Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
Глава 2. Материалы и методы 30
Глава 3. Результаты 48
3.1. Ранняя оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы 48
3.2. Маммосцинтиграфия как ранний критерий эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы при различных биологических подтипов рака молочной железы 55
3.3. Маммолимфосцинтиграфия в определении степени поражения лимфатических узлов 68
3.4. Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно распространенным раком молочной железы, получившие неоадъювантную химиотерапию по схеме ТС и ТАС 75
Заключение 84
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы
- Материалы и методы
- Маммосцинтиграфия как ранний критерий эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы при различных биологических подтипов рака молочной железы
- Маммолимфосцинтиграфия в определении степени поражения лимфатических узлов
- Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно распространенным раком молочной железы, получившие неоадъювантную химиотерапию по схеме ТС и ТАС
Материалы и методы
Многие исследования показали более высокие результаты клинического ответа опухоли молочной железы с добавлением доцетаксела в неоадъювантном режиме [Bear H.D. и соавт., 2003, 2006; Smith I.C. и соавт., 2002].
В других исследования изучалось использование комбинации препаратов платины, паклитаксела в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками [Kaufmann M. и соавт., 2006; Hamilton A. и соавт., 2005]. Авторы пришли к выводу, что схемы лечения включающие в себя препараты таксанового ряда и антрациклины показали более лучшие результаты.
Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными послеоперационными схемами [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2008]. Больные с инвазивной формой рака молочной железы имеют высокий риск наличия микрометастазов в отдаленных органах, и чем раньше начнётся системное лечение, тем раньше начнется воздействие на них. Неоадъювантная химиотерапия также предоставляет информацию о химиочувствительности опухоли у пациентов, которые нуждаются в адъювантной химиотерапии после операции [Hortobagyi G.N. и соавт., 1990]. Кроме того, женщинам у которых будет отмечен выраженный регресс опухоли молочной железы проведение НАПХТ может обеспечить органосберегающую операцию [Honkoop A.H. и соавт., 1998; Hortobagyi G.N. 1990].
Все выше перечисленное указывает на необходимость индивидуального терапевтического подхода к лечению больных местно-распространенным РМЖ, в том числе изменение режима лечения в случаи прогрессирования или стабилизации с целью получения максимального ответа на химиотерапию, и ранняя оценка эффективности НАПХТ крайне полезна в достижении наилучшего результата.
Терапевтическая эффективность неоадъювантной химиотерапии не может быть точно определена до завершения химиотерапии и хирургического лечения. Только гистологическое исследование удаленной ткани молочной железы и регионарных лимфатических узлов позволяет оценить результат лечения. Пациентки с полным патоморфологическим ответом, имеют значительно более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, чем пациентки с выявленными резидуальными опухолевыми клетками в послеоперационном материале [Sataloff D.M. и соавт., 1995; Feldman L.D. и соавт., 1986; Machiavelli M.R. и соавт., 1998]. Лишь 20-30% пациентов достигают полного патоморфологического ответа [Heller W. и соавт., 2007; Sarid D. и соавт., 2006].
В рандомизированном исследовании Dieras V проанализированы результаты лечения 200 пациенток с местно-распространенным раком молочной железы, при медиане наблюдения 31 месяцев общая выживаемость была выше у больных, у которых получен полный патоморфологический регресс (10-16% в разных группах) по сравнению с теми, у кого по результатам гистологического исследования найдены опухолевые клетки в ткани молочной железы (91% против 70%) [Dieras V. и соавт., 2004].
Точная оценка ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию влияет на последующее лечение и выбор послеоперационной химиотерапии. Таким образом, индивидуализированная диагностическая методология ранней оценки ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию будет крайне полезна.
В настоящее время, ответ опухоли оценивается по клиническому осмотру (пальпаторное исследование молочных желез и регионарных лимфатических узлов), УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических узлов и маммография. Это методы, которые как правило, не в состоянии предсказать ответ опухоли до тех пор, пока не будет завершено от двух до трех курсов химиотерапии [Андерссон И. 1995]. Основным их недостатком является ограничение дифференцировки между фиброзом и остаточной опухолью [Maini C.L. и соавт., 1997; Moscovic E. и соавт., 1993; Segel M.C. и соавт., 1988; Bonadonna G. и соавт., 1995]. Среди образовавшейся фиброзной ткани не может быть точно определен опухолевый узел [Cocconi G. и соавт., 1984; Herrada J. и соавт., 1997; Moskovic E.C. и соавт., 1993; Segel M.C. и соавт., 1988; Yang W.T. и соавт., 1997], что может привести к неправильной трактовке результатов и оценки проводимого лечения.
В исследовании, проведенном Feldman и др., почти у 50 % пациенток с клинически полным регрессом опухоли найдены макроскопические признаки остаточной опухоли во время операции. В то время как у 20% больных с клиническим частичным регрессом не имелось макроскопических признаков опухоли во время операции. [Feldman L.D. и соавт., 1986]. Пальпаторное исследование молочных желез не в состоянии отличить фиброзную ткань от опухолевой. Аналогичные проблемы были обнаружены при маммографическом исследовании, использованном для оценки ответа опухоли на проводимое лечение. Зависимость результатов от плотности ткани молочной железы и микрокальцинатов, как признаков злокачественной опухоли, является основной причиной трудностей в интерпретации маммограмм [Рожкова, Н.И. 1993; Feldman L.D. и соавт., 1986; Moscovic E.C. и соавт., 1993; Segel M.C. и соавт., 1988; Vinnicombe S.J. и соавт., 1996].
Maini с соавторами в 1997 году провели рандомизированное исследование, в которое было включено 29 пациенток с местно-распространённым раком молочной железы, которым проводилось клиническое обследование, маммография и маммосцинтиграфия до начала НАПХТ и после 3 циклов FEC (500 мг/ 2 5-фторурацила, 50 мг/м2 эпирубицин и 400 мг/м2 циклофосфамид). Чувствительность при сцинтиграфии молочных желез составила 65%, 35% при клинической оценки и 69% при маммографии. Специфичность при сцинтиграфии, клинической оценки и маммографии составила 100%, 67% и 33% соответственно [Maini C.L. и соавт., 1997].
Маммосцинтиграфия как ранний критерий эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы при различных биологических подтипов рака молочной железы
Оценка динамики эффективности неоадъювантного лечения с помощью маммолимфосцинтиграфии может позволить выбрать оптимальную лечебную тактику для пациентки. Потенциальная ценность сцинтиграфии молочных желез это способность обеспечить раннее предсказание патоморфологического полного ответа опухоли на фоне проводимой неоадъювантной полихимиотерапии. Возможность заранее спрогнозировать патоморфологический ответ опухолевой ткани может уберечь пациентку от чрезмерной и порой опасной системной терапии. В течение последнего десятилетия, несколько исследований показали корреляцию данных между изменениями, полученными при сцинтиграфии молочной железы (изменение в поглощении РФП) и степенью патоморфологического ответа удаленной опухоли [Dunnwald L и соавт., 2005].
В данном разделе были проанализированы данные полученные при выполнении МЛСГ (после 2-3 и после 4-6 курсов) и патоморфологического ответа у пациенток получивших НАПХТ.
У 123 первичных больных местно-распространенным РМЖ выполнена маммолимфосцинтиграфия до начала НАПХТ, после 2-3 курсов полихимиотерапии и/или перед хирургическим лечением, т.е. после 4-6 курсов. В соответствии со временем проведения МЛСГ пациентки распределялись следующим образом: до начала лечения и после 2-3 курсов НАПХТ исследование выполнялась у 45 женщин; после 2-3 циклов НАПХТ и перед хирургическим лечением – у 38 больных и после 4-6 курсов химиотерапии – у 40 женщин. Все больные были разделены на 2 группы: в первую вошли 83 пациентки, которым МЛСГ выполнялась до начала и после 2-3 курсов НАПХТ; во вторую – 78 женщин, которым исследование выполнено до начала лечения и перед операцией, то есть после 4-6 курсов НАПХТ.
Проведено сравнение результатов гистологического исследования удаленной опухоли молочной железы с данными МЛСГ, в частности, сцинтиграфической оценкой ответа первичной опухоли молочной железы на проводимую НАПХТ (рис.15, 17). При нормальном поглощении РФП тканью молочной железы (без признаков гиперфиксации) или незначительном остаточном накоплении РФП в проекции ранее выявляемого патологического очага в молочной железе (4, 5 степень сцинтиграфического регресса) и отсутствие опухолевых клеток в ткани удаленной молочной железы по данным гистологического исследования (5 степень патоморфоза) результаты МЛСГ рассматривались, как истинно положительные, а при наличии сцинтиграфических и гистологических признаков опухолевого поражения молочной железы, как истинно отрицательные. Ложно положительные результаты сцинтиграфии молочных желез констатировались в том случае если при 4, 5 степени сцинтиграфического ответа при гистологическом исследовании выявлялись резидуальные опухолевые изменения, напротив, о ложноотрицательных результатах говорилось в том, случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений.
В первой группе пациенток распределение больных по стадиям заболевания происходило следующим образом: IIb стадия отмечалась у 6 больных (7,3%), IIIа стадия - 28 (33,7%), IIIb стадия - 42 (50,6%) и IIIc стадия у 7 женщин (8,4%). На рис 15. Количество патоморфологических и сцинтиграфических регрессов опухоли в группе пациенток, которым МЛСГ выполнялась до начала и после 2-3 курсов НАПХТ. сцинтигр.регресс патоморфологический регресс ії ІІ ІІ ii ІЇ 123 45 Степень регресса
При использовании данных сцинтиграфии для прогнозирования полного патоморфологического ответа опухоли на проводимую полихимиотерапию получены следующие результаты истинно положительные заключения получены у 8 больных (9,7%), истинно отрицательные - 60 (72,3%), ложно положительные - 14 (16,8%) и ложно отрицательные заключения в одном случае (1,2%).
Полученные данные указывают на целесообразность использования МЛСГ для мониторинга клинической эффективности неоадъювантной терапии. При этом чувствительность метода составляет 88,8%, специфичность – 81%, точность – 81,9%, предсказательная ценность положительных и отрицательных результатов – 36,3% и 98,3%, соответственно.
Дополнительным доказательством клинического значения результатов МСЛГ в качестве метода предсказания ответа опухоли на лечение служат результаты ROC анализа, в частности высокий показатель AUC (рис.16). Рис. 16. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа опухоли после 2-3 курсов НАПХТ.
При оценке прогностического значения данных сцинтиграфии для предсказания патоморфологического ответа опухоли на лечение были получены следующие результаты: истинно положительные заключения получены у 11 пациенток (14,1%), истинно отрицательные - 42 (53,8%), ложно отрицательные не наблюдались (0%) и ложно положительные заключения в 25 случаях (32,1%).
Таким образом, чувствительность МЛСГ при предсказании полного патоморфологического ответа опухоли составила 100%, специфичность 62,6%, точность 67,9%, предсказательная ценность положительных результатов – 30,5% и предсказательная ценность отрицательных результатов – 100%. Данные ROC анализа (рис.18) подтверждают возможность использования результатов МЛСГ, выполненной после 4-6 курсов НАПХТ, для предсказания полного патоморфологического ответа. Рис. 18. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа опухоли после 4-6 курсов НАПХТ.
Маммолимфосцинтиграфия в определении степени поражения лимфатических узлов
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является одним из ключевых факторов, определяющих дальнейший прогноз больных раком молочной железы. Степень опухолевого поражения лимфоузлов необходимо знать не только для постановки стадии заболевания, но также и для назначения соответствующего лечения. Лимфодиссекция до сих пор остается единственным надежным способом определения степени поражения лимфатических узлов у пациенток, получивших неоадъювантную полихимиотерапию. Для установки точной степени поражения лимфатических узлов необходимо их удаление с последующим гистологическим исследованием. К сожалению, эта хирургическая процедура связана с тяжелыми послеоперационными осложнениями, такие как, боль, ограничение подвижности верхней конечности, лимфедема, мышечная слабость. У 70% пациенток могут возникать данные осложнения, и тяжесть их коррелирует с числом удаленных лимфатических узлов. Многие из этих осложнений сохраняются в течение длительного времени, а некоторые могут даже привести к снижению качества жизни пациенток до конца жизни (особенно лимфедема).
Основываясь на последних клинических исследованиях, пересмотрены показания выполнения традиционной лимфодиссекции у пациенток, получивших неоадъювантную химиотерапию. На основании проспективных рандомизированных исследований, высказывается идея выполнения биопсии сигнального лимфатического узла у пациенток, которым уже проведена неоадъювантная полихимиотерапия, с целью снижения объема выполнения лимфодиссекции. При расширение показаний к выполнению биопсии сигнальных лимфатических узлов возникает ряд вопросов и проблем. Мы оценили возможность с помощью МЛСГ выделить группу больных местно-распространенным РМЖ, которым эта лечебная манипуляция может быть предложена.
С целью изучения возможностей МЛСГ для предсказания патоморфологического регресса метастатических регионарных лимфоузлов на НАПХТ исследования лечебного эффекта в лимфатических узлах по данным МЛСГ была проанализирована выборка из 123 больных местно-распространенным РМЖ. В соответствии с временем проведения радиоизотопного исследования больные распределялись следующим образом: до начала лечения и после 2-3 циклов НАПХТ сцинтиграфия молочных желез выполнялась у 43 пациенток; после 2-3 циклов НАПХТ и перед хирургическим лечением – у 25 больных и после 4-6 курсов НАПХТ – у 35 женщин. Пациентки разделены на 2 группы: в первую вошли 68 больных, которым исследование выполнялось до начала и после 2-3 курсов НАПХТ; во вторую -60, у которых выполнялось исследование до начала лечения и перед операцией, т.е. после 4-6 курсов НАПХТ.
Проведен сравнительный анализ результатов гистологического исследования удаленных подмышечных лимфоузлов с данными МЛСГ, в частности, сцинтиграфической оценкой ответа пораженных регионарных лимфоузлов на проводимую НАПХТ. При нормальном поглощении РФП в регионарных лимфоузлах и отсутствии опухолевых клеток в лимфатических узлах по данным гистологического исследования (рN0) результаты рассматривались, как истинно положительные, а при наличии сцинтиграфических и гистологических признаков поражения лимфоузлов, как истинно отрицательные. Ложно положительные результаты констатировались тогда, когда при 4 степени сцинтиграфического ответа (полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП в метастатических лимфоузлах) при гистологическом исследовании выявлялись резидуальные опухолевые изменения. Напротив, о ложно отрицательных результатах МЛСГ говорилось в том, случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения подмышечных лимфоузлов при сцинтиграфии наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений (частичный ответ).
Рассмотрим полученные результаты в первой группе. У всех пациенток, кроме одной включенной в этот анализ, клинически определялось метастатическое поражение лимфатических узлов: сN0-1 больная (1,5%), cN1-33 (48,5%), cN2-27 (39,7%), cN3-7 пациенток (10,3%). При гистологическом исследовании послеоперационного материала метастазы в лимфатических узлах выявлены у 42 пациенток: pN1-27 пациенток (39,7%), pN2- 10 (14,7%), pN3-5 (7,3%) и у 26 больных рN0 (38,3%).
При оценке динамики сцинтиграфической картины лимфатических узлов прогрессирование процесса выявлено у 3 пациенток (4,4%), стабилизация - 14 (20,6%), частичный регресс - 19 (27,9%) больных, и нормализация изображения, т.е полное исчезновение накопления РФП в лимфатических узлах, выявляемое при исследовании до начало НАПХТ, у 32 пациенток (47,1%). При использовании данных МЛСГ для прогнозирования полного регресса метастатических лимфоузлов на проводимую НАПХТ получены следующие результаты: истинно положительные результаты у 16 больных (23,5%), истинно отрицательные – 26 (38,3%), ложно положительные – 16 (23,5%) и ложно отрицательные заключения у 10 пациенток (14,7%).
Таким образом, чувствительность МЛСГ при предсказании полного регресса метастатическим лимфоузлов составила 61,5%, специфичность 61,9%, точность 61,7%, предсказательная ценность положительного 50% и отрицательного результатов составили 72,2%.
Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно распространенным раком молочной железы, получившие неоадъювантную химиотерапию по схеме ТС и ТАС
Таким образом, чувствительность - 73,9%, специфичность - 48,6% точность - 58,3%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов составили 47,2%, 75% соответственно.
Более высокие показатели информативности МЛСГ получены при ее проведении после 2-3 курсов НАПХТ в сравнении с данными МЛСГ, выполненной после окончания лечения.
Для изучения информативности МЛСГ, т.е. патоморфологического ответа опухоли и метастатического поражения лимфоузлов в ответ на НАПХТ нами изучена отдельная выборка, состоящая из 60 больных (один пациент не вошел в анализ из-за отсутствия данных по первичной опухоли), которым выполнена сцинтиграфическое исследование на этапе обследования и перед хирургическим лечением. Оценка проведена путем сравнения данных сцинтиграфического регресса опухоли в молочной железе и лимфатических узлах и гистологическим заключением послеоперационного материала (рТхNх). В качестве истинно положительных считались случаи отсутствия накопления РФП в молочной железе и в ранее выявляемых очагах в регионарных лимфатических узлах (5 степень сцинтиграфического регресса опухоли и 4 степень регресса лимфатических узлов) и при отсутствии данных за опухолевый процесс при исследовании послеоперационного материала (рТ0N0). Истинно отрицательный результат — это те случаи при которых отмечались наличие очагов накопления РФП по данным МЛСГ в молочной железе и/или в зонах регионарного лимфооттока (1-4 степень регресса опухоли и 1-3 степень регресса лимфатических узлов) и наличие опухолевых клеток в удаленной молочной железе и/или лимфатических узлах (рТ1-4N1-3). Ложно положительный результат -отсутствие патологического накопления РФП в исследуемой области и наличие опухолевого процесса в удаленной молочной железе и/или лимфоузлах. Ложно отрицательные те случаи, когда при отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы и/или подмышечных лимфоузлов при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений.
При оценке прогностического значения данных сцинтиграфии при предсказании патоморфологического ответа опухоли и метастатических лимфоузлов на лечение были получены следующие результаты: истинно положительные у 2 больных (3,4%), истинно отрицательные - 49 (83%), ложно положительные - 6 (10,2%) и ложно отрицательные у 2 пациенток (3,4%).
В целом, чувствительность, специфичность и точность МЛСГ составили 50%, 89%, 86,4% соответственно, предсказательная ценность положительного результата 25% и предсказательная ценность отрицательного результатов 96%. Полное совпадение сцинтиграфических и патоморфологических заключений отмечалось только в 2 случаях. Можно предположить, что у этих двух пациенток выполнение минимального объема хирургического вмешательства в молочной железе, и биопсия сигнальных лимфатических узлов было бы достаточным для подтверждения полного патоморфологического регресса опухоли и метастатических лимфоузлов. Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно-распространенным раком молочной железы, получившие неоадъювантную химиотерапию по схеме ТС и ТАС
Неоадъювантная химиотерапия широко применяется в качестве стандартной терапии у пациенток с местно-распространенным РМЖ. Схемы с включением препаратов из антрациклинового ряда являются наиболее широко изучены в клинических исследованиях и чаще используются врачами в клинической практики. В среднем пациентке проводится от 4 до 6 циклов НАПХТ на основе антрациклинового режима, как правило схема полихимиотерапии включает доксорубицин и циклофосфамид, с или без добавления препаратов таксанового ряда. Многие исследования показали более высокие результаты эффективности НАПХТ с добавлением препаратов таксанового ряда.
В данной работе исследована эффективность МЛСГ в предсказании патоморфологического регресса опухоли молочной железы в группах пациенток, получивших НАПХТ с или без включения препаратов антрациклинового ряда.
Из собранной базы данных, состоящей из 123 больных РМЖ, 43 пациентки получили НАПХТ по схеме ТС и 40 женщинам проведено лечение по схеме ТАС, им выполнена МЛСГ до начала лечения и после 2-3 курсов НАПХТ.
При сопоставлении результатов динамики МЛСГ с данными патоморфологического исследования удаленной опухоли при нормальном поглощении РФП тканью молочной железы (без признаков гиперфиксации) или незначительном остаточном накоплении РФП в проекции ранее выявляемого патологического очага в молочной железе (4 и 5 степень сцинтиграфического регресса) и отсутствие опухолевых клеток в ткани удаленной молочной железы по данным гистологического исследования (5 степень патоморфоза) результаты МЛСГ рассматривались, как истинно положительные, а при наличии сцинтиграфических и гистологических признаков опухолевого поражения молочной железы, как истинно отрицательные. В качестве ложно положительного результата сцинтиграфии молочных желез принимались случаи 4 и 5 степени сцинтиграфического ответа при гистологическом заключении о наличии резидуальных опухолевых изменений, напротив, о ложно отрицательных результатах говорилось в том, случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений.
В группе пациенток, получивших лечение по схеме ТС, у 3 больных (7%) результаты сцинтиграфического мониторинга ответ опухоли на проводимую НАПХТ оценивались, как, как истинно положительные, истинно отрицательные - 35 (81,4%), ложно положительные - 4 (9,3%) и ложно отрицательные в 1 случае (2,3).
В группе, получивших лечение по схеме ТАС: истинно положительные у 5 пациенток (12,5%), истинно отрицательные - 25 (62,5%), ложно отрицательные не получены (0%) и ложно положительные в 10 случаях (25%). Информативность МЛСГ при ее применении для прогноза полного патоморфологического ответа опухоли после 2-3 курсов НАПХТ представлены в таб.12. Таб. 12. Информативность МЛСГ после 2-3 курсов НАПХТ по схеме ТС и ТАС.