Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль регионарной химиотерапии в комбинированном лечении вторично-отёчной формы РМЖ
1.1. Эпидемиология РМЖ 9
1.2. Морфологическая характеристика ВОРМЖ 9
1.3. Молекулярно-биологические, генетические и иммунологические , аспекты ВОРМЖ
1.4. Клинические особенности ВОРМЖ 16
1.5. Современные методы диагностики ВОРМЖ 17
1.6. Современное состояние лечения пациенток с ВОРМЖ
1.6.1. Актуальность проблемы, перспективы лечения 22
1.6.2. Тактика ведения пациенток с ВОРМЖ 24
1.6.3. Лекарственная терапия ВОРМЖ 25
1.6.4. Хирургическое лечение 31
1.6.5. Лучевая терапия 33
1.6.6. Комбинированное и комплексное лечение больных ВОРМЖ 35
1.6.7. Интервенционные радиологические вмешательства в лечении 37
1.6.8. Артериальная химиоинфузия ВОРМЖ 39
1.6.9. Химиоэмболизация при ВОРМЖ 43
1.6.10. Комбинированное химиолучевое лечение ВОРМЖ в сочетании с внутриартериальной ХЭ
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Общая характеристика больных 47
2.2. Общая характеристика стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики
2.3. Методы лечения 53
2.3.1. Внутриартериальная селективная химиотерапия 53
2.3.2. Радикальная лучевая терапия в исследуемой группе 59
2.3.3. Послеоперационная лучевая терапия в контрольной группе 61
2.3.4. Радикальная мастэктомия
2.4. Критерии эффективности лечения 61
2.5. Оценка осложнений лекарственной терапии 61
2.6. Статистический анализ 63
Глава 3. Результаты собственных исследований 64
3.1. Результаты оценки проведения сочетанной методики лечения в исследуемой группе
3.1.1. Результаты диагностической ангиографии 64
3.1.2. Оценка постэмболизационного периода и осложнения эндоваскулярных вмешательств у больных исследуемой группы
3.1.3. Оценка осложнений сочетанного химиолучевого лечения 67
3.2. Результаты оценки ответа опухоли на лечение ?
3.2.1. Результаты инструментальных и лучевых методов исследования 73
3.2.2. Результаты оперативных вмешательств 74
3.2.3. Результаты патоморфологического и иммуногистохимического . исследований
3.3. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения 75
3.3.1. Выживаемость без прогрессирования 75
3.3.2. Общая выживаемость 78
ГЛАВА 4. Обсуждение 86
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы
- Молекулярно-биологические, генетические и иммунологические , аспекты ВОРМЖ
- Общая характеристика стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики
- Радикальная лучевая терапия в исследуемой группе
- Результаты патоморфологического и иммуногистохимического . исследований
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время - одно из самых
распространенных онкологических заболеваний в мире, ежегодно выявляется около 1,7 млн случаев [Bray F. et al., 2012]. В структуре онкологической заболеваемости женского населения в России РМЖ занимает первое место. В 2015 г. заболеваемость данной патологией составила 426,4 на 100 000 населения. За 2015 г. выявлено 62230 новых случаев [Каприн А.Д. и соавт., 2016].
Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) выделяется в особую клинико-морфологическую форму РМЖ и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных. ОРМЖ является одним из наиболее агрессивных вариантов местно-распространенной опухоли и имеет неблагоприятный прогноз - общая 5-летняя выживаемость в среднем не превышает 12-50%. Больные ОРМЖ, к моменту постановки диагноза, чаще имеют метастазы и более короткую продолжительность жизни, чем больные с другими формами [Топузов Э.Э, 2006; Dawood S., 2011; Robertson F.M., 2010].
Согласно последнему пересмотру American Society of Clinical Oncology (ASCO) и международной клинической классификации TNM, ОРМЖ отведено неоднозначное место, он рассматривается в двух категориях - Т4Ь и T4d и расценивается как стадия ШВ, ШС, или IV в зависимости от центрального статуса и присутствия отдаленных метастазов [Singletary S.E., et.al., 2013].
T4b характеризуется наличием отека (включая «лимонную корочку») или
изъязвления кожи молочной железы, T4d - воспалительная (отечная) форма рака
молочной железы характеризуется диффузным утолщением
кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. В литературе первично ОРМЖ классифицируется как T4d, вторичный Т4Ь.
В нашем исследовании под вторично - отечным раком молочной железы (ВОРМЖ) мы понимаем вариант местно-распространенной опухоли, осложненной вторичным отеком кожи, с наличием опухолевого узла (Т4Ь).
Подходы к лечению ВОРМЖ продолжают эволюционировать под влиянием меняющихся взглядов на природу карцином, механизмов канцерогенеза и
опухолевой прогрессии, формирования противоопухолевого ответа и резистентности к лекарственной терапии [Моисеенко В.М., 2014; Andre F. et al., 2010].
Последовательность применения химиотерапии (XT), лучевой терапии (ЛТ), необходимость проведения оперативного лечения, исходя из клинического ответа, выбор тактики остаются спорными [Топузов Э.Э., 2006]. В настоящее время особое внимание уделяется улучшению локального контроля при применении комбинации XT и ЛТ последовательно, или при одновременном использовании этих методов [Panades М., et al., 2005]. Для достижения лечебного эффекта XT необходимо создать постоянную высокую концентрацию химиопрепарата в опухоли, особенно на этапах метастазирования, что является недостижимым при использовании только системных режимов. В литературе описаны методики регионарной химиотерапии (РХТ), используемые в лечении РМЖ, однако до сих пор нет данных о применении комбинации этих методов с последующей ЛТ и не разработан алгоритм выбора способа введения химиопрепарата (эмболизация или инфузия).
В ФБГУ РНЦРХТ селективная артериальная масляная химиоэмболизация впервые была выполнена в 1999 г. у пациентки с местно-распространенной злокачественной опухолью молочной железы. Ближайшие результаты использования этой методики продемонстрировали повышение эффективности без значимого усиления побочных эффектов и позволили начать применять данную процедуру в комбинации с ЛТ [патент РФ № 2177349 , Корытова Л.И. с соавт.,2001 г.].
В свете вышеизложенного представляется чрезвычайно актуальным исследование по обоснованию данной методики в лечении пациенток с ВОРМЖ в составе комбинированного лечения.
Цель исследования
Повышение эффективности комбинированного лечения больных ВОРМЖ путем применения РХТ (химиоэмболизации и /или химиоинфузии) внутренней и наружной грудных артерий с последующей радикальной ЛТ и XT.
Задачи исследования
1. Определен выбор методики селективной артериальной масляной
химиоэмболизации и/или химиоинфузии внутренней и наружной грудных артерий на
основании данных диагностической ангиографии.
2. Оценена безопасность, частота и степень побочных эффектов и лучевых
реакций при использовании РХТ с последующей радикальной ЛТ и XT.
3. Определена частота и полнота наступления лечебного эффекта
(частичной/полной ремиссии, стабилизации заболевания) и его продолжительности
(время до прогрессирования) и частоту перехода опухоли в операбельное состояние
после применения РХТ в сочетании с последующей радикальной ЛТ и системной XT у
больных ВОРМЖ.
4. Проведена сравнительная оценка показателей общей и безрецидивной
выживаемости больных ВОРМЖ при использовании стандартного и
комбинированного химиолучевого методов лечения.
Научная новизна
В результате диссертационного исследования у больных ВОРМЖ впервые на клиническом материале получены следующие результаты.
-
Разработана методика селективной артериальной масляной химиоэмболизации и/или химиоинфузии внутренней и наружной грудных артерий по результатам диагностической ангиографии.
-
Доказана безопасность комбинированного химиолучевого лечения в сочетании с РХТ в лечении больных с ВОРМЖ.
-
Проведена оценка эффективности комбинированной химиолучевой терапии (являющейся стандартом лечения) с химиолучевой терапией с применением РХТ.
Практическая значимость работы
Разработан эффективный способ лечения больных ВОРМЖ с применением РХТ и последующей ЛТ и XT. Применение указанного способа позволяет добиться улучшения показателей безпрогрессивной и общей выживаемости сравнительно со стандартно применяемой ХЛТ.
Полученные данные дают основания рекомендовать данный способ лечения для внедрения в клиническую практику.
Пилижснии, выносимые на защиту.
-
Комбинированное химиолучевое воздействие с использованием химиоэмболизации/химиоинфузии - безопасный, обладающий приемлемым профилем токсичности, метод лечения больных ВОРМЖ.
-
РХТ в сочетании с ЛТ - высокоэффективный метод лечения, который приводит к улучшению локального контроля опухоли и возможности ее радикального удаления у больных ВОРМЖ.
-
Применение РХТ в сочетании с ЛТ приводит к увеличению частоты объективных и морфологических ответов опухоли, позволяет увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациенток ВОРМЖ по сравнению со стандартной химиолучевой терапией.
Внедрение работы
научные положения и практические рекомендации внедрены в практику ФГБУ РНЦРХТ;
по итогам работы планируется издание методических рекомендаций;
- материалы исследования будут фрагментом монографии.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы представлены на II Ежегодном конгрессе Российского общества онкомаммологов в сентябре 2015 г. и доложены на Школе интервенционной маммологии ноябрь 2016 г., IX Невском радиологическом форуме апрель 2017 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 9 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 116 страницах печатного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 20 рисунков и 21 таблицы. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 92 русскоязычных и 82 зарубежных авторов.
Молекулярно-биологические, генетические и иммунологические , аспекты ВОРМЖ
Известно, что ПЭТ с фтордезоксиглюкозой не является методом скрининга, но выступает чувствительным методом для выявления метастазов в лимфатические узлы [Manohar К. et al, 2012; Groheux D. et al., 2013; Osborne J.R. et al., 2010].
Предварительные данные о мониторинге эффекта XT при MP РМЖ показывают, что поглощение фтордезоксиглюкозы уменьшается после первого курса лечения, и это снижение является важным маркером в оценке ответа на лечение [Новиков С.Н. и соавт., 2013; Ibusuki М. et al., 2010].
По данным ряда исследований, точность ПЭТ в режиме «Whole body» с фтордезоксиглюкозой при диагностике РМЖ составляет 93%, чувствительность -94%, специфичность - 75% [Carkaci S. et al., 2010; Groheux D. et al., 2013].
Морфологическая верификация диагноза ОРМЖ проводится путем прицельной биопсии измененной зоны МЖ (под рентген- или УЗ-контролем), а биопсия кожи демонстрирует характерную опухолевую инвазии сосудов дермы [Понедельникова Н.В. и соавт., 2011].
В рамках проводимых исследований, информативность соге-биопсии колеблется в пределах 89-97%, и полученного материала достаточно для проведения гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследований [Понедельникова Н.В. и соавт., 2011; Shigematsu Н. et al., 2014].
По данным литературных источников, в 90% случаев результат соге-биопсии совпадает с результатами послеоперационного гистологического исследования [Болотина Л.В. и соавт., 2014; Shigematsu Н. et al, 2014].
Согласно современным публикациям, возможно проведение биопсии кожи с целью диагностики опухолевой инвазии сосудов дермы, являющейся частым компонентом ОРМЖ [Чхиквадзе В.Д. и соавт., 2015]. Другие авторы считают, что узнаваемая и яркая клиническая картина ОРМЖ не требует обязательного выполнения биопсии кожи для постановки диагноза [Беришвили А.И., 2011; Портной СМ., 2011].
Тактика и алгоритм обследования при ОРЬАЖ
В настоящее время диагноз ВОРМЖ устанавливается на основании клинических симптомов, методов лучевой диагностики и морфологического подтверждения диагноза [Колесник А.Ю. и соавт., 2014; Pankaj Т. et al, 2010].
По предложению многих авторов, обследование по выявлению отдаленных метастазов в клинической практике должно включать исследование печеночных тестов, остеосцинтиграфию, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, по показаниям - ПЭТ/КТ [Величко С.А. и соавт., 2015; Фишер У., 2009].
Таким образом, для диагностики ОРМЖ клиницисты используют известные инструментальные, лабораторные методы исследования: ультразвуковое исследование, рентгеновскую маммографию, рентгено-компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, пункционную биопсию под рентген- или ультразвуковой навигацией [Болотина Л.В. и соавт., 2014; Shin Н. et al., 2011].
Лечение больных ОРМЖ на ранних этапах развития онкологии, когда применялись только хирургический и лучевой метод, считалось малоперспективным и 5-летняя выживаемость редко достигала 5% [Моисеенко В.М., 2014].
В дальнейшем в связи с улучшением методов диагностики, ЛТ и, особенно, после совершенствования противоопухолевой лекарственной терапии, удалось улучшить отдаленные результаты лечения больных ОРМЖ [Болотина Л.В. и соавт., 2014; Моисеенко В.М., 2014].
Подходы к лечению ОРМЖ продолжают эволюционировать под влиянием меняющихся взглядов на природу карцином, механизмов канцерогенеза и опухолевой прогрессии, формирования противоопухолевого ответа и резистентности к лекарственной терапии [Моисеенко В.М., 2014; Andre F. et al., 2010]. При лечении больных ОРМЖ применяют все те же методы, как и при узловых формах РМЖ. В настоящее время применение ЛТ, хирургического лечения и лекарственной терапии (XT, эндокринотерапии и таргетной терапии) привело к значимому улучшению результатов системного и локального воздействия и увеличению общей выживаемости [Переводчикова Н.И., 2012; Практические рекомендации под ред. В.М. Моисеенко, 2014; Robertson F.M. et al., 2010].
Однако до сих пор не существует стандарта лечения пациенток с ОРМЖ [Переводчикова Н.И., 2012; Overmoyer В.А., 2010].
Разноречивы взгляды на необходимость проведения хирургического этапа в радикальном лечении MP РМЖ. Ряд авторов считает для этой категории больных необходимым проведение только консервативного лечения [Болотина Л.В. и соавт., 2014].
В настоящее время до конца не решены и сохраняют свою актуальность содержание программ лечения и последовательность применения этих методов [Переводчикова Н.И., 2012; Практические рекомендации под ред. В.М. Моисеенко, 2014].
В связи с неудовлетворенностью результатами лечения ведется поиск новых лекарственных средств - химио- и таргетных препаратов [Моисеенко В.М., 2014; Andre F. et al., 2010].
Перспективным направлением является рентгеноэндоваскулярная терапия ОРМЖ с применением интервенционных радиологических технологий с противоопухолевым селективным воздействием, что может заметно повысить частоту регрессов опухоли, не увеличивая токсичность лечения [Таразов П.Г. и соавт. 2011; Robertson F.M. et al., 2010].
По мнению ряда авторов, комбинированная химиолучевая терапия в сочетании с внутриартериальной химиоэмболизацией (ХЭ) является наиболее перспективным методом лечения отечных (воспалительных) форм РМЖ [Шачинов Е.Г. и соавт., 2010; Bonev V. et al., 2014].
Общая характеристика стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики
Рутинным методом исследования являлось УЗИ молочной железы, которое проводилось у 90 (100%) пациенток и маммография, которая выполнена у 86 (95,5%). Основными признаками рака молочной железы при выполнении УЗИ являлись: гипоэхогенная ткань с нечеткими контурами с асимметричной акустической тенью, а также гиперэхогенным ободком вокруг. Поражение подмышечных лимфатических узлов включало: размер более 10 мм в наименьшем диаметре, с изменённой формой и конфигурацией, изменение кортикального слоя, а также исчезновение «жировых ворот» лимфатического узла. Характеристики опухолей молочной железы при маммографии описывались согласно рекомендациям шкалы BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) и соответствовали критериям BI-RADS 4c-5.
Анализ полученных данных показал, что во всех случаях наблюдения в результате проведенного инструментального обследования определялась опухоль молочной железы, средний размер которой составил 4,0±1,8 см. Пораженные лимфоузлы и вторичный отек кожи были выявлены по данным УЗИ и /или маммографии в 100% случаев.
КТ включала выполнение нативной фазы. У 30 (100%) больных исследуемой группы дополнительно было осуществлено сканирование на фоне болюсного внутривенного контрастирования с выполнением одно- или многофазной компьютерной томографии. Для внутривенного контрастирования использовали Omnipaque 300 или 350 в количестве 1-2 мл/кг веса пациента.
ПЭТ выполняли с использованием радиофармпрепарата 18F-фтордезоксиглюкоза на томографе "Ecat Exact 47" (Siemens, Германия). Препарат вводили внутривенно, медленно после 10 мин покоя в дозе 370-420 МБк (200 МБ к/и2) в зависимости от площади поверхности тела пациента. С целью снижения фоновой активности исследования выполняли натощак (6-асовое голодание) с проведением водной нагрузки (0,8-1,0 л воды per os в течение одного часа после введения радиофармпрепарата). Сканирование начинали от средней орбито-ментальной линии через 70-90 мин после введения радиофармпрепарата, в режиме "Whole body" и продолжали 35-42 мин в зависимости от размеров исследуемой зоны и роста пациента (7 мин на одну анатомическую зону ).Обработка данных включала стандартную реконструкцию и объединение зон в единое изображение, получение послойных срезов толщиной 0,75 см. в трех проекциях (корональной, трансаксиальной и сагиттальной), оценку каждого среза на наличие патологических очагов повышенного накопления радиофармпрепарата, приготовление твердых копий изображений всех срезов. При анализе позитронно-эмиссионной томографии оценивали характер накопления радиофармпрепарата, сопоставляли его с данными компьютерной томографии. Патологическое повышенное очаговое накопление радиофармпрепарата в опухоли молочной железы и регионарных лимфоузлах расценивали как признак злокачественной природы новообразования. Для полуколичественной интерпретации полученных результатов вычисляли отношение опухоль/неизмененная ткань (так называемый коэффициент дифференциального накопления). ПЭТ была выполнена у 25 (27,7%) больных.
Рентгенологическое исследование легких выполняли в прямой и боковой проекциях. УЗИ органов брюшной полости проводили по стандартной методике.
Субстратом для патоморфологического исследования на дооперационном этапе в 90 (100%) случаях в основной и контрольной группах был биоптат, полученный при core-биопсии опухоли. Исследование гистологического материала проводили путем изучения залитых в парафин срезов ткани, окрашенных гематоксилин-эозином, по Ван Гизону, по Гриммелиусу. При гистологическом исследовании в 29 (96,7%) случаях в исследуемой группе был выявлен инфильтративный протоковый рак, в одном случае (3,3%) - инфильтративный дольковый рак. В группе контроля также подавляющее большинство представлено инфильтративным протоковым типом, другие типы опухоли встречались редко. Согласно классификации опухолей молочных желез ВОЗ от 2012 г., помимо особенной клинической картины ВОРМЖ характеризуется наличием множественных опухолевых эмболов в лимфатических сосудах кожи [Lakhani S.R., 2012].
В нашем исследовании у больных в исследуемой группе биопсию кожи на этапе установления диагноза не выполняли ни разу. Для определения биологического типа опухоли проводили иммуногистохимическое исследование. Экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов оценивали полуколичественно при помощи системы гистосчета (Histoscore (Н)). Оценку экспрессии HER2 осуществляли согласно критериям DAKO HercepTest.
Радикальная лучевая терапия в исследуемой группе
Поздние изменения тканей ложа молочной железы, как правило - слабо или умеренно выраженные 1-2 степени, обнаруживались у каждой больной. При этом мягкотканые фиброзы составили более 90% выявленных повреждений.
Проведение системного лекарственного лечения, помимо ожидаемого терапевтического эффекта, практически всегда сопровождается развитием побочных реакций различных органов и систем организма. Чаще всего преобладают осложнения, связанные с поражением интенсивно пролиферирующих клеток органов кроветворения (гематологические), слизистой оболочки ЖКТ (гастроинтестинальные), волосяных фолликулов (алопеция). Гематологическая токсичность 1-2 степени встречалась у 23% в группе CMF и у 35,3 % в группе AT. В 7,7%-11,8% случаев выявлена нейтропения 3-і степени, которая встречалась чаще в группе, получавшей химиотерапию по схеме AT (табл. 9).
Частота и тяжесть гематологических осложнений в исследуемой группе коррелировала с частотой таких осложнений при проведении системной химиотерапии.
Клинические симптомы лучевого пульмонита встречались крайне редко и составили 3,3% от всей группы пациенток. У данной категории больных пульмонит проявился через 2-3 недели после завершения лучевой терапии такими симптомами, как сухой кашель, одышка, субфебрилитет, которые купировали приемом кортикостероидов, антибиотиков, бронхолитиков. Поздние лучевые осложнения в виде очагового пневмофиброза разной степени выраженности были зарегистрированы у всех пациенток. Чаще всего это зона локализовалась в S3 ипсилатерального легкого (табл. 11, 12, рис. 10).
В нашем исследовании было установлено, что при проведении ЛТ в режиме среднего фракционирования больным РМЖ симптомы лучевого эзофагита проявлялись при достижении СОД 18-24 Гр и усиливались к 13 сеансу ЛТ (СОД 39 Гр). Однако следует отметить, что тяжесть лучевого эзофагита не превышала 2 степени. Это состояние не требовало коррекции, либо таковая проводилась в минимальном объеме в виде - «Колетекс-гель-ДНК-Л» или масляной суспензии, состоящей из смеси оливкового масла - 200 мл, масляного раствора витамина А - 10 мл и облепихового масла - 50 мл - местное применение. Клинические проявления купировались через 5-7 дней после окончания ЛТ. Лучевой эзофагит достоверно чаще встречался при левосторонней локализации опухоли, что связано с анатомическими особенностями расположения пищевода. В целом лучевой эзофагит не являлся серьезным препятствием к выполнению лечебного плана (таблица 13, рис. 11).
Острых лучевых повреждений миокарда и перикарда не отмечали. Другие осложнения встречались редко, поддавались коррекции на фоне терапевтического лечения, редукции доз не требовалось. Тяжелых осложнений или угрожающих жизни состояний отмечено не было, частота побочных эффектов не отличались от таковой при проведении стандартного химиолучевого лечения. Подводя итоги анализа побочных эффектов, следует отметить что оцениваемая методика обладает приемлемым профилем токсичности.
Всем пациенткам через 3-3,5 месяца от начала терапии было проведено инструментальное обследование для оценки ответа опухоли на лечение и определение ее операбельности. Критерием перевода в операбельное состояние были наличие объективного ответа (частичный ответ или стабилизация заболевания согласно критериям RECIST1.L), исчезновение отека кожи. Оценку производили по данным КТ, УЗИ, маммографии, ПЭТ. Данные представлены в таблице 14.
Контрольная группа (п=60) 43(71,7%) 17(28,3%) Как следует из таблицы, частота возникновения частичного ответа опухоли на лечение в исследуемой группе статистически значимо чаще, чем в группе контроля. В исследуемой группе в операбельное состояние перешли все пациентки. По данным ПЭТ с 18F - ФДГ фиксировали изменение метаболической активности опухоли, оцененной по коэффициенту стандартизированного накопления радиофармпрепарат (SUV)(pnc. 12, 13).
У пациенток не отмечено факторов, затрудняющих оперативное лечение (выраженный постлучевой фиброз тканей, хрупкость сосудистой стенки).
Средние сроки проведения хирургического вмешательства после РХТ опухоли молочной железы составили 3-4 месяца.
В послеоперационном периоде в связи с развитием постлучевого фиброза мягких тканей, снижением эластичности дермы, фиброзом мышц, и, как следствие, снижением перфузии у больных отмечалось незначительное замедление формирования послеоперационного рубца, сухие очаговые краевые некрозы, в основном нижнего кожного лоскута, глубиной и протяжённостью до I см, не требующие иссечения. Дренажи удаляли в среднем на 15-е сутки.
Послеоперационный материал пациенток, получивших комбинированное лечение с радикальным удалением опухоли и лимфатических узлов (п=30), исследовали с целью установления наличия лечебного патоморфоза. Варианты патоморфологического ответа опухоли на лечение у пациенток исследуемой группы представлены в таблицах 15 и 16.
Результаты патоморфологического и иммуногистохимического . исследований
Для нейтрализации высокого пролиферативного потенциала опухоли J. L. Barker с соавт. изучали ускоренное гиперфракционированное облучение. Стратегия подразумевала собой двухразовое ежедневное облучение с целью сокращения продолжительности курса и, соответственно, минимизации риска вторичного образования опухоли в течение курса терапии. [Barker J.L., Montague E.D., etal. 1980].
Ускоренное лечение можно определить, как применение той же общей дозы за период времени, уменьшенный вдвое, путем использования двукратного облучения за один день или большей дозы за фракцию. На практике это недостижимо из-за ярко выраженных побочных эффектов, которые ограничивают возможности облучения. Появляется необходимость либо во включении периода отдыха в середине курса, либо в небольшом уменьшении дозы. Однако в нашем исследовании мы доказали возможность использования среднего фракционирования в сочетании с химиотерапией с минимальными лучевыми реакциями и сократили сроки лучевой терапии почти в два раза с целью снижения риска репопуляции опухоли.
Химиотерапия оказывает повреждающее действие на опухолевые и нормальные клетки костного мозга, лимфоидной ткани, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [Вершинина С.Ф. и соавт., 2010]. Миелосупрессивное действие цитостатиков представлено, прежде всего, в виде лейкопении, затем (через несколько дней) - тромбоцитопении и в последующем -анемии. Результат действия цитостатиков на органы и системы проявляется в виде патологических синдромов, таких как миелодепрессия, диспептические расстройства, подавления реакции гуморального и клеточного иммунитета, функции репродуктивных органов, алопеции, токсического повреждения печени, почек, сердечно-сосудистой системы. Диспептический синдром, который возникает в ближайшие сроки после введения некоторых препаратов, конкурирует по частоте с побочным действием цитостатиков на гемопоэз. Риск реакций лучевой терапии связан с объемом и особенностями радиочувствительности нормальных тканей, находящихся в поле облучения, а также величиной и числом фракций. Наиболее часто при лечении РМЖ возникают лучевые реакции кожных покровов, т.к. подводимые дозы облучения находятся на пределе толерантности здоровых тканей. Время появления кожных лучевых реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, сочетанного химиолучевого лечения. Обычно эритема кожных покровов проявляется к концу третьей - началу четвертой недели облучения в традиционном режиме.
Близость жизненно важных органов, наряду с необходимостью подведения высоких очаговых доз к значительным объемам тканей в случае местно-распространенных опухолей делают проблему возможных реакций и осложнений в здоровых тканях при лечении РМЖ чрезвычайно актуальной. Повреждение легких при ЛТ больных РМЖ возникает, по данным разных авторов, в 11-100% случаев [Трофимова О.П. и соавт., 2015-2; Семищева Н.Л. и соавт., 2014].
В нашей работе все больные исследуемой группы завершили терапию в установленные сроки. Кожные лучевые реакции в ходе проведения лучевой терапии были умеренно выраженными (1-2 степени) и купировались применением салфеток Колетекс-димексид, Колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами деринатом и лидокаином, а также Колетекс-СМЧ на текстильной основе. Поздние изменения тканей грудной клетки были, как правило, слабо или умеренно выраженные - 1-2 степени, обнаруживались практически у каждой больной. При этом мягкотканые фиброзы составили более 90% выявленных повреждений.
Гематологическая токсичность 1-2 степени встречалась у 23% в группе CMF и у 35,3 % в группе AT. В 7,7%-11,8% случаев выявлена нейтропения 3-4 степени, которая встречалась чаще в группе, получавшей химиотерапию по схеме AT. Негематологические осложнения чаще всего проявлялись диспепсией, которую регистрировали в 38,5 47,0% случаев, другие виды негематологической токсичности встречались редко. Клинические симптомы острого пульмонита встречались крайне редко и составили 3,3% от всей группы пациенток. Выше перечисленное подтверждает, что осложнения для методики сочетанного применения РХТ и ЛТ являются типичными для системной ПХТ и радикальной ЛТ и не превышают их по количественным показателям.
Однако угрозу для здоровья представляет не сам факт возникновения осложнений, а их не всегда осознаваемые последствия. Лучевые реакции и осложнения на слизистой пищевода являются актуапьной проблемой с момента появления мегавольтной ЛТ и были впервые описаны с в середине 50-х годов прошлого века [Bradley J. et al., 2004]. Считается, что симптоматический лучевой эзофагит, требующий эндоскопического и гистологического подтверждения, наблюдается относительно редко; поражая менее 1% пациенток, получающих ЛТ. Симптомы эзофагита развиваются остро, обычно в течение первых двух месяцев, и разрешаются самостоятельно по окончании ЛТ. В нашем исследовании было установлено, что при проведении ЛТ в режиме среднего фракционирования больным РМЖ симптомы лучевого эзофагита проявлялись при достижении СОД 18-24 Гр и усиливались к 13 сеансу ЛТ (СОД 39 Гр). Однако следует отметить, что тяжесть эзофагита не превышала 2 степени.
Таким образом, агрессивное течение местно-распространенного РМЖ с наличием отека, расхождения в исследованиях различных авторов, понимание новых механизмов возникновения и течения этого заболевания заставляет по-новому взглянуть на возможности комбинированной терапии.
Наше исследование показало, что одновременное применение РХТ и лучевой терапии является приемлемым режимом лечения для пациенток с вторично-отечным РМЖ. Данная методика улучшила общую выживаемость и имела хорошую переносимость без существенной токсичности.