Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1 Эпидемиология, патогенез, классификация, клинико-морфологические особенности нейроэндокринных новообразований 15
1.2 Лечение метастатических нейроэндокринных новообразований
1.2.1 Химиотерапия при метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы
1.2.2 Химиотерапия при метастатических высокодифференцированных непанкреатических нейроэндокринных опухолях 31
1.2.3 Применение Аранозы при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях 38
1.2.4 Химиотерапия при нейроэндокринных карциномах
1.3 Влияние статуса экспрессии О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы на результаты лечения алкилирующими препаратами 45
1.4 Заключение 50
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 53
2.1 Клиническая часть 53
2.1.1 Критерии включения и исключения больных 53
2.1.2 План обследования пациентов 54
2.1.3 Режимы лечения 55
2.1.4 Оценка эффективности лечения 57
2.1.5 Оценка токсичности 59
2.1.6 Модификация доз препаратов 59
2.1.7 Сопутствующая терапия 60
2.2 Методы морфологического исследования 61
2.2.1 Гистологическое исследование 61
2.2.2 Иммуногистохимическое исследование 61
2.2.3 Определение экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы в опухолевой ткани з
2.3 Определение уровня хромогранина А биохимическим методом 64
2.4 Статистическая обработка данных 64
ГЛАВА 3. Результаты исследования 66
3.1 Общая характеристика больных 66
3.2 Результаты исследования Аранозы в монорежиме
3.2.1 Характеристика пациентов в группе Аранозы 69
3.2.2 Характеристика лечения в группе Аранозы в монорежиме и модификация доз 71
3.2.3 Эффективность Аранозы в монорежиме 71
3.2.4 Побочные эффекты Аранозы в монорежиме 72
3.2.5 Заключение 75
3.3 Результаты исследования режима Араноза+капецитабин 75
3.3.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+капецитабин 75
3.3.2 Характеристика лечения в группе Араноза+капецитабин и модификация доз
3.3.3 Эффективность режима Араноза+капецитабин 77
3.3.4 Побочные эффекты режима Араноза+капецитабин 78
3.3.5 Заключение 81
3.4 Результаты исследования режима Араноза+темозоломид 81
3.4.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+темозоломид 81
3.4.2 Характеристика лечения в группе Араноза+темозоломид и модификация доз
3.4.3 Эффективность режима Араноза+темозоломид 83
3.4.4 Побочные эффекты режима Араноза+темозоломид 84
3.4.5 Заключение 86
3.5 Результаты исследования режима Араноза+доксорубицин 86
3.5.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+доксорубицин 86
3.5.2 Характеристика лечения в группе Араноза+доксорубицин и модификация доз 88
3.5.3 Эффективность режима Араноза+доксорубицин 88
3.5.4 Побочные эффекты режима Араноза+доксорубицин 90
3.5.5 Заключение 92
3.6 Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии на основе Аранозы при нейроэндокринных новообразованиях 92
3.6.1 Сравнение эффективности изученных режимов химиотерапии 93
3.6.2 Сравнение токсичности изученных режимов химиотерапии
3.7 Анализ взаимосвязи экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы и результатов лечения 106
3.8 Влияние ряда клинико-морфологических факторов на эффективность химиотерапии на основе Аранозы 112
ГЛАВА 4. Заключение 128
Выводы 135
Практические рекомендации 137
Список сокращений 138
Список литературы 141
- Лечение метастатических нейроэндокринных новообразований
- Режимы лечения
- Характеристика пациентов в группе Аранозы
- Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии на основе Аранозы при нейроэндокринных новообразованиях
Лечение метастатических нейроэндокринных
В настоящее время в клинических исследованиях лечение панкреатических и непанкреатических НЭН, ВД НЭО и НЭК рекомендовано рассматривать отдельно из-за разной чувствительности к цитостатикам, течения и прогноза. Также в клинических исследованиях при НЭН рекомендовано определять ВБП в связи с тем, что замечена тенденция ее существенного увеличения даже при наличии небольшого рентгенологического ответа опухоли в рамках стабилизации (шкала RECIST). В то же время изучение общей выживаемости (ОВ) не является важным в связи с большой ее продолжительностью после прогрессирования и разнообразием терапии «спасения» [101].
Одним из первых препаратов, показавшим эффективность при ВД НЭО ПЖ был стрептозотоцин (Zanosar; Keocyt in the EU and Teva Parenteral Medicines, Inc. in the USA).
Cтрептозотоцин [2-дезокси-2(3-метил-3-нитрозомочевина)-глюкозамин] — противоопухолевое алкилирующее средство, сахаросодержащее производное нитрозомочевины [29]. При его метаболизме образуются метилкарбониевые ионы, алкилирующие ДНК опухолевой клетки с образованием межнитевых сшивок, что приводит к нарушению ее синтеза и функций. Основными видами токсичности данного препарата являются: нефротоксичность (протеинурия и снижение клиренса креатинина), которая возникает у 20-70% пациентов, тошнота/рвота, гематологическая и печеночная токсичность [29]. Стрептозотоцин (СТЗ) одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения метастатических НЭО ПЖ в США, Франции, Канаде и Израиле. Однако в РФ данный препарат не зарегистрирован.
В ранних исследованиях СТЗ в монорежиме или в комбинациях с 5-ФУ или доксорубицином при ВД НЭО ПЖ показана высокая (до 69%) частота ответа. Это связано с тем, что при оценке результатов лечения помимо уменьшения размеров опухоли (радиологический ответ по шкале ВОЗ) учитывались и такие параметры как уменьшение размеров печени (клинический эффект) и уровня эндокринных маркеров (биохимический эффект) [45, 67, 115, 117].
В более поздних исследованиях, в которых стали использоваться четкие критерии ответа (шкалы ВОЗ и RECIST), результаты оказались скромнее.
Так в исследовании B.Eriksson и соавт. (1993) режима СТЗ (индукция — 500 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти дней, поддерживающая терапия — 1000 мг/м2 внутривенно в первый день, каждые 3 нед.) + 5-ФУ (индукция — 400 мг/м2/сут внутривенно в течение трех суток и далее каждые 3 нед.) в первой линии у 31 пациента с ВД НЭО ПЖ частота ОЭ (шкала ВОЗ) составила 35% (11/31), биохимического эффекта (снижение уровня ХГА на 50% и более) — 48% (15/31), а медиана длительности ответа — 23 мес. (95% ДИ: 3-68 мес.) [67].
В ретроспективном исследовании M.Gonzalez и соавт. (2003) комбинации СТЗ (600 мг/м2 внутривенно во второй день) с режимом Де Грамон (5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2/сут внутривенно в течение 22 часов в первый и второй день, лейковорин 200 мг/м2/сут внутривенно в первый и второй день путем двухчасовой инфузии перед введением 5-ФУ каждые 2 нед.) у пациентов с панкреатическими (n=6), непанкреатическими ВД НЭО (n=1) и НЭО без выявленного первичного очага (ВПО) (n=8) у пяти из шести пациентов с ВД НЭО ПЖ достигнут ОЭ (шкала ВОЗ). Медиана числа проведенных курсов составила 6 (1–14). Медианы времени до прогрессирования была равна 4 мес. [76].
При изучении режима СТЗ (индукция — 500 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти дней каждые 6 нед.) + доксорубицин (50 мг/м2 внутривенно в первый день каждые 3 нед.) в двух исследованиях, включавших по 16 пациентов каждое, ОЭ (шкала ВОЗ) зарегистрирован у одного из 16 пациентов в первом и во втором исследовании. Пациенты получали данный режим в большинстве случаев в первой линии. В первом исследовании длительность ответа составила 18 мес., а во втором медиана ВБП — 3,9 мес. (95% ДИ: 2,8-8,8 мес.) [52, 109].
M.Fjallskog и соавт. (2008) представили результаты лечения пациентов с ВД НЭО ПЖ комбинацией СТЗ (индукция — 1000 мг внутривенно в течение пяти дней, поддерживающая терапия — 2000 мг внутривенно в первый день) + липосомальный доксорубицин (30 мг/м2 внутривенно в первый день) каждые 3 нед. в первой линии лечения. ОЭ зарегистрирован в 40% (12/30) (шкала ВОЗ), стабилизация заболевания (СЗ) — в 57% (17/30) случаев. Медиана ВБП составила 13 мес. [73].
В другом пилотном исследовании режима СТЗ (600 мг/м2/сут внутривенно в первый и второй день) + эпирубицин (60 мг/м2 внутривенно в первый день) каждые 3 нед. у восьми пациентов с ВД НЭО ПЖ был достигнут ОЭ у четырех пациентов (RECIST 1.1.), СЗ — у двух больных и прогрессирование заболевания (ПЗ) — у двух больных [85].
В литературе встречается ряд работ, посвященных изучению СТЗ в составе тройных комбинаций с 5-ФУ и доксорубицином/цисплатином/бевацизумабом.
Так, в исследовании Е.Rivera и соавт. (1998) режима СТЗ (400 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти дней) + доксорубицин (40 мг/м2 внутривенно в первый день) + 5-ФУ (400 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти суток) каждые 4 нед. у 55% (6/11) достигнут ЧЭ (шкала ВОЗ), у 9% (1/11) пациентов — минимальный ответ, у 18% (2/11) пациентов — СЗ и у 18% (2/11) пациентов — ПЗ. Медиана длительности ответа составила 15+ мес. [141]. M.Kouvaraki и соавт. (2004) ретроспективно проанализировали результаты лечения 84 пациентов с НЭН ПЖ, получавших режим СТЗ (400 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти дней) + доксорубицин (40 мг/м2 внутривенно в первый день) + 5-ФУ (400 мг/м2/сут внутривенно в течение пяти суток) каждые 4 нед. до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или отказа больного от лечения. Из 84 пациентов 79 получили данный режим в первой линии. ОЭ (шкала RECIST) зафиксирован у 39% (33/84), а СЗ — у 50% (42/84) пациентов. Медиана времени до ответа была равна 3,9 мес. (95% ДИ: 0,7-14,2 мес.), а медиана ВБП — 18 мес. Разницы в частоте ОЭ у пациентов с местно-распространенными и метастатическими опухолями, разным объемом поражения печени (75% против 75%), наличием или отсутствием предшествующего лечения не было. Однако частота ОЭ была выше в группе пациентов с метастазами в печени, чем в группе с экстрапеченочными метастазами с или без вовлечения печени — 49% против 19% (р=0,02), у пациентов со снижением уровня ХГА на 30% и более — 50% против 22% (р=0,04). ВБП была более продолжительной у пациентов с опухолями низкой степени злокачественности (р=0,003), старше 54 лет (р=0,04), поражением печени менее 75% (р=0,01) и у тех, кто получил режим в первой линии лечения (р=0,05) [95].
Режимы лечения
Пациенты получали один из четырех режимов химиотерапии в зависимости от предшествующего лечения и сопутствующих заболеваний.
Первый режим: Араноза 1000 мг в первый и второй день и 500-1000 мг на третий день (500-690 мг/м2/сут) внутривенно струйно (суммарно не более 3000 мг на один курс химиотерапии), один раз в три недели;
Второй режим: Араноза 1000 мг (500-666 мг/м2/сут) внутривенно струйно в первый и второй день + капецитабин 2000 мг/м2/сут внутрь с разделением суточной дозы на два приема с интервалом 12 ч с вечера первого дня по утро пятнадцатого дня цикла, один раз в три недели;
Третий режим: Араноза 1000 мг (500-625 мг/м2/сут) внутривенно струйно в первый и второй день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно капельно в течение 20 минут на третий день, один раз в три недели;
Четвертый режим: Араноза 1000 мг в первый день и 500-800 мг во второй день (450 мг/м2/сут) внутривенно струйно + темозоломид 100 мг/м2/сут внутрь с третьего по шестой день на первом цикле и с третьего по седьмой день при последующих циклах, при отсутствии токсичности 3-4 степени после первого цикла химиотерапии, при этом в первый день следующего цикла АЧН должно быть не ниже 1,5 х109/л, а число тромбоцитов 100 х109/л. Если после удлинения времени приема темозоломида АЧН стало менее 1,0 х109/л или количество тромбоцитов менее 50х109/л или возникла негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) третьей степени проводилось возвращение к прежнему режиму приема. Один цикл составлял три недели.
При выборе дозы Аранозы в монорежиме учитывались площадь поверхности тела пациента, наличие химиотерапии в анамнезе и исходные показатели общего анализа крови, особенно уровень тромбоцитов. При небольшой площади поверхности тела (менее 1,5 м2), наличии более двух линий химиотерапии в анамнезе, исходном уровне тромбоцитов 100-180 х 109/л суммарная доза Аранозы в монорежиме обычно составляла 2500 мг, в других случаях — не более 3000 мг на курс лечения. В комбинированных режимах с капецитабином и доксорубицином суммарная доза Аранозы составляла 2000 мг на один курс лечения. В группе с темозоломидом суммарная доза Аранозы составляла 1500-1800 мг на курс лечения с учетом того, что оба препарата могут приводить к развитию тромбоцитопении.
До введения Аранозы проводилась премедикация антагонистом 5-НТ3 рецепторов (мембранные рецепторы 5-гидрокситриптамина) ондансетроном в дозе 8 мг и глюкокортикостероидным средством дексаметазоном в дозе 4 мг. В третьей группе в день введения доксорубицина проводилась премедикация ондансетроном в дозе 16 мг и дексаметазоном в дозе 8-12 мг. В четвертой группе перед каждым использованием темозоломида проводилась премедикация ондансетроном в дозе 8 мг. Раствор Аранозы готовили непосредственно перед инъекцией путем растворения содержимого флакона (500 мг) в 20 мл 5% раствора глюкозы и вводился внутривенно струйно медленно. После введения Аранозы проводилось введение в вену стерильного физиологического раствора для профилактики флебита.
Суммарно планировалось восемь циклов химиотерапии, однако лечение могло быть прекращено раньше вследствие прогрессирования заболевания. В отдельных случаях число курсов могло быть увеличено, учитывая адекватную переносимость и нарастание эффекта лечения по данным обследования. Для группы, Аранозы в комбинации с доксорубицином, максимально возможным было количество курсов, при которых достигалась кумулятивная доза доксорубицина — 450 мг/м2 или менее при значимом снижении фракции выброса левого желудочка по данным ЭХО-КГ.
Для оценки эффективности лечения использовались следующие параметры: 1) частота объективного эффекта (процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных в данной группе), которая оценивался по шкале RECIST версия 1.0. [153]. Полный эффект (ПЭ) — исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4 недель.
Частичный эффект (ЧЭ) — уменьшение на 30% суммы максимальных диаметров контрольных очагов, принимая за контроль исходную сумму максимальных диаметров на срок не менее 4 недель при отсутствии появления новых очагов.
Стабилизация заболевания (СЗ) — уменьшение менее чем на 30% или увеличение менее чем на 20% суммы максимальных диаметров контрольных очагов.
С учетом длительности ОВ мы сочли целесообразным для более объективной оценки эффективности лечения разделить пациентов на две группы: со СЗ шесть и менее месяцев и более шести месяцев. В дальнейшем это учитывалось при расчете показателя контроля роста опухоли (процент больных с полными, частичными регрессиями и СЗ длительностью более шести месяцев от общего числа больных в данной группе).
Прогрессирование заболевания (ПЗ) — увеличение суммы максимальных диаметров контрольных очагов более чем на 20% по отношению к минимальной изначальной сумме наибольших диаметров контрольных очагов, либо появление новых очагов. 2) биохимический эффект, который оценивался у пациентов с исходно повышенным уровнем ХГА каждые 2-4 цикла лечения по следующей шкале [73, 97, 100]: Полный эффект — возвращение уровня маркера к нормальному значению. Частичный эффект — снижение уровня маркера на 50% и более. Стабилизация — снижение уровня маркера менее чем на 50% или повышение менее чем на 25%. Прогрессирование — увеличение уровня маркера на 25% и более. Объективный биохимический эффект определялся как доля пациентов, у которых при двух и более последующих измерениях, отмечено нормализация/снижение уровня ХГА на 50% и более. 3) симптоматический эффект — доля пациентов с функциональноактивными опухолями, у которых в процессе лечения отмечалось субъективное исчезновение/уменьшение выраженности симптомов заболевания (частоты приливов, стула, интенсивности болевого синдрома и др.). 4) отдаленные результаты эффективности лечения: выживаемость без прогрессирования (ВБП) — период времени от даты начала лечения до даты прогрессирования заболевания, или летального исхода от любой причины, или последнего контакта; время до ответа — период времени от даты начала химиотерапии до даты первой документации ОЭ (полного или частичного эффектов); длительность объективного эффекта — период времени от даты первой документации полного или частичного эффектов до даты прогрессирования заболевания/ последнего контакта; длительность стабилизации заболевания — период времени от даты начала лечения до даты прогрессирования заболевания/ последнего контакта у пациентов со СЗ длительностью более 6 мес. общая выживаемость — период времени от даты начала лечения до даты смерти от любой причины или даты последнего контакта.
Характеристика пациентов в группе Аранозы
Режим Араноза+темозоломид получили 25 пациентов. Медиана возраста составила 56 лет (19-70). Среди больных НЭН было 36% (9/25) мужчин и 64% (16/25) женщин. Предшествующее лечение включало хирургическую операцию у 72% (18/25), лечение аналогами соматостатина — у 52% (13/25), интерферонотерапию — у 24% (6/25), ХЭПА — у 4% (1/25), химиотерапию — у 48% (12/25) и таргетную терапию — у 16% (4/25) пациентов. В качестве первой линии лечение Аранозой и темозоломидом получили 52% (13/25) пациентов, а в качестве второй и последующих линий 48% (12/25) пациентов.
Морфологическое и ИГХ подтверждение диагноза было проведено у 4% (1/25) и 96% (24/25) больных соответственно. Индекс пролиферации Ki-67 составил 3-20% — у 83,3% (20/24) и более 20% — у 16,7% (4/24) пациентов. Медиана Ki-67 была равна 11%. Высокая степень дифференцировки выявлена у 83,3% (20/24), а низкая — у 16,7% (4/24) больных. У 4% (1/25) пациентов степень дифференцировки опухоли не была определена. Первичная опухоль локализовалась у 44% (11/25) пациентов в ПЖ, у 52% (13/25) были диагностированы непанкреатические НЭН (легкого — у четырех больных, тонкой кишки — у четырех больных, толстой кишки — у трех больных и желудка — у двух больных) и у 4% (1/25) пациентов — НЭН без ВПО.
Отдаленные метастазы локализовались в печени — у 84% (21/25), по брюшине — у 8% (2/25), по плевре — у 8% (2/25) и в яичниках — у 8% (2/25) больных. В единичных случаях метастазы встречались в костях, в легких, в селезенке и в надпочечнике.
У 56% (14/25) пациентов отдаленные метастазы локализовались в печени, у 12% (3/25) пациентов были выявлены экстрапеченочные метастазы и у 32% (8/25) одновременно печеночные и экстрапеченочные метастазы. Поражение более двух органов метастатическим процессом отмечено у 36% (9/25) пациентов. У 8% (2/25) пациентов на момент начала лечения был выявлен асцит и у 4% (1/25) плеврит.
У всех пациентов общее состояние оценено по шкале ECOG как 0-1. Дефицит массы тела (ИМТ=16-18,5 кг/м2) наблюдался у 4% (1/25) пациентов. Исходный уровень ХГА был оценен у всех больных, в 72% (18/25) случаях он оказался повышенным. У 76% (19/25) пациентов НЭН были функциональнонеактивными, а у 24% (6/25) наблюдался карциноидный синдром. Изначально 48% (12/25) больных получали пролонгированные формы аналогов соматостатина в дозах от 20 до 40 мг внутримышечно каждые 4 недели. В процессе химиотерапии их назначение потребовалось 8% (2/25) пациентов.
Всего 25 пациентам было проведено 155 курсов химиотерапии. Медиана числа курсов составила 6 (2-14) курсов. Причинами завершения лечения были ПЗ у 32% (8/25) и достижение максимального эффекта — у 44% (11/25) пациентов. Случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов химиотерапии не было. Шесть пациентов (24%) продолжают лечение. В полных дозах лечение проведено 76% (19/25) больным. Исходная редукция дозы Аранозы на 25% потребовалась 12% (3/25) пациентов в связи с исходной тромбоцитопенией.
Редукция дозы Аранозы на 25% в процессе лечения проведена 12% (3/25) больным из-за тромбоцитопении 3-4 ст.
Таким образом, 79,4% (123/155) курсов были проведены в полной дозе и 20,6% (32/155) в редуцированной дозе.
ЧЭ был достигнут у 28% (7/25) больных, СЗ — у 52% (13/25), СЗ длительностью шесть и более месяцев — у 32% (8/25) пациентов. Таким образом, КРО (ОЭ + СЗ длительностью шесть и более месяцев) составил 60% (15/25). ПЗ зарегистрировано у 20% (5/25) пациентов. Время до ответа составило — 3,9 мес. (95% ДИ: 2,6-5,2 мес.). Медианы длительности ответа и СЗ были равны 13,3 мес. (95% ДИ: 1,6-36,9 мес.) и 12,3 мес. (95% ДИ: 6,3-18,9 мес.).
Кривая выживаемости без прогрессирования в группе Араноза+темозоломид В процессе лечения у 83,3% (5/6) пациентов с карциноидным синдромом был получен симптоматический эффект в виде субъективного исчезновения/уменьшения симптомов заболевания, из них пролонгированные аналоги соматостатина получали четыре пациента, из них три — исходно.
Из 25 больных исследование уровня ХГА в плазме крови было выполнено всем больным: у 72% (18/25) он был повышен и у 28% (7/25) был в норме. Объективный биохимический эффект наблюдался у 44,4% (8/18) больных. Из восьми пациентов с объективным биохимическим эффектом у шести был диагностирован ЧЭ и у двух — СЗ.
При изучении побочных эффектов проанализировано 155 курсов химиотерапии у 25 больных.
Наиболее часто встречаемым видом токсичности была гематологическая. Так, лейкопения 1-2 ст. встречалась у 44% (11/25) больных при проведении 23,9% (37/155) курсов лечения. Нейтропения 1-2 ст. зарегистрирована у 40% (10/25) пациентов на 12,3% (19/155) курсах лечения. Нейтропения 3 ст. возникла в одном случае при проведении одного курса химиотерапии. Эпизодов ФН зафиксировано не было. Тромбоцитопения 1-2 ст. диагностирована у 44% (11/25) больных на 18,1% (28/155) курсах химиотерапии, а 3-4 ст. — у 8% (2/25) больных на 1,3% (2/155) курсов лечения. Трансфузии тромбоконцентрата не требовалось. Максимальное снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов приходилось на 15-28 день от начала курса химиотерапии. Анемия 1 ст. была редким осложнением и отмечена у 20% (5/25) больных на 6,5% (10/155) курсах химиотерапии. Анемии 2-4 ст. зафиксировано не было.
Негематологическая токсичность, как правило, не превышала второй степени. Тошнота 1 ст. возникла у 48% (12/25) больных на 11,6% (18/155) курсах химиотерапии, а тошнота 3 ст. — у одного пациента на одном курсе лечения. У 12% (3/25) пациентов зафиксирована рвота 1 ст. на 2,6% (4/155) курсах лечения. Астения 1-2 ст. была отмечена у 28% (7/25) больных на 12,2% (19/155) курсах химиотерапии. Нефротоксичность 1 ст. в виде повышения уровня креатинина выявлена у 4% (1/25) больных на 0,6% (1/155) курсах химиотерапии. Гепатотоксичность была представлена гипербилирубинемией 1-2 ст. у 8% (2/25) больных на 3,2% (5/155) курсах химиотерапии, и повышением уровня АЛТ/АСТ 1 ст. у 36% (9/25) больных при проведении 11% (17/155) курсов химиотерапии. Показатели билирубина и трансаминаз нормализовались к следующему курсу лечения. Смертельных исходов, связанных с лечением, не было. В единичных случаях была зафиксирована диарея 3 ст. (один курс) и нейротоксичность 1 ст. в виде сонливости (шесть курсов).
Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии на основе Аранозы при нейроэндокринных новообразованиях
НЭК по сравнению с ВД НЭО, более чувствительны к химиотерапии, но имеют плохой прогноз. Согласно рекомендациям, стандартом первой линии лечения НЭК являются режимы этопозид+циспатин/карбоплатин или иринотекан+циспатин/карбоплатин. Тройные комбинации с этопозидом и препаратами платины не рекомендованы [131]. Однако, по чувствительности к химиотерапии НЭК могут быть разделены на две группы: с индексом пролиферации Ki-67 равным 20-55% и более 55%. Так, при индексе пролиферации Ki-67 более 55% ответ на платиносодержащую химиотерапию лучше (42% против 15%), однако медиана ОВ на 4 мес. короче — 10 мес. против 14 мес., чем в группе с индексом пролиферации Ki-67 равным 20-55% [148]. Поэтому пациентам с индексом пролиферации Ki-67 от 20 до 55%, вероятно, должны назначаться в первой линии неплатиновые режимы химиотерапии. В настоящее время стандарта второй линии лечения НЭК не разработано. Режимы на основе оксалиплатина (XELOX, FOLFOX) и иринотекана (FOLFIRI, иринотекан+цисплатин) во второй линии лечения позволили достичь ОЭ в 23-40%, а режимы на основе темозоломида — в 33% случаев. При использовании режимов с топотеканом при ГЭП НЭК объективных эффектов зафиксировано не было [37, 129]. Альтернативой является возобновление платиносодержащего режима первой линии у пациентов с прогрессированием заболевания через три и более месяца после ее окончания [74]. В нашем исследовании количество пациентов с индексом Ki-67 более 20% было небольшим (n=18), но даже в этой группе частота ОЭ составила 16,7% (3/18), КРО (ОЭ + СЗ длительностью более шести мес.) — 58,3% (7/18) и медиана ВБП — 3,5 мес. (95% ДИ: 2,0-17,5 мес.). В подгруппе пациентов с индексом пролиферации Ki-67 от 20 до 55% (n=12) ОЭ составил 25% (3/12), КРО (ОЭ+СЗ длительностью более шести мес.) — 58,3% (7/12), а медиана ВБП — 8,1 мес. (95% ДИ: 3,1-18,7 мес.). Все пациенты с ОЭ получили режим на основе Аранозы во второй и последующих линиях лечения. В подгруппе пациентов с индексом пролиферации Ki-67 более 55% ОЭ и КРО зарегистрировано не было, а медиана ВБП составила 1,9 мес. (95% ДИ%: 1,1-2,9 мес.). Таким образом, пациентам с НЭК и индексом пролиферации Ki-67 менее 55% возможно назначение режимов на основе Аранозы в первой линии и последующих линиях лечения. При НЭК с индексом Ki-67 более 55% эффективность режимов на основе Аранозы оказалась низкой.
При сравнении режимов с Аранозой между собой выявлено, что эффективность Аранозы в монорежиме не отличалась от эффективности ее комбинаций (Араноза+капецитабин, Араноза+темозоломид, Араноза+доксорубицин). Частота ОЭ, КРО, биохимического и симптоматического эффектов и медианы ВБП были сравнимы. Однако, число пациентов в каждой группе было небольшим, что могло скрыть преимущества комбинированной терапии. Требуются более мощные клинические исследования по изучению преимуществ комбинированных режимов на основе Аранозы. Токсичность лечения на основе Аранозы зависела в первую очередь от режима. Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность 1-2 степени. Гематологическая токсичность 3-4 ст. чаще возникала в группе с Аранозой (47,2%), что вероятно связано с ее большей дозой при трехдневном режиме, чем в группах Араноза+капецитабин (13,3%, р=0,004; ОР=1,9; 95% ДИ: 1,3-2,9) и Араноза+темозоломид (12%, р=0,005; ОР=1,8; 95% ДИ: 1,3-2,7). Между другими группами различий не было. Негематологическая токсичность, как правило, не превышала второй степени и зависела от режима лечения. Нефротоксичность (повышение уровня креатинина) диагностирована у 6% (7/122) пациентов с заболеваниями почек в анамнезе. По литературным данным при использовании СТЗ нефротоксичность наблюдается в 65% случаев [64]. Таким образом, нефротоксичность Аранозы меньше, чем СТЗ. Изученные режимы продемонстрировали хорошую субъективную переносимость лечения. Побочные эффекты были обратимы и не лимитировали проведение химиотерапии.
С целью идентификации группы пациентов с НЭН, у которых возможно достижение эффекта на лечение алкилирующими препаратами, предпринимается поиск предиктивных и прогностических факторов. Одним из таких факторов является экспрессия MGMT в ткани опухоли. Однако, результаты исследований противоречивы, в одних из них показана предиктивная и прогностическая роль экспрессии MGMT, в других нет. Это связано с тем, что в большинстве работ количество включенных пациентов не превышало 30 человек, что не позволило получить статистически значимых результатов. Также в каждом исследовании использовалась своя методика интерпретации результатов ИГХ, что могло повлиять на результаты исследования. Кроме того, у одного и того же больного молекулярные/морфологические параметры статуса MGMT могут существенно различаться в ткани первичной опухоли и отдаленных метастазах, что является следствием клональной эволюции опухолевых клеток в процессе развития опухоли. Соответственно их идентификация в ретроспективном опухолевом материале не всегда имеет предиктивное и прогностическое значение на момент начала лечения. Во-вторых, данные параметры могут отличаться и в пределах одного и того же опухолевого образования, обусловливая внутриопухолевую гетерогенность. Также в клетках существуют и другие механизмы репарации ДНК. В нашей работе была показана и предиктивная (частота ОЭ у пациентов с отсутствием экспрессии MGMT и ее наличием составила 45,8% и 3,7% соответственно, p=0,0001) и прогностическая роль (медианы ВБП при отсутствии экспрессии MGMT и ее наличии составили 19,8 и 10,4 мес. соответственно, p=0,01) экспрессии MGMT. Объективный биохимический эффект также статистически значимо чаще встречался в группе пациентов с отсутствием экспрессии MGMT, чем в группе с экспрессией MGMT в опухолевой ткани — 71% против 17% (р=0,002). В работе M.Kulke и соавт. было показано, что отсутствие экспрессии фермента MGMT чаще встречалось при НЭО ПЖ, чем при непанкреатических НЭО — 51% против 0% (р 0,001) [99]. В нашей работе также была определена эта зависимость — отсутствие экспрессии MGMT наблюдалось достоверно чаще в НЭО ПЖ, чем в НЭН внепанкреатической локализации — 71,1% против 28,9% (p=0,0001; ОР=2,5; 95% ДИ: 1,5-4,0), что может объяснить большую чувствительность первых к лечению алкилирующими препаратами. Таким образом, определение статуса MGMT перспективный метод для выбора пациентов, у которых можно ожидать реализации противоопухолевого эффекта алкилирующих препаратов. В дальнейшем целесообразно изучить зависимость эффекта на терапию алкилирующими препаратами от экспрессии MGMT в ткани опухоли (ИГХ метод) и метилирования промотера гена MGMT (ПЦР метод), а также разработать единые и надежные методы оценки данных параметров в ткани опухоли.
По результатам ряда других исследований при НЭН была показана зависимость частоты ОЭ и ВБП от общего состояния пациента по шкале ECOG, линии лечения, локализации первичной опухоли, индекса пролиферации Ki-67, уровня ХГА на момент начала химиотерапии и распространенности опухолевого процесса. Однако, статистической значимости в большинстве случаев не было достигнуто, что также связано с малочисленностью выборок.
ОЭ в нашей работе значимо чаще встречался при НЭН ПЖ, у пациентов с метастазами в печени при отсутствии экстрапеченочных метастазов, у пациентов с 1-2 метастатическими зонами, наличии биохимического эффекта на лечение, в группе, где было проведено более шести курсов химиотерапии на основе Аранозы и при отсутствии экспрессии MGMT в опухолевой ткани, что коррелирует с опубликованными данными.