Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
Глава 2. Материал и методы 35
2.1 Характеристика основной группы пациентов 36
2.2 Характеристика контрольной группы пациентов 49
2.3 Сопоставление характеристик пациентов основной и контрольной групп 52
2.4 Методы статистической обработки данных 52
ГЛАВА 3. Результаты 54
3.1 Непосредственные результаты 54
3.2 Результаты гистологического исследования 61
3.3 Отдаленные результаты
3.3.1 Рецидивы 65
3.3.2 Выживаемость
3.3.2.1 Факторы прогноза выживаемости после спасительной цистэктомии 68
3.3.2.2 Факторы прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии 81
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 83
Заключение 94
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Приложения 102
Список использованных сокращений 107
Список литературы 1
- Характеристика контрольной группы пациентов
- Методы статистической обработки данных
- Результаты гистологического исследования
- Факторы прогноза выживаемости после спасительной цистэктомии
Характеристика контрольной группы пациентов
Начальные стадии рака мочевого пузыря характеризуются опухолевым поражением слизистой. По мере роста опухоль постепенно инвазирует мышечный слой стенки органа [3, 22]. Для рака мочевого пузыря характерно лимфогенное метастазирование. На первом этапе поражаются общие, наружные, внутренние подвздошные и обтураторные лимфоузлы, являющиеся регионарными. В дальнейшем возможно появление отсевов в нерегионарных лимфоузлах, прежде всего — забрюшинных лимфатических коллекторах, лимфоузлах средостения и шеи [98]. Кроме того, имеет место гематогенное метастазирование рака мочевого пузыря с поражением печени (38%), легких (36%), костей (27%) и надпочечников
Для стадирования рака мочевого пузыря Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать международную классификацию TNM (приложение 1) [100].
Однако наибольшую клиническую значимость имеет разделение рака мочевого пузыря на мышечно—неинвазивную, мышечно—инвазивную и диссеминированную формы. Клиническая картина, диагностический алгоритм и, конечно же, подходы к лечению пациентов, относящихся к этим клиническим группам, принципиально различаются.
Мышечно—неинвазивные опухоли склонны к формированию поверхностных отсевов в другие участки слизистой мочевого пузыря [4, 22] и казуистически редко метастазируют в регионарные лимфоузлы, а также паренхиматозные органы ( 5%) [22, 29]. Основным методом лечения мышечно— неинвазивного рака является ТУР мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной химиотерапией или иммунотерапией вакциной БЦЖ. Режим адъювантной терапии определяется группой прогноза [3, 9, 22, 24, 30]. Для поверхностных опухолей характерно развитие местных рецидивов в мочевом пузыре после ТУР (60—70%) [4, 22, 24, 66]. Мышечно—неинвазивный рак способен к опухолевой прогрессии с формированием мышечной инвазии (15— 20%) [22, 86, 108]. Мышечно—инвазивный рак мочевого пузыря характеризуется прорастанием опухоли в мышечный слой с дальнейшим распространением на паравезикальную клетчатку и соседние органы. Данной стадии опухолевого процесса свойственно распространение опухолевых клеток по микрососудистому руслу и лимфатическим капиллярам за пределы визуально определяемых границ опухоли и развитие лимфогенных метастазов в тазовых лимфоузлах. Частота выявления регионарных метастазов переходно—клеточного рака мочевого пузыря, по данным нескольких серий аутопсий, составляет 24—25% [39, 72, 103]. Наиболее часто выявляются метастазы в обтураторных (74%), наружных подвздошных (65%) и паравезикальных (16%) лимфоузлах [22, 99]. Согласно результатам морфологического исследования материала, полученного во время цистэктомий, риск выявления метастазов в лимфоузлах таза возрастает по мере увеличения категории Т с 6—10% при опухолях, ограниченных стенкой органа (Т Т3а), до 42—75% при новообразованиях, инфильтрирующих паравезикальную клетчатку и окружающие структуры (ТТ3а) [73, 76, 105]. При этом, около 50% пациентов с категорией pN+ имеет микрометастазы, не выявляемые современными методами радиологической диагностики [22, 99]. Появление отдаленных метастазов отмечается у 50% пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря [22, 66, 108].
Диагностический алгоритм при мышечно—инвазивном раке мочевого пузыря должен включать компьютерную (КТ) или магнитно—резонансную (МРТ) томографию органов брюшной полости и малого таза, позволяющую оценить локализацию, размеры и глубину инвазии первичной опухоли, размеры тазовых, забрюшинных лимфоузлов и состояние паренхиматозных органов, а также рентгенографию органов грудной клетки, выполняемую для исключения метастатического поражения легких. Основной, стадирующей процедурой у пациентов с подозрением на мышечно—инвазивный рак мочевого пузыря является ТУР, дающая возможность получить морфологический материал для верификации переходно—клеточного рака и обнаружения опухоли в мышечном слое стенки органа [22, 82, 112]. Учитывая специфику прогрессирования мышечно—инвазивного рака мочевого пузыря путем ангиолимфатической инвазии, даже при солитарных опухолях небольших размеров pT T1, ТУР не рассматривается как метод лечения данной категории пациентов [22, 108, 112].
Методы статистической обработки данных
Медиана времени от верификации мышечной инвазии до начала лечения составила 1,2±2,6 (0—13) месяца.
В данной группе пациентов применялись следующие методики органосохраняющего лечения: трехмодальная терапия (17 (25,8%)), резекция мочевого пузыря с последующей дистанционной лучевой терапией (36 (54,5%), химиолучевая терапия (5 (7,6%)) и дистанционная лучевая терапия в монорежиме
Среди 17 пациентов, получавших трехмодальное лечение, ТУР мочевого пузыря произведена 12 (18,2%), трансвезикальная резекция — 5 (7,6%) пациентам. Хирургическое удаление всей визуально определяемой опухоли было выполнено в 11 (16,7%) случаях, в 6 (9,1%) наблюдениях произведена нерадикальная резекция мочевого пузыря. Химиотерапия проводилась в неоадъювантном (7 (10,6%)), конкурентном (5 (7,6%)), адъювантном (3 (4,6%)) или неоадъювантном, конкурентном и адъювантном (2 (3,0%)) режимах. У 13 (19,7%) пациентов применялись схемы, основанные на цисплатине (GC, CMV, MVAC, VAC), у 4 (6,0%) — режимы, включавшие карбоплатин. Назначалось от 2 до 10 курсов химиотерапии. Дистанционная лучевая терапия проводилась в РОД 1,2—2,4 Гр до СОД 32—69 Гр. Доза менее 60 Гр подведена в 4 (6,0%) случаях (таблица 5).
Из 36 пациентов, получавших лучевую терапию после резекции мочевого пузыря, ТУР произведена 13 (19,7%), трансвезикальная резекция — 23 (34,8%) пациентам. Хирургическое удаление всей визуально определяемой опухоли было выполнено в 29 (43,9%) случаях, в 7 (10,6%) наблюдениях произведена нерадикальная резекция мочевого пузыря. ДЛТ проводилась в РОД 2 Гр до СОД 26—70 Гр. Доза менее 60 Гр подведена в 17 (25,8%) случаях (таблица 5).
У 5 пациентов, получавших химиолучевую терапию, химиотерапия проводилась в неоадъювантном (3 (4,6%)) или конкурентном (2 (3,0%)) режимах с использованием схемы MVAC или карбоплатина. Назначалось от 1 до 4 курсов химиотерапии. Дистанционная лучевая терапия проводилась в РОД 1,2—2 Гр до СОД 40—70 Гр. Доза менее 60 Гр подведена в 1 (1,5%) случае (таблица 5).
Дистанционная лучевая терапия в монорежиме, применявшаяся у 8 пациентов, проводилась в РОД 2—2,4 Гр до СОД 20—70 Гр. Доза менее 60 Гр подведена в 2 (3,0%) случаях (таблица 5).
Дистанционная лучевая терапия: РОД (min—max), ГрСОД, медиана (min—max), Гр 60Гр, n (%) 2—2,4 57,4 (20—70) 2 (3,0%) ТУР — трансуратрельная резекция; ДЛТ — дистанционная лучевая терапия; ХТ — химиотерапия; СОД — суммарная очаговая доза; РОД — разовая очаговая доза; CMV — цисплатин, метотрексат, винбластин; MVAC — цисплатин, адриамицин, метотрексат, винбластин, GC — гемзар, цисплатин
Клинически полный эффект органосохраняющего лечения был достигнут у 40 (60,6%) пациентов (после трехмодальной терапии — 12 (18,2%), резекции мочевого пузыря с облучением — 26 (39,4%), химиолучевой терапии — 1 (1,5%), лучевой терапии — 1 (1,5%)). Рецидивы рака мочевого пузыря верифицированы у 31 (77,5%) из 40 пациентов с полным клиническим эффектом, в среднем, через 42 (4—271) месяца после окончания органосохраняющего лечения.
Непереносимая поздняя токсичность зарегистрирована в 23 (34,8%) случаях (резкое снижение емкости мочевого пузыря 100 мл — 22 (33,3%), профузная некупирующаяся гематурия — 1 (1,5%)). Клиническими показаниями к спасительной цистэктомии служили: неполный эффект органосохраняющего лечения (26 (39,4%), рецидив рака мочевого пузыря (31 (47,0%)), непереносимая поздняя токсичность органосохраняющего лечения (9 (13,6%)).
Всем пациентам основной группы перед спасительной цистэктомией проводилось обследование, включавшее подтверждение персистенции опухоли, изучение распространенности опухолевого процесса в мочевом пузыре, регионарных лимфоузлах, исключение отдаленных метастазов и определение адекватности оттока мочи из верхних мочевыводящих путей. С этой целью во всех случаях производилось цитологическое исследование мочи, в 53 (80,3%) наблюдениях выполнена биопсия мочевого пузыря. Всем 66 (100%) пациентам выполнена цистоскопия, 66 (100%) — ультразвуковое исследование (УЗИ) малого таза, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, 38 (57,6%) — КТ или МРТ органов малого таза, 47 (71,2%) — экскреторная урография, 19 (28,8%) — КТ—урография, 66 (100%) — рентгенография органов грудной полости. Помимо этого, во всех случаях проводилось рутинное клинико—лабораторное обследование, направленное на оценку функциональной переносимости хирургического вмешательства, включавшее общий, биохимический анализы крови, коагулограмму, электрокардиограмму (ЭКГ), спирометрию, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).
Клетки опухоли в мочевом пузыре обнаружены у 61 (92,4%) из 66 пациентов. У 4 (5,8%) пациентов, получавших лучевую терапию с или без дополнительного лечения, клинически диагностирован поверхностный рак мочевого пузыря (категория сrТ1), у 28 (42,4%) — опухоль, прорастающая мышечный слой стенки органа (категория сrТ2), у 19 (28,8) — инвазирующая паравезикальную клетчатку, у 10 (15,2%) — врастающая в соседние органы (категория сrТ4). Визуально и морфологически опухоль в мочевом пузыре не обнаружена в 5 (7,8%) наблюдениях. В 7 (10,6%) случаях выявлено опухолевое поражение уретры. У 6 (9,1%) пациентов имели место увеличенные до 1—5,6 см тазовые лимфоузлы. У одного (1,5%) пациента с профузной гематурией диагностированы мелкие метастазы в легких.
В 48 (72,8%) из 66 случаев выявлен уретерогидронефроз (у 17 (25,8%) пациентов — двухсторонний); 16 (24,2%) пациентам до спасительной цистэктомии наложены нефростомы (в 7 (10,6%) наблюдениях — с обеих сторон) (таблица 6).
Результаты гистологического исследования
В контрольную группу вошли 64 пациента мышечно—инвазивным раком мочевого пузыря, подвергнутых радикальной цистэктомии. Медиана возраста — 58±9,7 (33—72) лет. Соотношение мужчин и женщин — 7:1.
До цистэктомии, ни один пациент контрольной группы не получал ни системного лекарственного, ни лучевого лечения.
Всем пациентам контрольной группы перед радикальной цистэктомией проводилось обследование, включавшее подтверждение наличия мышечно— инвазивной опухоли, изучение распространенности опухолевого процесса в мочевом пузыре, регионарных лимфоузлах, исключение отдаленных метастазов и определение адекватности оттока мочи из верхних мочевыводящих путей. С этой целью во всех случаях производилась цистоскопия, стадирующая ТУР мочевого пузыря. Всем 64 (100,0%) пациентам выполнено УЗИ малого таза, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, экскреторная урография или КТ—урография, рентгенография органов грудной полости, а также рутинное клинико—лабораторное обследование, направленное на оценку функциональной переносимости хирургического вмешательства, включавшее общий, биохимический анализы крови, коагулограмму, ЭКГ, спирометрию и ЭГДС. Во всех случаях до хирургического лечения подтверждено наличие переходно—клеточного рака мочевого пузыря с инвазией в мышечный слой стенки органа (G1 — 10 (15,6%), G2 — 34 (53,1%), G3 — 20 (31,3%)). Категория сТ клинически расценена как сТ2 у 44 (68,8%), сТ3 — у 13 (20,3%), сТ4 — у 7 (10,8%) пациентов. Увеличенные тазовые лимфоузлы (сN+) выявлены у 6 (9,4%) пациентов. Отдаленных метастазов не обнаружено ни в одном случае. У 3 (4,7%) пациентов имелось опухолевое поражение простатического отдела уретры. В 19 (29,7%) наблюдениях опухоль мочевого пузыря вызвала развитие уретерогидронефроза (с одной стороны — 10 (15,6%), с обеих сторон — 9 (14,1%)), послужившего причиной для чрескожной пункционной нефростомии в 5 (7,8%) случаях (с одной стороны — 3 (4,7%), с обеих сторон — 2 (3,1%)) (таблица 7). Хроническая болезнь почек 3 стадии на момент операции диагностирована у 19 (29,7%) пациентов. Другими наиболее распространенными тяжелыми сопутствующими заболеваниями в контрольной группе были ишемическая болезнь сердца (26 (40,6%)), гипертоническая болезнь (33 (51,6%)) и хроническая обструктивная болезнь легких (5 (7,8%)). Таблица 7 — Характеристика пациентов контрольной группы.
Всем пациентам контрольной группы выполнена радикальная цистэктомия, подразумевавшая тазовую лимфодиссекцию и моноблочное удаление мочевого пузыря, паравезикальной клетчатки, простаты, а также семенных пузырьков у мужчин или моноблочное удаление мочевого пузыря, паравезикальной клетчатки, матки с придатками и передней стенки влагалища с уретрой у женщин. Для пластического замещения мочевого пузыря применялись операция Бриккера (48 (75,0%)) и операция Штудера (16 (25,0%)).
Макропрепараты направлялись на гистологическое исследование во всех случаях. После радикальной цистэктомии адъювантное противоопухолевое лечение не назначалось ни в одном наблюдении. За всеми 64 пациентами осуществлялось тщательное динамическое наблюдение. Медиана наблюдения составила 61 (7—
Основная и контрольная группы пациентов были сопоставимы по возрасту (р=0,564) и полу (р=0,261). В основной группе на момент операции чаще диагностировались опухоли, выходящие за пределы стенки мочевого пузыря (р=0,010) при частотах клинической категории N (p=0,866) и поражения уретры (р=0,573), соответствующих данным показателям в группе контроля. В группе спасительной цистэктомии достоверно чаще, чем у пациентов, подвергнутых первичной радикальной операции, регистрировались гидронефроз (р 0,0001), показания к нефростомии (р=0,005) и тяжелая ХБП (р=0,022). Напротив, тяжелые сопутствующие заболевания чаще выявлялись у пациентов контрольной группы (р=0,01). В основной группе достоверно реже выполнялась тазовая лимфодиссекция (р=0,03) и производилось ортотопическое замещение мочевого пузыря (р=0,027).
Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения были формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ “SPSS 16.0 for Windows”. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и 2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p 0,05. Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r) и проводили оценку его значимости; корреляцию считали значимой при ее уровне, составляющем 0,01. Продолжительность жизни оценивали со дня выполнения цистэктомии до последнего дня наблюдения или смерти. Общую и специфическую выживаемость оценивали по методу Kaplan—Meier (при расчетах специфической выживаемости учитывали пациентов, умерших только от рака мочевого пузыря). Различия выживаемости в группах определяли с помощью log—rank теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно— и многофакторный регрессионный анализ Сох
Факторы прогноза выживаемости после спасительной цистэктомии
Поскольку летальные исходы у пациентов, подвергнутых спасительной цистэктомии, были обусловлены не только раком мочевого пузыря, но и осложнениями лечения, наибольший практический интерес представляет выделение факторов риска общей выживаемости. В основной группе однофакторный анализ не выявил влияния возраста пациентов на общую выживаемость. Несмотря на отсутствие значимых различий между подгруппами пациентов, получавших разные виды органосохраняющего лечения до цистэктомии, обращает на себя внимание постепенное снижение 5—летней общей выживаемости по мере уменьшения степени агрессивности предшествовавшей терапии с 56,1% у пациентов, подвергнутых трехмодальному лечения и 37,6% у пациентов, получавших ХЛТ, до 26,5% в подгруппе ЛТ и 0,0% в случаях использования только ХТ (p 0,05 для всех). Отсутствие опухоли в макропрепарате (Р0) или мышечно—неинвазивный уротелиальный рак (Р1) были ассоциированы с лучшим прогнозом, чем наличие мышечно—инвазивных новообразований (Р2—4) (83,3% и 29,1% соответственно, р=0,048) (рисунок 7 А.). Несмотря на отчетливую тенденцию к снижению выживаемости по мере увеличения категории Р, мы не выявили достоверных различий общей выживаемости между подгруппами пациентов с категориями Р0 и Р1 (100,0% и 66,7% соответственно, p 0,05), а также Р2, Р3 и Р4 (42,2%, 37,3% и 0,0% соответственно, р 0,005 для всех). Наиболее вероятным объяснением этому факту служит закономерный количественный дисбаланс подгрупп по категории Р. В связи с небольшим количеством случаев метастазов в регионарных лимфоузлах, разница 5—летней общей выживаемости между пациентами с категориями N0 и N+ оказалась существенной, но также не достигла статистической значимости (43,6% и 0,0% соответственно, р=0,334). По сравнению с высокой и умеренной степенями дифференцировки, степень анаплазии G3 была ассоциирована с недостоверным уменьшением общей выживаемости с 50,2% до 28,3% (р=0,131). Отмечено недостоверное увеличение выживаемости пациентов, подвергнутых отсроченной цистэктомии по поводу рецидива рака мочевого пузыря или непереносимой токсичности, по сравнению с пациентами, которым операция выполнялась по поводу неполного эффекта органосохраняющего лечения (49,3 и 33,1 месяца соответственно, р=0,440). В абсолютном большинстве исследований, посвященных анализу прогноза пациентов раком мочевого пузыря, подвергнутых цистэктомии, наличие гидронефроза и снижение СКФ ассоциированы с ухудшением отдаленных результатов, поскольку являются суррогатными признаками, свидетельствующими о существенной местной распространенности опухолевого процесса с вовлечением мочеточниковых устьев [10, 17, 18].
Однако у наших пациентов, которым цистэктомия выполнялась после органосохраняющего лечения, наблюдалась обратная тенденция: 5—летняя общая выживаемость пациентов с гидронефрозом и ХБП 3 стадии оказалась выше, чем в случаях отсутствия нарушения оттока мочи из верхних мочевыводящих путей и нормальной СКФ. Наиболее вероятным объяснением этому парадоксу служит тот факт, что блок мочеточниковых устьев у данной категории пациентов обусловлен не местно—распространенным раком мочевого пузыря, а изменениями стенки органа вследствие ранее проведенного облучения, выраженными тем больше, чем выше был эффект лучевой терапии. Эта гипотеза подтверждается достоверным увеличением общей выживаемости при формировании микроцистиса (с 31,7% до 79,5%, р=0,005) (рисунок 7 Б.), который можно расценивать не только как нежелательное явление, но и как проявление лечебного эффекта облучения у пациентов мышечно—инвазивными опухолями. Выполнение лимфодиссекции во время спасительной цистэктомии увеличивало общую выживаемость с 23,2% до 48,9% (р=0,058) (рисунок 7 В.). Операция Бриккера была ассоциирована с лучшими показателями общей выживаемости, чем другие методы деривации мочи (51,6% и 20,4% соответственно, р=0,070) (рисунок 7 Г.). Поскольку в качестве альтернативы илеокондуиту, как правило, использовалась уретерокутанеостомия, выполнявшаяся пациентам с наихудшим соматическим статусом, разница показателей общей выживаемости объясняется не преимуществами кишечной пластики, а различиями исходных характеристик пациентов, являвшихся кандидатами для деривации мочи в сегмент кишки или на кожу (таблица 16).