев был применен мелфалан (в расчетной возрастной дозировке или согласно протоколу: до 3,5 мг- в 20,0% (n=8), от 3,5 до 5,0 мг - в 40% (n=16), больше 5,0 до 7,5 мг - в 37,5% (n=16) случаев). Во время 2-ой процедуры в 97,8 % (n=43) применялся только мелфалан (до 3,5 мг- в 13,0% (n=6), от 3,5 до 5,0 мг - в 41,3% (n=19), больше 5,0 до 7,5 мг - в 39,1% (n=18) случаев) и в 3-случаях комбинация двух препаратов: мелфалан (в 1-м случае дозировка составила 5,0 мг, в 2-х - 7,5 мг) и топотекан (в дозе 1,0 мг). Из 38 процедур во время 3 курса СИАХТ в 23 случаях использовался только мелфалан (до 3,5 мг - в 3 наблюдениях, от 3,5 до 5,0 мг - в 10-ти, больше 5,0 до 7,5 мг - в 10-ти) и в 15 случаях при отсутствии эффекта от предыдущего курса производилась последовательная инфузия двух препаратов: мелфалан (в 3-х случаях дозировка составила 5,0 мг, в 12-ти - 7,5 мг) и топотекан (в 7 случаях - 0,5 мг, в 8-ми - 1,0 мг).
Параллельно проведено 10 процедур ИВХТ после 1-го курса СИАХТ, 17 -после 2-го, 16 - после 3-го и 4 - после 4-го. При оценке непосредственной эффективности проведенного лечения при способе доставки химиопрепарата в виде инфузии в глазную артерию были получены следующие результаты (отображены в диаграмме 5):
- частота положительного ответа после 1-го курса СИАХТ составила 55,6% (n=15) , после 2-го – 30,4% (n=7), после 3-го – в 2-х наблюдениях, после 4-го – в 2-х наблюдениях;
- стабилизация болезни после 1-го курса была отмечена у 40,7 % (n=11), после 2-го – 69,6% (n=16), после 3-го – в 80% (n=12), в 3-х наблюдениях после 4-го курса и в 1-ом - после 6-го курса;
- прогрессирование болезни после 1-го и 2-го курсов выявлено не было, после 3-го – в 1-ом случае в виде локальной прогрессии и в 1-ом после 4-го – в виде прогрессии по сетчатке.
- разнонаправленная динамика отмечалась в 1-ом случае после 1-ой процедуры в виде уменьшения диаметра основного узла, однако на фоне лечения было отмечено появление опухолевых клонов в стекловидном теле.
При оценке непосредственной эффективности проведенного лечения при способе доставки химиопрепарата в виде инфузии в питающую коллатеральную артерию результаты были следующими (отображены в диаграмме 6):
- положительный ответ опухоли после 1-го курса был отмечен в 2 наблюдениях, после 2-го - в 5 наблюдениях, после 3-го – в 2-х;
- стабилизация выявлена в 1-ом случае после 1-го курса, в 2-х – после 2-го и в 7 случаях – после 3-го курса.
При оценке непосредственной эффективности проведенного лечения при способе доставки химиопрепарата в виде кратковременной инфузии при перераспределении кровотока с помощью микробаллона были получены следующие результаты (отображены в диаграмме 7):
- положительный ответ после 1-го курса был отмечен в 3 (30%) наблюдениях и в 6-ти (37,5%) – после 2-го; в 4-х (28,6%) – после 3-го; в 1-м – после 4-го (противорецидивный курс);
- стабилизация болезни выявлена в 4 (40%) случаях после 1-курса, в 9 – после 2-го (56,3%) и 3-го (64,3%) курсов; и по 1-му наблюдению - после 4-го и 5 го курсов;
- прогрессирование болезни после 1-го курса отмечено в 3 (30%) наблюдениях в виде локальной прогрессии, после 3-го – в 1-ом случае в виде субретинальной прогрессии; - разнонаправленная динамика отмечалась в 1-ом случае после 2-ой процедуры в виде дальнейшего уменьшения диаметра одного из узлов на фоне роста остальных при мультифокальном поражении.
Таким образом, в данной подгруппе СИАХТ без параллельного проведения СХТ максимальная эффективность хеморедукции так же была достигнута при 1-ом курсе СИАХТ и составила 55,6% при введении химиопрепарата в глазную артерию. Достоверно оценит непосредственную эффективность при введении химиопрепарата в питающую коллатеральную артерию, при перераспределении кровотока с помощью микробаллона и, соответственно, зависимость между способом доставки химиопрепарата в данной группе в виду малого количества наблюдений не представляется возможным.
Непосредственная эффективность хеморедукции в данной подгруппе не зависимо от способа доставки химиопрепарата после 1-го курса составила 50% (n=20), что отображено в диаграмме 8. Уменьшение размеров опухолевых очагов после завершения лечения зарегистрировано в 33,3% (n=14) случаев, увеличение кальцинации отмечено в 64,3% (n=27). При ультразвуковом исследовании глаза в В-режиме проминенция узлов опухоли после завершения СИАХТ составила 3,0±1,02 мм (до первого курса СИАХТ была 4,4±1,65 мм), диаметр основания после завершения СИАХТ – 9,0±0,6 мм (до первого курса СИАХТ – 9,3±3,04 мм). Таким образом, после завершения СИАХТ была отмечена дальнейшая резорбция размеров опухолевых узлов от начала лечения в среднем на 79,7±15,3% (до СИАХТ - на 68,15±19,6%)(при измерении объема учитывались максимальные размеры основания опухолевого узла и высота его проминенции по данным УЗИ до начала и после завершения лечения). Однофакторный дисперсионный анализ показал статистически значимое максимальное уменьшение проминенции и диаметра узлов опухоли после 1-го сеанса СИАХТ (р=0,007). Не было обнаружено никаких существенных различий между дозировкой химиопрепарата и объективным ответом опухоли при динамическом наблюдении (t = 0,84, p 0,05).
Отдаленные результаты в группе первичной локальной СИАХТ
В 1-ом случае при недостаточной эффективности СИАХТ пациенту с двухсторонней РБ была назначена СХТ 1-й линии по схеме VEC. 1 пациент выбыл из исследования ввиду появления второй опухоли другой локализации.
Из оставшихся в исследовании 9 пациентов (10 глаз) в 5 случаях (60,0%) дополнительные методы локального терапии после завершения СИАХТ и ИВХТ не потребовались в связи с полной регрессией опухоли (в 4-ех случаях без признаков рецидива за весь период наблюдения).
В то же время, признаки остаточной опухолевой ткани были отмечены в 4 (40,0%) глазах, что потребовало проведения дополнительной ФокТ в виде ТТТ.
Однако после завершения лечения у 2 пациентов (20,0%) был выявлен интраокулярный рецидив, что потребовало проведения противорецидивного курса СИАХТ+ИВХТ и ФокТ в одном случае (ТТТ+БТ).
Энуклеация была выполнена в 1одном случае из-за расположения активной опухоли на диске зрительного нерва, несмотря на выраженную регрессию после 3-х курсов СИАХТ.
ДЛТ не проведена ни одному пациенту.
Ни один пациент не погиб.
Сохранено 11 из 12 глаз, из них 1 группы «А» (100%), 3 группы «В» (100%), 7 из 8 (87,5%) глаз группы «D» (рисунок 22,23).
Сохранность глаз по Каплану-Мейеру была 92,3% через 1 и 2 года (график2).
Срок наблюдения за пациентами составил 13,5±5,3 мес, при этом срок безрецедивного течения заболевания – 9,7±5,2 мес. Сроки возникновения отрицательной динамики в виде рецидива 4,8 мес. и 7,2 мес.
Пример №1 эффективности СИАХТ в группе первичной локальной химиотерапии после окончания лечения (2 СИАХТ+ 1 ИВХТ) у пациентки М. в возрасте 8 месяцев с диагнозом: Односторонняя РБ, группа «D» (наличие опухолевых отсевов в стекловидном теле, не вошедшие в зону исследования). Исследование выполнено на ретинальной камере перед СИАХТ (А) и после завершения лечения (Б). В качестве химиотерапевтического агента применялся мелфалан в возрастной дозировке 3,0 мг, инфузия производилась в глазную артерию. После окончания лечения визуализируется зона хориоретинальной атрофии после ИВХТ (Б), опухолевый узел не визуализируется.
Пример №2 эффективности СИАХТ в группе первичной локальной химиотерапии после окончания лечения (3 СИАХТ+ 3 ИВХТ) у пациентки А. в возрасте 4 лет с диагнозом: Односторонняя РБ, группа «D». Исследование выполнено на ретинальной камере перед СИАХТ (А) и после завершения лечения (Б). В качестве химиотерапевтического агента применялся мелфалан в возрастной дозировке 5 мг, инфузия производилась в глазную артерию. После окончания лечения визуализируется кальцинированный основной узел с зоной хориоретинальной атрофии по периферии и кальцинированные опухолевые отсевы в стекловидном теле.
В группе у предлеченных пациентов удалось сохранить 94 из 114 глаз при недостаточной эффективности ранее проведенной терапии и при далекозашедших стадиях заболевания. Среди сохраненных глаз ДЛТ проведена в 5 случаях из 114 (0,5%) на этапе внедрения метода в клинику, однако по мере накопления опыта удалось уйти от проведения данного вида лечения. Методы локальной химиотерапии в сочетании с ФокТ продемонстрировали высокую эффективность при органосохраняющем лечении, безопасность которых увеличивается с опытом проведения новых методик. В нашем исследовании один пациент погиб от лейкемии – второй злокачественной опухоли (при регистрации полной регрессии заболевания в глазу), один – от экстраокулярного распространения опухоли при отказе родителей от предложенного своевременного лечения.
Анализ статистических данных показал, что применение различных технологий доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при СИАХТ не приводит к значительной разнице в отдаленных результатах лечения (р = 0,424).
Обнадеживающие результаты достигнуты в группе, где СИАХТ применялась в качестве первой линии в сочетании с ИВХТ и методами ФокТ, где сохранность глаз через 1 и 2 года составила 92,3% глаз со средним периодом наблюдения 13,5±5,3 мес.
Таким образом, СИАХТ может претендовать на применение в качестве терапии первой линии, однако более достоверные выводы требуют большего количества наблюдений и увеличения промежутка прослеженности пациентов.