Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Материалы и методы 30
2.1. Молекулярно-генетической технологии диагностики и прогноза РМЖ 30
2.2 Клиническая характеристика больных 31
2.3 Методы лечения 36
2.4 Методы оценки эффективности лечения. 37
2.5 Формирование коллекции образцов крови 44
2.6 Выделение плазмы из цельной крови 45
2.7 Экстракция ДНК из плазмы крови 45
2.8 Постановка полимеразной цепной реакции для выделения CYP2D6 47
Статистическая обработка результатов 49
Глава 3. Сравнительная характеристика влияния аллельных вариантов гена CYP2D6 на развитие, течение и исход РМЖ у пациентов, получавших тамоксифен в качестве послеоперационной терапии 51
3.1. Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на клинические и иммуногистохимические параметры РМЖ 51
3.2. Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на эффективность лечения РМЖ 82
Глава 4. Обсуждение 99
Выводы 107
Список принятых сокращений 108
Список литературы 110
- Клиническая характеристика больных
- Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на клинические и иммуногистохимические параметры РМЖ
- Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на эффективность лечения РМЖ
- Обсуждение
Клиническая характеристика больных
Отделением онкогенетики ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ проведено медико-генетическое консультирование 488 больных гормонопозитивным РМЖ IA-IIIC стадий, получивших в качестве гормонотерапии тамоксифен, или препарат из группы ингибиторов ароматазы III поколения от 1 месяца в период с 1991 по 2017 гг. Всем больным проведено тестирование гена CYP2D6 c целью определения аллельного варианта. Было проведено исследование трех основных частот полиморфизма гена CYP2D6, значимых для Российской популяции: CYP2D6 3 (делеция нуклеотида 2549А), CYP2D6 4 (нуклеотидная замена G1846А) и CYP2D6 6 (делеция нуклеотида 1707Т). Создан оригинальный набор реагентов для проведения CYP2D6 генотипирования, поданы заявки на патент. На основании генотипирования пациенты были разделены на три группы: носители дикого типа гена CYP2D6 – пациенты с отсутствием генетической обусловленности нарушения метаболической активности фермента составили 69,2% (338/488). Гетерозиготы по медленному аллелю – пациенты с генетической детерминацией к снижению активности фермента - составили 26,4% (129/488) пациентов и гомозиготы по медленному аллелю – пациенты с генетической детерминацией к низкой активности фермента - 4,3% (21/488).
Для решения поставленных задач в исследование включены 150 больных гормонопозитивным раком молочной железы I-IIIC стадий, проходившие лечение на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1991 по 2016 гг (имевшие гормонально-зависимые опухоли и получавшие в качестве адъювантной гормонотерапии тамоксифен в дозе 20 мг/сут не менее 6 месяцев).
Из них гомозиготы по функциональному аллелю составили 68,66% (103/150), пациенты гетерозиготы по нефункциональному аллелю составили 25,33% включенных в исследование (38/150), пациенты, являющиеся гомозиготами по нефункциональному аллельному варианту гена CYP2D6, составили 6% исследованных (9/150). Для статистической обработки данных, больные носители гомозигот дикого аллеля гена CYP2D6 были объединены в группу пациентов, которых мы условно назвали «с нормальным метаболизмом», носители нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- или гетерозиготном состоянии объединены в группу пациентов, которых мы условно назвали «со сниженным метаболизмом». Полученные данные сопоставимы с общепопуляционными, представлены на рисунке и в таблице 4 и на рисунке 4.
Как видно на рисунках 5 и 6, наибольшая доля пациентов в исследовании приходится на возрастную группу от 40 до 50 лет (51%; 76/150). Наименьшее количество исследуемых в группе старше 60 лет (7%; 10/150).
Диагноз рака молочной железы устанавливался после комплексного обследования больных, включавшего маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез и регионарных зон, печени, рентгенологического исследования легких, сцинтиграфии костей скелета, морфологического исследования опухолевых клеток (тонкоигольная, или core биопсия).
На основании полученных данных распределение больных по стадиям производилось по системе Международной классификации опухолей (TNM, 2012 г.)[4]. Сводные данные представлены в таблице 5.
На основании данных исследования у большинства больных диагностирована IIA стадия – 34,6% (52/150); IA стадия у 22,6% (34/150); третья по частоте стадия в группе исследования IIB – 16,6% (25/150); IIIB стадия – 12% (18/150); IIIA стадия – 9,3% (14/150), IIIC стадия – 4,6% (7/150) (рисунок 7).
В большинстве случаев диагноз устанавливался после предоперационной тонкоигольной биопсии опухоли – 53,4% (80/150), тогда как core биопсия выполнялась реже – 46,6% (70/150).
Из 150 больных метастазы в подмышечные лимфоузлы выявлены у 81 больной (54% наблюдений). Поражение единичных лимфатических узлов выявлялось у 36% больных, что соответствовало критерию N1, поражение лимфоузлов, соответствовавшее критерию N2 выявлено у 13,3% пациентов (20/150), У 4,7% диагностировано поражение лимфатических узлов соответствующее критерию N3 (7/150), у 46% больных лимфатические узлы не были поражены (69/150). Полученные данные отражены в рисунке 8.
Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на клинические и иммуногистохимические параметры РМЖ
При изучении распространения аллельных вариантов в популяционных исследованиях европейского и азиатского населения частота распространения неактивных аллелей различалась. Так, наиболее часто встречаемый 10 аллельный вариант, распространенный в азиатской популяции, не является распространенным в Российской популяции, в отличии от 4 аллеля, который часто встречается в европейской популяции. В Российской популяции гетерозиготы составляют 15-20% населения, гомозиготы – 5-7%. В нашем исследовании выполнена оценка частоты распространения трех основных частот полиморфизма гена CYP2D6, значимых для Российской популяции: CYP2D6 3 (делеция нуклеотида 2549А), CYP2D6 4 (нуклеотидная замена G1846А) и CYP2D6 6 (делеция нуклеотида 1707Т). Выполнено медико-генетическое консультирование 488 больных РМЖ получавшим в качестве гормонотерапии тамоксифен, или препарат из группы ингибиторов ароматазы III поколения от 1 месяца. Всем больным проведено тестирование гена CYP2D6 c целью определения аллельного варианта. На основании генотипирования пациенты были разделены на три группы: носители дикого типа гена CYP2D6 – пациенты с отсутствием генетической обусловленности нарушения метаболической активности фермента составили 69,2% (338/488). Гетерозиготы по медленному аллелю – пациенты с генетической детерминацией к снижению активности фермента - составили 26,4% (129/488) пациентов и гомозиготы по медленному аллелю – пациенты с генетической детерминацией к низкой активности фермента 4,3% (21/488).
Для решения поставленных задач в исследование включены 150 из 488 больных гормонопозитивным раком молочной железы I-IIIC стадий, проходившие лечение на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1991 по 2016 гг. Критерием отбора в исследование являлись: гормонопозитивный рак молочной железы; прием тамоксифена в дозе 20 мг/сут не менее 6 месяцев в качестве адъювантной гормонотерапии. Критерии исключения из исследования: тройной негативный рак молочной железы; наличие отдаленных метастазов (критерий М согласно TNM классификации злокачественных опухолей 2012); прием препаратов группы ингибиторов ароматазы.
Для статистической обработки данных, пациенты с отсутствием генетической обусловленности нарушения метаболической активности фермента составили группу больных с нормальным метаболизмом. Пациенты с генетической детерминацией к снижению активности фермента и с генетической детерминацией к низкой активности фермента (носители нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- или гетерозиготном состоянии) были объединены в группу пациентов со сниженным метаболизмом.
Клинические характеристики больных в исследовании при сравнении двух групп, первая из которых, это пациенты с нормальным метаболизмом и вторая группа-пациенты со сниженным метаболизмом представлены в таблице 19.
Как видно из представленных данных группы однородны, сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, гистологическим характеристикам опухоли. Средний возраст в группе больных с нормальным метаболизмом составил 45 ±8,2, в группе больных со сниженным метаболизмом 44 ±9,2.
Группы также были однородны при распределении по стадиям заболевания. Наибольшая доля пациентов пришлась на IIA стадию 33% (34/103) в группе больных с нормальным метаболизмом и 38,3% (18/47) в группе больных со сниженным метаболизмом (OR 1,260; 95% ДИ 0,615-2,581, р 0,05). IA стадия определялась в группе 22,33% (23/103) случаев в группе больных с нормальным метаболизмом и в 23,4% (11/47) случаев в группе больных со сниженным метаболизмом (OR 1,063; 95% ДИ 0,468-2,411, р 0,05).
На первом этапе лечения чаще всего выполнялось оперативное вмешательство – 67,96% (70/103) в группе больных с нормальным метаболизмом и 70,21% (33/47) в группе больных со сниженным метаболизмом (р 0,05). Неоадъювантная химиотерапия проведена в 20,38% (21/103) случаев в группе больных с нормальным метаболизмом и в 21,28% (10/47) случаев в группе больных со сниженным метаболизмом (р 0,05). На долю неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном пришлось 11,65% (12/103) в группе больных с нормальным метаболизмом и 8,51% (4/47) в группе больных со сниженным метаболизмом (р 0,05). Сводные данные представлены в таблице 19.
Таким образом, можно заключить что носительство аллельных вариантов гена CYP2D6 не влияет на развитие РМЖ, а также не связано с возрастом наступления заболевания. Носительство аллельных вариантов гена CYP2D6 не связано со стадией РМЖ и его гистологической формой.
В зависимости от стадии заболевания, установленной по результатам послеоперационного гистологического исследования, операция как первый этап лечения проведена на IA стадии у 33% больных (34/103), на IIA стадии у 37% больных (38/103), на IIB стадии у 12% больных (12/103), на IIIA стадии у 9% больных (10/103), на IIIB стадии у 5% больных (5/103), на IIIC стадии у 4% больных (4/103).
Оперативное лечение проводилось в различных объемах. Наиболее часто выполнялись радикальные мастэктомии – 41,3% операций (62/150), на втором по частоте выполнения находятся радикальные резекции – 37,4% (56/150), радикальная мастэктомия с одномоментной реконструкцией имплантом проведена в 19,3% случаев (29/150), 2 пациенткам в группе исследования выполнена радикальная мастэктомия с одномоментной реконструкцией TRAM-лоскутом (1,3%), 1 пациентке выполнена лимфаденэктомия (0,7%). Данные представлены в таблице 20.
При гистологическом исследовании также оценивалось количество опухолевых узлов в удаленном препарате. Один опухолевый узел определялся в подавляющем большинстве случаев – 90,7% (136/150). Два опухолевых узла найдено в 5,3% исследований (8/150). Три и более (четыре) опухолевых узла было обнаружено в 2,7% случаев (4/150). Опухолевый узел отсутствовал в 1,3% исследований (2/150). Данные представлены в таблице 21.
При гистологическом исследовании также оценивалось количество пораженных лимфатических узлов. Отсутствие поражения лимфатических узлов определялось в 48,7% случаев (73/150). От 1 до 3 пораженных лимфатических узлов определялось в 34,7% (52/150). От 4 до 4 пораженных лимфатических узлов найдено в 12,6% исследований (19/150). 10 и более пораженных лимфатических узлов обнаружено в 4% случаев (6/150). Данные представлены в таблице 22.
Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на эффективность лечения РМЖ
При анализе развития прогрессирования в зависимости от проведенной терапии, пациенты были разделены на две группы: первично-операбельные (IA, IIA, IIB стадии) (n=111) и первично не операбельные (IIIA, IIIB, IIIC стадии) (n=39). В каждой из групп оценивалось развитие прогрессирования РМЖ в зависимости от проведенной терапии. Каждая из групп была подразделена на две подгруппы: первая подгруппа – пациенты, чья терапия включала схемы химиотерапии (антрациклинсодержащие, таксансодержащие схемы и их комбинации), вторая подгруппа – те, чья терапия не включала химиотерапевтическое лечение. Прогрессирование РМЖ в обеих группах исследования составило 26% (39/150). У пациентов первично-операбельной группы зафиксировано 20,7% (23/111) случаев развития прогрессирования РМЖ, в группе первично-неоперабельного РМЖ – 41% (16/39) случаев.
В группе первично-операбельного РМЖ у 70,3% (78/111) больных была генетическая детерминация нормального метаболизма, у 29,7% (33/111) больных – генетическая детерминация сниженного метаболизма. В подгруппе первично-неоперабельного РМЖ у 64,1% (25/39) больных была генетическая детерминация нормального метаболизма, у 35,9% (14/39) больных – генетическая детерминация сниженного метаболизма.
В подгруппе первично-операбельного РМЖ прогрессирование возникло у 20,7% (23/111) пациента – у 14,1% (11/78) больных группы с генетической детерминацией нормального метаболизма и у 36,4% (12/33) больных группы с генетической детерминацией сниженного метаболизма. Прогрессирование после комплексного лечения (с включением химиотерапии) развилось у 13,5% (15/111): у 11,5% (9/78) пациентов с генетической детерминацией нормального метаболизма и 18,2% (6/33) пациентов с генетической детерминацией сниженного метаболизма. Прогрессирование после комбинированного или комплексного лечения (без включения химиотерапии) развилось у 7,2% (8/111): у 2,6% (2/78) пациентов с генетической детерминацией нормального метаболизма и 18,2% (6/33) пациентов с генетической детерминацией сниженного метаболизма.
В подгруппе первично-неоперабельного РМЖ прогрессирование возникло у 41% (16/39) пациента после проведенного комплексного лечения (с включением химиотерапии): у 32% (8/25) пациентов с генетической детерминацией нормального метаболизма и 57,1% (8/14) пациентов с генетической детерминацией сниженного метаболизма.
В группе больных первично-неоперабельным раком РМЖ прогрессирования после комбинированного, или комплексного лечения (без включения химиотерапии) не было (таблица 56).
При сравнении частоты развития прогрессирования РМЖ в группе первично-операбельного рака в зависимости от генетической детерминации метаболизма: в подгруппе больных с генетической детерминацией нормального метаболизма прогрессирование возникло у 14,1% (11/78) пациентов, тогда как в подгруппе больных с генетической детерминацией сниженного метаболизма прогрессирование возникло у 36,4% (12/33) пациентов; данные различия статистически достоверны (p 0,05; хи-квадрат с поправкой Йейтса 5,706).
При сравнении частоты развития прогрессирования РМЖ в группе первично-неоперабельного рака в зависимости от генетической детерминации метаболизма: в подгруппе больных с генетической детерминацией нормального метаболизма прогрессирование возникло у 32% (8/25) пациентов, тогда как в подгруппе больных с генетической детерминацией сниженного метаболизма прогрессирование возникло у 57,1% (8/14) пациентов; данные различия статистически недостоверны (p=0,7; хи-квадрат с поправкой Йейтса 1,421) (таблица57).
Для оценки отдаленных результатов нами было исследована десятилетняя безрецидивная выживаемость в обеих группах исследования. В группе первично-операбельного РМЖ десятилетняя безрецидивная выживаемость составила 85,9% в группе больных с нормальным метаболизмом и 63,6% в группе больных со сниженным метаболизмом (р=0,02). Графически данные представлены на рисунке 14.
После завершения лечения пациенты наблюдались по стандартам диспансеризации онкологических больных Минздрава РФ. По данным планового обследования (рентгенологическое исследование легких, маммография и УЗИ молочных желез/послеоперационного рубца, УЗИ регионарных зон метастазирования, УЗИ печени и органов малого таза, сцинтиграфии костей скелета) у 18,4% (19/103) пациентов группы больных с нормальным метаболизмом выявлены признаки прогрессирования РМЖ, среди пациентов группы со сниженным метаболизмом процент прогрессирования составил 42,55% (20/47). Пациенты обеих групп исследования на момент прогрессирования получали тамоксифен в качестве препарата адъювантной гормонотерапии (таблица 58).
У больных раком IIIA стадии десятилетняя БРВ составила 77,7% в группе больных с генетической детерминацией нормального метаболизма и 40% в группе больных с генетической детерминацией сниженного метаболизма (3/47) (ОR 5,2; 95%ДИ 0,48-56,8; р=0,4), различия статистически не достоверны (рисунок 19).
У больных раком IIIB стадии РМЖ десятилетняя БРВ составила 50% в группе больных с генетической детерминацией нормального метаболизма и 33,3% в группе больных с генетической детерминацией сниженного метаболизма (ОR 2,0; 95%ДИ 0,26-15,38; р=0,8). Полученные различия статистически не достоверны (рисунок 20).
Обсуждение
В настоящее время рак молочной железы у женщин является самым распространенным злокачественным заболеванием и составляет 18,4% всех злокачественных новообразований и с каждым годом этот показатель увеличивается. В 2015 г. рак молочной железы занимал второе место (11,4%) в структуре заболеваемости обоих полов. В структуре заболеваемости женского населения РМЖ является ведущей онкологической патологией и составляет 20,9% [1].
Решение задачи прогнозирования эффективности лечения является актуальной для медицины в целом, но для онкологии в частности. Проведение адъювантной терапии направлено не на лечение заболевания, а на профилактику развития рецидива рака. Это отличие от других областей медицины является ключевым, так как оценить эффективность терапии возможно при длительном наблюдении, которое составляет в отдельных случаях десятки лет.
Преобладающим иммуногистохимическим подтипом рака молочной железы является гормонопозитивный рак, его доля составляет 65-75% от всего инвазивного РМЖ (Goldhirsch А., 2007) [32]. Основным отличием гормонопозитивного рака молочной железы от других молекулярных подтипов является относительно длительный период жизни больных без прогрессирования болезни, однако, этот же фактор накладывает большую ответственность на онколога перед назначением адъювантной гормонотерапии, которая будет длиться годами. Индивидуальный подбор препарата, его дозы и решение вопроса о длительности приема ставят перед клиницистом задачу подобрать терапию так, чтобы она была эффективной для каждого пациента в частности и соответствовала международным стандартам в целом.
В настоящее время существуют тестовые системы, направленные на изучение генной сигнатуры опухоли способной предсказать выгоду от назначения химиотерапии при раннем гормонопозитивном раке молочной железы. Однако данные тесты (Oncotype dx, MammaPrint) не могут предсказать индивидуальные особенности метаболизма пациента и, как следствие, достижение порогового значения препарата в крови, необходимого для достижения терапевтических концентраций (Irvin WJ Jr., 2011) [36].
При подходе к выбору лечения необходимо учитывать различные прогностические факторы, объединив которые в группы получаем следующую классификацию:
1. Клиническая характеристика пациента: возраст, менструальная функция, стадия на момент постановки диагноза, распространенность опухолевого процесса.
2. Морфологическая характеристика опухоли: гистологический и иммуногистохимически тип опухоли, степень злокачественности, распространенность процесса (опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах, окружающих опухоль; периневральная инвазия опухоли), скорость пролиферации опухолевых клеток.
3. Взаимосвязь опухолевого процесса с мутацией в генах (BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53).
4. Политерапия и лекарственное взаимодействие.
Цель настоящего исследования - изучение возможностей повышения эффективности лечения гормонопозитивного рака молочной железы тамоксифеном и снижения процента прогрессирования РМЖ путем CYP2D6 генотипирования на этапе выбора препарата адъювантной гормонотерапии. В соответствии с этим в работе поставлены следующие задачи:
1. Сформировать выборку больных и коллекцию образцов ДНК (периферическая кровь) больных гормонопозитивным РМЖ, получавших адъювантную гормонотерапию тамоксифеном;
2. Определить частоту аллельных вариантов гена CYP2D6, в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ у пациентов, лечившихся в ФГБУ «Нмиц онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России в период с 1991 по 2016 гг;
3. Оценить клинико-морфологические и иммуногистохимические характеристики гормонопозитивного РМЖ;
4. Оценить частоту развития прогрессирования гормонопозитивного РМЖ в зависимости от генотипа CYP2D6 на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном;
5. Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных гормонопозитивным РМЖ на фоне гормонотерапии тамоксифеном в зависимости от CYP2D6 генотипа.
6. Разработать алгоритм адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у больных гормонопозитивным РМЖ с использованием молекулярно-генетической диагностики.
В исследование было включено 150 больных гормонопозитивным РМЖ IA IIIC стадий, получавших тамоксифен 20 мг/сут не менее 6 месяцев на момент включение в исследование. Превалировали больные в возрасте от 41 до 50 лет (51%). По распространенности опухолевого процесса в 74% наблюдений имели место опухоли, соответствовавшие IA-IIB стадий (первично-операбельные), 26% наблюдений составили больные первично-неоперабельным РМЖ, что соответствовало стадиям IIIA-IIIC.
В проведенном исследовании всем пациентам было выполнено CYP2D6-генотипирование, по результатам которого 68,7% пациентов имели нормальную метаболическую активность гена, 25,3% - сниженную, 6% - неактивные аллели гена CYP2D6. Полученные нами результаты совпадают с данными исследований распространения аллелей гена CYP2D6 в российской (Гайкович Е.А., 2003) [28] и европейской (Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature T. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database, 2014) [35] популяциях.
Для статистической обработки данных, больные носители гомозигот дикого аллеля гена CYP2D6 были объединены в группу пациентов с нормальным метаболизмом. Носителей нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- или гетерозиготном состоянии были объединены в группу пациентов со сниженным метаболизмом.
После распределения пациентов по группы исследования были однородны, сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, гистологическим характеристикам опухоли. Средний возраст в группе больных с нормальным метаболизмом составил 45 ±8,2, в группе больных со сниженным метаболизмом 44 ±9,2 (мода 41,0, диапазон 45,0; максимум 68, минимум 23). Группы были однородны по стадиям заболевания, проведенной предоперационной и адъювантной терапии. При оценке гистологических и иммуногистохимических характеристик опухоли не было найдено различий между группами исследования.
Исходя из полученных данных следует вывод об отсутствии взаимосвязи между носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 и клинико-морфологическими характеристиками рака молочной железы.
Генотип CYP2D6 не влиял на изменение скорости пролиферации опухолевых клеток до и после химиотерапии, уровень Ki-67 менялся практически с одинаковой частотой как при генетической детерминации нормального метаболизма, так и при генетической детерминации медленного метаболизма. Из чего можно предположить, что химиотерапевтическое лечение, наиболее эффективное в активной фазе деления клеток не взаимосвязана с генотипом CYP2D6. Отсутствия различий влияния тамоксифена на уровень Ki-67 при неоадъювантной терапии в группах вероятнее всего обусловлено недостаточной длительностью лечения (две недели), так как равновесная концентрация метаболитов тамоксифена в крови устанавливается от 3 до 4 недель. Таким образом, для получения результатов в группах исследования, при условии ежедневного приема препарата пациентом, должно пройти не менее 4 недель. Данное утверждение справедливо и в отношении оценки лечебного патоморфоза после неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном.
У 26% (39/150) больных обеих групп исследования (НМ15 и СМ16) развилось прогрессирование РМЖ на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном 20 мг/сут. В группе больных с нормальным метаболизмом прогрессирование развилось у 18,4% (19/103) больных, в группе больных со сниженным метаболизмом прогрессирование развилось у 42,55% (20/47) больных.
Для анализа развития прогрессирования в зависимости от проведенной терапии, пациенты были разделены на две группы: первично-операбельные (IA, IIA, IIB стадии) (n=111) и первично не операбельные (IIIA, IIIB, IIIC стадии) (n=39). В каждой из групп оценивалось развитие прогрессирования РМЖ в зависимости от проведенной терапии. Каждая из групп была подразделена на две подгруппы: первая подгруппа – пациенты, чья терапия включала схемы химиотерапии (антрациклинсодержащие, таксансодержащие схемы и их комбинации), вторая подгруппа – те, чья терапия не включала химиотерапевтическое лечение. Прогрессирование РМЖ в обеих группах исследования составило 26% (39/150). У пациентов первично-операбельной группы зафиксировано 20,7% (23/111) случаев развития прогрессирования РМЖ, в группе первично-неоперабельного РМЖ – 41% (16/39) случаев.
Получены статистически значимые различия в развитии прогрессирования в группе первично-операбельного РМЖ в зависимости от генетической детерминации метаболизма: в подгруппе больных с генетической детерминацией нормального метаболизма прогрессирование возникло у 14,1% (11/78) пациентов, тогда как в подгруппе больных с генетической детерминацией сниженного метаболизма прогрессирование возникло у 36,4% (12/33) пациентов (p 0,05; хи-квадрат с поправкой Йейтса 5,706).