Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Состояние проблемы лечения местно-распространенного рака ротоглотки (обзор литературы) 11
1.1 Актуальность проблемы лечения местно-распространенного рака ротоглотки 11
1.2. Современные подходы к лечению местно-распространенного рака ротоглотки 11
1.3 Данные по использованию внутриартериальной химиотерапии в лечении местно-распространенного рака ротоглотки 19
Глава 2 Материалы и методы 47
2.1 Принцип разделения больных на группы исследования 47
2.2 Клиническая характеристика больных 48
2.3 Схема внутривенной химиотерапии 53
2.4 Методика лучевой терапии при раке ротоглотки 55
2.5 Продолжительность курса лечения и интенсивность химиолучевой терапии 57
2.6 Параметры оценки эффективности лечения и методы статистического анализа результатов исследования 59
Глава 3 Методика индивидуализированной селективной внутриартериальной химиоинфузии 61
Глава 4 Полученные результаты и их обсуждение 66
4.1 Результаты применения селективной внутриартериальной объемно-контролируемой химиоинфузии в сочетании с лучевой терапией 66
4.2 Результаты стандартной химиолучевой терапии с внутривенным путем введения химиопрепаратов 83
4.3 Сравнительная оценка результатов лечения местно-распространенного рака ротоглотки при использовании различных вариантов химиолучевой терапии 85
4.4 Результаты применения внутриартериальных вмешательств с паллиативной целью 90
4.5 Показания и противопоказания к использованию индивидуализированной селективной внутриартериальной химиотерапии при лечении местно-распространенного рака ротоглотки 98
Заключение 100
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список сокращений 107
Список литературы 108
- Современные подходы к лечению местно-распространенного рака ротоглотки
- Клиническая характеристика больных
- Результаты применения селективной внутриартериальной объемно-контролируемой химиоинфузии в сочетании с лучевой терапией
- Результаты применения внутриартериальных вмешательств с паллиативной целью
Введение к работе
Актуальность проблемы
Опухоли орофарингеальной зоны составляют до 3,5% в структуре онкологической заболеваемости в РФ [Каприн А.Д., 2016]. Тенденцией последних лет является неуклонный рост числа пациентов, страдающих этой патологией. Несмотря на хорошую доступность визуальной диагностики, более 80% пациентов обращаются в медицинские учреждения уже с запущенными случаями заболевания [Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Масленникова А.В., 2011, Пачес А.И., 2013]. По результатам морфологического исследования в 95% случаев опухоли ротоглотки представлены плоскоклеточным раком, реже встречается аденокарцинома, мукоэпидермоидный рак, аденокистозный рак, лимфома и т.д. [Пачес А.И., Таболиновская Т.Д., 2013]. При I и II стадиях рака ротоглотки у большинства пациентов методом выбора является лучевая терапия, обеспечивающая такой же локорегионарный контроль, как и хирургическое лечение [Каприн А.Д., 2017, Чойнзонов Е.Л., 2016, Алиева С.Б., 2013, Erick Hansen, 2014]. При раке ротоглотки III-IVa стадий в большинстве случаев проводится химиолучевое лечение. Возможности хирургического лечения этих больных ограничены.
Показатели выживаемости пациентов с местно-распространенным нерезектабельным процессом остаются неудовлетворительными - 48,9% переживают 2 года, и только 24,5% переживают 5 лет [Алиева С.Б., Ткачев С.И., Романов И.С., 2012, Adelstein D.J., 2005, Aigner K.R., 2011]. Повышение эффективности лечения посредством эскалации доз и применения более современных химиопрепаратов часто приводит к вынужденным перерывам или остановке лечения. Эти факторы побуждают к поиску новых препаратов и разработке способов селективного введения, обеспечивающих максимальный контакт химиопрепарата с опухолью.
В последние годы как отечественные, так и зарубежные авторы вновь рассматривают возможность применения внутриартериальной химиотерапии, а
также химиоэмболизации опухолевых сосудов при комбинированном лечении местно-распространенного рака орофарингеальной зоны [Корытова Л.И., Сокуренко В.П. 2011, Pignon J.P., Bourhis J., Designe L. 2000, Kovacs A.F., 2004, Robbins K.T., Kumar P., Harris J., 2005, Aigner K.R., 2016]
Вместе с тем различия в технике и доступах, обилие химиотерапевтических схем, вариабельность доз, различная продолжительность химиоинфузии свидетельствуют о том, что до настоящего времени не разработана оптимальная методика, обеспечивающая максимальный контакт цитостатиков с опухолевыми клетками и минимальную частоту побочных эффектов. Этим обусловлена актуальность разработки индивидуализированной терапии, в частности – использование селективной объемно-контролируемой внутриартериальной химиоинфузии.
Цель работы
Повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки на основе разработки и внедрения в клиническую практику новой индивидуализированной методики локорегионарной химиотерапии. Задачи исследования
-
Разработать методику локорегионарной химиотерапии рака ротоглотки, обладающую большей эффективностью по сравнению с уже существующими, учитывающую индивидуальные анатомофизиологические особенности каждого пациента.
-
Оценить непосредственные результаты химиолучевого лечения местно-распространенного рака ротоглотки при использовании разработанной методики локорегионарной терапии в сравнении со стандартной внутривенной химиотерапией.
-
Оценить частоту и характер побочных явлений и осложнений системной и локорегионарной химиотерапии при химиолучевом лечении местно-распространенного рака ротоглотки.
4. Оценить общую выживаемость и медиану выживаемости пациентов после
применения системной и локорегионарной химиотерапии в химиолучевом
лечении местно-распространенного рака ротоглотки.
Научная новизна
Разработана и клинически апробирована индивидуализированная методика суперселективного внутриартериального введения химиопрепаратов с учетом объемной скорости кровотока в сосудах, кровоснабжающих опухоль, обладающая высокой эффективностью и приемлемой степенью проявления нежелательных явлений (получен патент на изобретение RUS 2612095).
Установлено, что селективность введения химиопрепарата в сочетании с учетом индивидуальных особенностей регионарного кровообращения позволяет создать высокую расчётную концентрацию цисплатина, без увеличения частоты побочных реакций со стороны других органов и систем, что особенно актуально при химиолучевом лечении местно-распространенного рака ротоглотки.
Практическая значимость работы
Использование разработанной методики локорегионарной терапии в комплексе химиолучевого лечения нерезектабельного местно-распространенного рака ротоглотки позволило добиться лучших результатов лечения при меньшем числе нежелательных явлений и осложнений. Благодаря использованию разработанной нами методики лечение больных стало в значительной мере персонифицированным за счет индивидуального учета источников кровоснабжения опухоли и анатомо-физиологических особенностей регионарного кровообращения у каждого конкретного пациента.
Анализ результатов лечения и выживаемости продемонстрировал, что разработанный метод индивидуализированной терапии применим не только в комплексном химиолучевом лечении пациентов с впервые установленным диагнозом местно-распространенного рака ротоглотки, но и у пациентов с состоявшимся аррозивным опухолевым кровотечением, высоким риском его возникновения, а также при рецидивах рака ротоглотки.
Положения, выносимые на защиту:
-
Регионарная химиотерапия на основе селективной внутриартериальной химиоинфузии является существенным компонентом химиолучевого лечения местно-распространенного рака ротоглотки.
-
При проведении внутриартериальной химиотерапии следует учитывать индивидуальные анатомо-физиологические особенности каждого пациента, а также особенности кровоснабжения конкретной области.
-
Сочетание селективной внутриартериальной химиотерапии и 3-D конформной лучевой терапии отражает современную тенденцию лечения плоскоклеточного рака головы и шеи.
-
Индивидуализированная внутриартериальная химиоинфузия может быть дополнена эмболизацией опухолевых сосудов и применена в лечении пациентов с состоявшемся аррозивным кровотечением или высоким риском его возникновения.
Апробация работы
Основные положения и результаты научных исследований доложены и обсуждены на XII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2015г.), конференции молодых ученых, посвященной памяти А.Ф. Цыба (Обнинск, 2015г.), конференции «Энергия атома – на службе цивилизации» (Воронеж, 2016г.), конференции научно-инновационного конкурса УМНИК (Воронеж, 2015г., 2016г.), I Всероссийском конгрессе РАТРО (Сочи, 2017г.), конкурсе молодых ученых, проводимого в рамках XXI Онкологического конгресса (Москва, 2017г).
Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику радиологических отделений и отделения
рентгенохирургических методов диагностики и лечения Воронежского областного клинического онкологического диспансера.
Личное участие в разработке проблемы
Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: планирование исследования, формулировка цели и задач. Автором лично проведена работа по клинико-инструментальному обследованию пациентов, анализу клинико-лабораторных показателей, проведению лучевой терапии, а также систематизации и статистической обработки результатов исследования. При участии автора и лично автором подготовлены основные публикации и доклады на конференциях по выполненной работе. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы.
Внедрение результатов исследования
Разработанная и апробированная методика локорегионарной химиотерапии в комбинированном химиолучевом лечении пациентов с нерезектабельным местно-распространенным раком ротоглотки внедрена в клиническую практику и используется в радиологических отделениях и отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения Воронежского областного клинического онкологического диспансера.
Объем и структура диссертации
Современные подходы к лечению местно-распространенного рака ротоглотки
Стандартным подходом к лечению местно-распространенных опухолей ротоглотки является химиолучевая терапия. В случае конкурентной химиолучевой терапии используется цисплатин в дозе 100 мг/м2, вводимый один раз в три недели во время проведения лучевой терапи. Уменьшение дозы цисплатина до 40 мг/м2 еженедельно в сочетании с лучевой терапией позволяет снизить токсичность ценой уменьшения общей продолжительности жизни. С индукционной целью используют схему TPF – доцетаксел 75 мг/м2 и цисплатин 100 мг/м2, вводимых в первый день, 5-фторурацил 1000 мг/м2 в 1-4 дни. Индукционная химиотерапия с последующей одновременной химиолучевой терапией включает схему TPF ± карбоплатин AUC 1,5-2,0 один раз в неделю или цисплатин 100 мг/м2 один раз в три недели в количестве 2-3 курсов. Возможен другой вариант химиолучевой терапии с использованием карбоплатина 70 мг/м2 в первый день и 5-фторурацила 600 мг/м2 в первые четыре дня каждые три недели. Альтернативой может служить химиолучевая терапия с применением цетуксимаба 400 мг/м2 за неделю до начала лучевой терапии, затем по 250 мг/м2 еженедельно одновременно с облучением. Однако у этих методик более высокая частота токсических реакций. [30, 33]. Химиолучевая и лучевая терапия являются основными методами лечения рака ротоглотки [121]. Внутри стандарта есть вариации. При I и II стадии возможно проведение трансоральных оперативных вмешательств с шейной лимфодиссекцией с возможной последующей ЛТ или ХЛТ. Также при рецидивах опухолей или неполном ответе на химиолучевую терапию возможно проведение «спасительных» шейных лимфодиссекций [14, 28, 35, 42, 53, 98, 99, 118,120, 130, 155].
Трудности лечения опухолей ротоглотки связаны в первую очередь с местной распространенностью процесса [26, 49, 102, 103]. Характерной особенностью опухолей ротоглотки является высокий метастатический потенциал. Большинство пациентов имеют метастазы в шейных лимфатических узлах, от 60% до 80% по данным разных авторов [13, 26].
Выбор тактики лечения для данной категории пациентов представляет собой достаточно сложную задачу. Оперативные вмешательства при опухолях ротоглотки не всегда выполнимы из-за сложности хирургического доступа, трудности адекватной оценки границ опухоли и окружающих здоровых тканей, необходимостью широкого иссечения мягких тканей и высоким риском возникновения функциональных нарушений и косметических дефектов. Дифференцировать опухолевую и неопухолевую ткань в ротоглотке гораздо сложнее, чем в гортани из-за подслизистого распространения опухоли [9, 13]. Важной задачей в послеоперационном периоде является раннее восстановление речи, адекватного дыхания и приема пищи [31].
Кроме того, несмотря на многолетнее совершенствование техники вмешательств и расширение объема вмешательств, одно только хирургическое лечение не в состоянии обеспечить стабильные отдаленные результаты [48, 129, 136]. При этом почти все оперированные больные становятся инвалидами.
В случае, если выполнение оперативного вмешательства представляется возможным, не позже чем через 6 недель оно должно быть дополнено лучевой или химиолучевой терапией [33].
Для лечения распространенных злокачественных новообразований головы и шеи было предложено использовать лучевую терапию и химиотерапию. С начала 90-х годов ХХ столетия на основании больших рандомизированных исследований было показано, что органосохраняющее лечение с использованием последовательной или одномоментной химиолучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи не уступает по показателю общей выживаемости хирургическому лечению и хирургическому лечению с последующей лучевой терапией. Сама по себе химиотерапия долгое время не считалась эффективным самостоятельным методом лечения и рассматривалась лишь как этап, предшествующий лучевому или хирургическому лечению.
Объединенные результаты рандомизированных исследований отмечают несомненное преимущество химиолучевого подхода над лучевой терапией в самостоятельном варианте лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Сочетанная химиолучевая терапия дает 8% улучшения выживаемости на всех этапах развития болезни [54]. Отмечается эффективность одновременной химиолучевой терапии [66, 67, 101]. Химиотерапия, проводимая параллельно с лучевой терапией в режиме классического фракционирования, дает абсолютное преимущество в двух и пятилетней общей выживаемости. Особенно это преимущество актуально для местно-распространенных процессов, то есть III и IV стадий рака головы и шеи [66,125].
Согласно данным С.Б. Алиевой и соавт., (2013 г.) наиболее перспективным вариантом лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака глоточной области являются индукционно-одновременная и одновременная химиолучевая терапия [10].
В настоящее время достоверно установлено, что химиотерапия, проводимая одновременно с облучением, позволяет улучшить локорегиональный контроль, увеличить общую и безрецидивную выживаемость [10, 40, 46, 100].
Химиолучевое лечение в настоящее время стало «золотым стандартом» терапии нерезектабельных опухолей головы и шеи. Ряд исследований указывают на необходимость проведения индукционной химиотерапии для местно-распространенного рака ротоглотки, особенно с метастазами в региональные лимфоузлы. Согласно рекомендациям ESMO, RUSSCO в случае, если оперативное лечение уже проведено и имеется высокий риск рецидива, например, при наличии клеток опухоли в краях резекции, химиолучевая или лучевая терапия может дополнить схему лечения в адьювантном режиме [12, 32, 47].
Преимущество индукционной терапии ранее продемонстрировало французское рандомизированное исследование GETTEC: медиана выживаемости в группе пациентов, в схеме лечения которых перед локо-региональным лечением проводились 3 индукционных цикла по схеме PF, составила 5,1 года против 3,3 года в группе пациентов без использования индукционной химиотерапии. Лечение представляло собой проведение операции и лучевой терапии или только лучевой терапии. Достоверных различий в выживаемости в зависимости от метода лечения отмечено не было [137].
Химиопрепараты, в основном используемые в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи, в частности ротоглотки: цисплатин или карбоплатин, 5-фторурацил и/или таксаны [12, 13, 26, 30, 33]. Проверенная временем эффективность 5-фторурацила оправдывает себя и в настоящее время, несмотря на появление новых химиопрепаратов. Предложенный в 1957 г. R. Duschinsky с соавт. 5-фторурацил достаточно эффективно используется и в настоящее время [84].
Внедрение в клиническую практику химиопрепаратов на основе платины и таксанов позволило говорить о возможности существенного увеличения пятилетней выживаемости больных плоскоклеточным раком головы и шеи [10, 46].
В исследованиях с участием 10 сравнений были наиболее эффективными схемы на основе платины (р 0,00001) [67].
Мета-анализ J.P. Pignon и соавт., (2009 г.) наглядно показывает достоверное преимущество в 8% конкурентного химиолучевого лечения с введением цисплатина 100 мг/м2 в 1-й, 22-й и 43-й дни лучевого лечения. Исследование показало более выраженное преимущество сочетанной химиотерапии по сравнению с только индукционной химиотерапией [112].
Одно из рандомизированных исследований, сравнившее эффективность режима PF с TPF в схеме одновременной химиолучевой терапии, продемонстрировало превосходство выживаемости при добавлении таксанов. В исследование были включены 501 пациент с III и IV стадией рака гортани, гортаноглотки, ротоглотки и полости рта. После 2-х летнего наблюдения медиана выживаемости с использованием TPF в схеме химиолучевой терапии составила 71 месяц, против 30 месяцев с PF. Токсичность в обеих группах была сопоставимой [68].
Другие крупные исследования, в группы наблюдения которых также частично входили пациенты с опухолями ротоглотки и полости рта III и IV стадии, также демонстрируют преимущество TPF перед PF, в выживаемости без прогрессирования. Токсичность с использованием схемы TPF была меньше, а качество жизни было лучше [70, 153]. Некоторые авторы не отмечают статистически значимых различий между схемой TPF и PF в общей выживаемости [52].
Добавление цетуксимаба в схему химиолучевой терапии достоверно не улучшило показатели ответа на лечение, общей и безрецидивной выживаемости [76, 134]. Ряд авторов приводят данные в пользу эффективности применения цетуксимаба в схеме лучевого и химиолучевого лечения плоскоклеточного рака головы и шеи [37, 45, 132, 156].
Одно из последних исследований 2015 года, опубликованное в Кохрановской библиотеке, объединяет все ранее проведенные исследования и рекомендует использовать в случае ранних и резектабельных опухолей полости рта лучевую терапию или сочетание операции и лучевой терапии. В случае нерезектабельных опухолей поздних стадий рекомендуется использовать органосохраняющие подходы: одновременнную и последовательную химиолучевую терапию [12, 102].
Клиническая характеристика больных
Все пациенты включались в исследование после тщательного отбора и всестороннего клинического обследования. Анализировался анамнез основного заболевания и характер сопутствующей патологии. После проведения осмотра пациента, ороскопии, пальпации зон регионарного лимфооттока, ларингоскопии, эндоскопического, рентгенологического, ультразвукового исследования (УЗИ), а также данных компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) полученные данные анализировали. При этом уточняли распространенность первичного опухолевого очага, статус регионарных лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов. Пациенты с наличием очагов отдаленного метастазирования в исследование не включались. Все пациенты были консультированы терапевтом и неврологом. У всех пациентов заболевание было морфологически подтверждено, данные гистологических и цитологических исследований были тщательно изучены. После завершения обследования и анализа клинико-лабораторных данных проводились консультации радиолога, химиотерапевта и хирурга, оформленные в виде решения лечебной консультативной комиссии.
Все пациенты включались в исследование при отсутствии противопоказаний и после подписания добровольного информированного согласия, утвержденного этическим комитетом.
Общая клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Как видно из таблицы 1, распределение по полу и возрасту в I и II группах было одинаковым, диапазон распределения по возрасту от 38-80 лет, медиана 57 лет. Женщин 11 (11,2%) было в 8 раз меньше, чем мужчин 87 пациентов (88,8%).
Общее состояние пациентов I и II групп было 2 баллов по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). В III группе статус 6 пациентов из 18 (33,3%) оценен в 2 балла по шкале ECOG, 12 (66,7%) – 3 балла.
В исследование включались пациенты с нерезектабельными местно-распространенными опухолями III и IV стадии.
У всех пациентов была проведена морфологическая верификация диагноза. Во всех случаях это был плоскоклеточный рак разной степени дифференцировки. Распределение больных согласно степени дифференцировки опухоли было равнозначным: низкая 34 пациента (34,7%), умеренная 33 (33,7%) и высокая степень дифференцировки 31 (31,6%).
В связи с близостью границ анатомических областей ротоглотки (мягкое небо, язычок, небные миндалины, миндаликовые ямки, передние и задние небные дужки, язычно-миндаликовые бороздки, корень языка, валлекулы, язычные миндалины и задняя стенка ротоглотки) и обширным распространением опухолевого процесса у больных, отобранных в исследование, первичный очаг занимал несколько анатомических областей.
По преимущественной локализации первичной опухоли пациенты I и II группы имели почти равное распределение: корень языка с распространением на боковую стенку ротоглотки 18 (45%) против 19 (47,5%); нижнюю поверхность мягкого неба с распространением на боковую стенку ротоглотки 7 пациентов (17,5%) против 8 пациентов (20%); боковую стенку ротоглотки с распространением на гортаноглотку и язычную поверхность надгортанника 10 (25%) против 5 (12,5%); боковую стенку ротоглотки 5 (12,5%) против 8 (20%).
Сводные данные таблицы 2 свидетельствуют, что III стадия была у 58 (59,2) и IV у 40 (40,8%) пациентов. Согласно критериям TNM большинство пациентов, включенных в исследование, имели T3 и T4 градацию опухолевого очага. Регионарная лимфоаденопатия была отмечена у всех пациентов, однако цитологическую верификацию пораженных лимфатических узлов получить удалось только у 67 (68,4%) пациентов. Лимфоаденопатия без подтвержденной гистологической верификации стадирована как Nx. Распределение по степени вовлеченности регионарных лимфатических узлов было следующим: N1 – 39 (39,8%), N2 – 21 (21,4%), N3 – 7 (7,2%). Соответственно пациенты с N2 и N3 составили 1/3 от общего числа пациентов.
В III группу изначально были включены более тяжелые пациенты, с ранее проведенным химиолучевым лечением: у 12 (66,7%) отмечалась остаточная опухоль, как в области первичного очага, так и в регионарных лимфатических узлах, у 6 (33,3%) был выявлен рецидив после ранее проведенного курса химиолучевой терапии. Рецидивы были отмечены у пациентов данной группы в сроки от 2 месяцев до 2 лет, как в области первичной опухоли, так и в зоне регионарного лимфооттока. После регистрации рецидива пациенты были подробно дообследованы: проведен осмотр, лабораторные исследования, рентгенография органов грудной клетки, КТ органов орофарингеальной зоны и шеи, КТ или УЗИ органов брюшной полости. У 6 (33,3%) из 18 пациентов в связи с деструктивным ростом опухоли были отмечены эпизоды кровотечения, у остальных 12 (66,7%) был высокий риск его возникновения. У 12 (66,7%) пациентов, вследствие продолженного роста опухоли после завершенной химиолучевой терапии, метастазы в регионарных лимфатических узлах представляли собой единые несмещаемые конгломераты, интимно спаянные с сосудисто-нервным пучком. Двое пациентов были трахеостомированы.
В III группе у пациентов с рецидивами опухоли распределение по локализации опухолевого очага было несколько другим: корень языка с распространением на боковую стенку ротоглотки у 3 пациентов (16,6%); нижняя поверхность мягкого неба с распространением на боковую стенку ротоглотки 1 (5,7%); боковая стенка ротоглотки 2 (11,1%); боковая стенку ротоглотки с распространением на гортаноглотку и язычную поверхность надгортанника 5 (27,7%); корень языка 7 (38,9%).
С целью более наглядной характеристики пациентов и иллюстрации тяжести их состояния было проведено рестадирование опухолей у пациентов III группы (таблица 3).
Данные, представленные в таблице 3, более реально характеризуют распространенность опухолевого процесса. Пациенты данной группы остаются достаточно сложными для клинициста, потому что ряд специализированных методов лечения уже исчерпан, заболевание прогрессирует и перенесенные токсические эффекты химиолучевой терапии не представляют возможным дальнейшую эскалацию токсичности. Дальнейшая химиотерапия не представляется возможной, потенциал лучевой терапии исчерпан, запас прочности организма истощен. Как правило, единственной опцией для таких пациентов остается симптоматическая обезболивающая терапия и наблюдение онколога по месту жительства.
Результаты применения селективной внутриартериальной объемно-контролируемой химиоинфузии в сочетании с лучевой терапией
На первом этапе лечения пациенты I группы с распространением первичной опухоли на гортань и глубокие мышцы языка (T4) и метастазами в регионарные лимфатические узлы более 3 см (N2) получили один или два цикла индукционной внутриартериальной химиоинфузии препаратами цисплатин и 5-фторурацил. Затем, одновременно с очередным циклом внутриартериальной химиоинфузии, начинали проведение лучевой терапии. Далее повторяли внутриартериальную химиотерапию с интервалом в 21 день.
Распределение пациентов I группы по общему числу проведенных циклов внутриартериальной химиотерапии за весь период лечения: 1 цикл -2 (5%) ; 2 цикла – 3 (7,5%); 3 цикла – 13 (32,5%); 4 цикла – 19 (47,5%); 5 циклов – 2 (5%), 6 циклов – 1 пациент (2,5%). Всего было проведено 140 внутриартериальных вмешательств. Среднее число курсов СВАХТ составляло 3.
Один цикл СВАХТ на индукционном этапе получили 19 пациентов, два цикла СВАХТ получили 8 пациентов.
Технический успех проведения селективных внутриартериальных вмешательств у пациентов I группы составил 100%. Во всех случаях удалось установить катетеры суперселективно в афферентном сосуде, питающем опухоль, избежав при этом её спазма. В 5 случаях при сложных анатомических вариантах отхождения левой общей сонной артерии использовали катетеризацию катетером Sim-3 5F с последующей заменой катетера на длинном проводнике или коаксиальным проведением микрокатетера 2,7F. Подбор оптимальной скорости внутриартериальной инфузии в дополнение к суперселективной катетеризации афферентного сосуда позволили минимизировать нецелевую утечку химиопрепарата.
У всех пациентов I группы уже через сутки после эндоваскулярных процедур отмечалась положительная динамика, выражавшаяся в снижении интенсивности болей, отказе от наркотических анальгетиков, улучшении функции глотания.
Однако несмотря на относительно хорошую переносимость, успешно завершили курс химиолучевого лечения 35 (87,5%) из 40 пациентов. Один пациент после проведения 1 цикла СВАХТ по субъективным личным причинам отказался от проведения повторных вмешательств, внутриартериальные вмешательства заменили на внутривенную химиотерапию. На этапе одновременного химиолучевого лечения он получил 2 цикла стандартной химиотерапии и успешно завершил лечение. Он жив до настоящего времени, но из исследования исключен в связи с тем, что протокол лечения не был завершен . Три пациента после 1 цикла индукционной СВАХТ и 1 цикла, проведенного одновременно с началом лучевой терапии, отказались вообще от любого дальнейшего лечения. СОД у этих пациентов составляла 18Гр, 38Гр и 50Гр. Частично их решение можно связать с полной регрессией первичного очага и полным исчезновением болевого синдрома, восстановлением функции глотания. Продолжительность жизни этих пациентов составила 11, 18 и 21 месяц соответственно. Одну пациентку с исходно неоперабельным процессом после проведения 4-х курсов ВАХТ и достижения СОД 54Гр удалось прооперировать, была выполнена гемилингвэктомия. Для объективной оценки возможностей метода СВАХТ результаты лечения этих пациентов не учитывали при проведении статистического анализа.
У всех 35 пациентов, полностью прошедших курс лечения, лучевую терапию проводили в режиме расщепленного курса, разовая доза составляла 2 Гр, суммарная очаговая доза составляла от 68Гр-70Гр.
Нежелательные явления и осложнения протекали интенсивнее у пациентов с индукционными циклами внутриартериальной инфузии, тем не менее пациенты получавшие химиолучевое лечение в одновременном режиме, также ощущали побочные эффекты, особенно в начале второго этапа лечения и с увеличением числа циклов ВАХТ (таблица 4).
Данные проявления токсичности согласуются с результатами других авторов, отмечавших подобную частоту нежелательных эффектов химиотерапии [111]. Остроту и выраженность токсических явлений нам удалось снизить своевременным проведением лечебно-профилактических мероприятий. Это позволило успешно завершить первый этап лечения. Однако после подведения СОД 38 Гр явления эпителиита и стоматита, сухости во рту и болей при глотании резко нарастали, что вынуждало прервать курс лечения у этой части больных на 2 недели. Вынужденный временный перерыв позволял снизить интенсивность нежелательных явлений, что дало возможность в последующем успешно завершить весь курс лечения и подвести к опухоли СОД 68-70 Гр. Суммарное усиление нежелательных явлений к концу терапии от двух специфических методов лечения у данной категории пациентов особенно было выражено в полости рта. Вновь появились боли при глотании, стоматит, сухость, усиливались кожные реакции. На этот факт указывали ранее Сокуренко В.П. и соавторы, а также и другие авторы, занимавшиеся разработкой методов лечения и профилактики лучевых реакций [15].
Непосредственные результаты лечения пациентов с применением селективной внутриартериальной инфузии в комплексном химиолучевом лечении рака ротоглотки представлены в таблице 5.
Полный ответ на лечение был получен у 29 пациентов (82,9%), остаточные опухоли отмечены у 6 (17,1%). Безрецидивная однолетняя выживаемость у 29 пациентов с полным ответом опухоли составила 80% (28 пациентов). Сроки наблюдения за пациентами от 24 до 36 месяцев. Медиана наблюдения в данной группе составила 26 месяцев, за этот период общая выживаемость составила 82,9%, безрецидивная выживаемость – 74%.
В I группе трем пациентам с остаточным объемным процессом в области ранее измененных лимфоузлов шеи была выполнена операция Крайля. У двух из них была морфологически подтверждена 4 степень лечебного патоморфоза опухоли. Приведенное ниже клиническое наблюдение может служить яркой иллюстрацией непосредственного лечебного эффекта селективной внутриартериальной химиоинфузии, проводимой по нашей методике.
Клиническое наблюдение №1. Пациентка К. 1958 г.р. обратилась к онкологу БУЗ ВО «ВОКОД» в 2015 г. с жалобами на образование на боковой поверхности шеи диаметром 6x6 см. При осмотре в полости рта передние и задние небные дужки деформированы, уплотнены, в области правой небной миндалины отмечается бугристая опухоль. Взята биопсия. Описание патолого-гистологического исследования: при микроскопическом исследовании определяются небольшие фрагменты утолщённой слизистой оболочки, местами изъязвленные и эрозированные, представленные инфильтративными разрастаниями атипичного плоского эпителия в виде пластов и скоплений клеток с умеренно выраженным полиморфизмом ядер, местами гиперхромных, внутриклеточной кератинизацией, единичными митозами. Опухоль диффузно инфильтрирована нейтрофильными лейкоцитами. Морфологическое заключение: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак (Рисунок 3-5). После завершения обследования выставлен диагноз: Рак ротоглотки ст. IV T2N3M0 (Рисунок 6). После проведения лечебно-консультативной комиссии, в которую входили хирург, радиолог и химиотерапевт разработана тактика лечения. Ввиду невозможности проведения оперативного лечения и сомнительной возможностью лучевой терапии решено провести индукционную СВАХТ с последующей оценкой динамики процесса и решением вопроса о присоединении лучевой терапии.
Результаты применения внутриартериальных вмешательств с паллиативной целью
Внутриартериальная химиоинфузия в самостоятельном варианте (монорежим) была применена в лечении 18 пациентов III группы. Все пациенты имели остаточные опухоли в области первичного очага, метастазы в регионарных лимфатических узлах. Невозможность оперативного лечения, исчерпанные возможности лучевой терапии на предыдущем этапе лечения, продолженный рост и неэффективные попытки проведения системной химиотерапии – все это исходно не оставляло возможностей для проведения специфических методов лечения.
У 12 (66,7%) пациентов вследствие продолженного роста опухоли после завершенной химиолучевой терапии метастазы в регионарных лимфатических узлах представляли собой единый несмещаемый конгломерат, интимно спаянный с сосудисто-нервным пучком.
У 6 (33,3%) из 18 пациентов наблюдались эпизоды кровотечения, а у 12 (66,7%) имелся высокий риск его возникновения. Уровень гемоглобина у 6 пациентов перед первым эндоваскулярным вмешательством был ниже 90 г/л., у троих – ниже 80г/л, у одного пациента значение гемоглобина составляло 32г/л и эндоваскулярное вмешательство проводили на фоне гемотрансфузии. Показанием для включения пациентов в эту группу служило отсутствие возможности применения других специфических методов лечения и эпизоды опухолевого кровотечения или высокий риск его возникновения. Более подробная клиническая характеристика этих больных представлена в главе 2 «Материалы и методы».
Эндоваскулярные процедуры были успешно выполнены у всех 18 пациентов, осложнений во время проведения процедур и позднее на этапе динамического наблюдения не отмечено.
У 6 (33,3%) пациентов с эпизодами аррозивного кровотечения была выполнена химиоинфузия в опухолевые сосуды с последующей их эмболизацией частицами поливинилалкоголя (ПВА) 300-500мкм. Трём пациентам с острым массивным кровотечением на первом этапе в порядке экстренной помощи проводили только селективную эмболизацию опухолевых сосудов частицами ПВА и спиралями, добиваясь остановки кровотечения. Показателем эффективности проведенного вмешательства служила остановка кровотечения непосредственно на операционном столе. У 3-х больных при возникновении повторного кровотечения а сроки от 3-х до 7 месяцев после первого этапа эмболотерапии вновь выявляли другой источник кровотечения при помощи суперселективной ангиографии ветвей обеих наружных сонных артерий. Во всех случаях выявляли новые артериальные ветви, обусловливавшие возникновение кровотечения. Селективная эмболизация этих сосудов частицами ПВА также приводила к немедленной остановке кровотечения.
У 12 (66,7%) пациентов с высоким риском возникновения опухолевого кровотечения и продолженным ростом опухоли после предыдущего химиолучевого лечения малой эффективностью обычной системной химиотерапии, проводили внутриартериальную химиоинфузию концентрата цисплатина.
У всех пациентов схема лечения включала курсы внутриартериальной химиотерапии с использованием цисплатина (90 мг/м2) и системное внутривенное введение 5-фторурацила (750 мг/м2), которые повторялись через 21 день. Во время повторных эндоваскулярных процедур, после внутриартериальной химиоинфузии, осуществляли также химиоэмболизацию опухолевых сосудов при помощи концентрата цисплатина, а в случае рецидива кровотечения - частицами поливинилалкоголя.
Распределение пациентов III группы по общему количеству циклов суперселективной внутриартериальной химиотерапии за весь период лечения: 1 цикл – 3 (16,7%); 2 цикла – 4 (22,2%); 3 цикла - 3 (16,7%); 4 цикла – 3 (16,7%); 5 циклов - 1 (5,6%); 6 циклов - 2 (10,9%); 7 циклов - 1 (5,6%); 10 циклов - 1 (5,6%).
В течение первых суток после эндоваскулярных процедур пациенты отмечали снижение болевого синдрома, что выражалось в отказе от наркотических анальгетиков, улучшение функции глотания, субъективного ощущения уменьшения опухоли, у всех пациентов с кровотечением отмечалась остановка кровотечения.
Гематологическая токсичность у пациентов этой группы была контролируемая и не превышала 1-2 степени. Токсичность могла быть связана не столько с токсическим эффектом выполняемых эндоваскулярных процедур, сколько с опухолевой интоксикацией и состоявшимся кровотечением.
Гастроинтестинальная токсичность 1-2 степени в виде тошноты и рвоты наблюдалась у 3 (16,7%) пациентов. Указанные симптомы купировали внутривенным введением осетрона в дозе 8-16 мг. Местные реакции: гиперемия, отек кожи и слизистых в полости рта на стороне опухолевого поражения - не требовали медикаментозного лечения. Уровень токсических явлений, связанных с внутриартериальным введением цисплатина, не превышал их уровень при внутривенном введении.
Непосредственные и отдаленные эффекты локорегионарной терапии пациентов III группы представлены ниже в таблице 10. Следует отметить, что в связи с распространенностью процесса и изолированным использованием эндоваскулярных методов лечения достичь полного ответа у данной категории пациентов было изначально невозможно. Целью проведения эндоваскулярных вмешательств было продление жизни и улучшение ее качества. Эту точку зрения активно поддерживают Aigner K.R. и Kovacs A. F. [56, 107].
После проведения эндоваскулярных процедур у 2-х пациентов отмечена полная регрессия первичного очага, частичная регрессия метастатически измененных лимфоузлов шеи. Этим пациентам была проведена операция Крайля.
Наглядной иллюстрацией этой категории пациентов может служить следующее клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение №2. Пациент К., 1964г.р. Диагноз: Рак ротоглотки ст. IV T4N3M0, состояние после завершенного курса химиолучевого лечения (3 курса по схеме PF, ДЛТ СОД 70 Гр) частичный ответ. Спустя месяц после завершения курса химиолучевого лечения отмечен продолженный рост опухоли, эпизоды кровотечения в анамнезе, имеется высокий риск повторного кровотечения. Данные фиброларингоскопии и осмотра: лепесток надгортанника, глоточная и гортанная поверхности, правая черпало-надгортанная складка фиксированы, инфильтрированы, резко отечны. Язычные валекулы (больше справа), язычная миндалина выполнены инфильтрированной слизистой, с бугристой поверхностью, наложениями беловатого налета. В проекции правой язычной валекулы отмечается глубокое изъязвление. На шее справа в верхней и нижней трети пальпируются лимфоузлы до 2,5 см. Слева на шее конгломерат лимфоузлов 4x5 см. Возможности лучевой терапии исчерпаны. Рецидивирующее опухолевое кровотечение является противопоказанием к проведению системной внутривенной химиотерапии.
Пациенту была проведена внутриартериальная химиоинфузия в ветви наружной сонной артерии: левую язычную артерию, правый язычно-лицевой ствол суммарно цисплатин 100 мг, 5-фторурацил 500 мг.
На контрольном осмотре, спустя две недели отмечена положительная динамика, уменьшение опухоли на 20-30%, стабилизация заболевания.
Для проведения второго цикла внутриартериальной химиоинфузии пациент через 3 недели после первой процедуры СВАХТ поступил в отделение. Проведена внутриартериальная химиоинфузия в правую лицевую артерию 125 мг цисплатина, с дополнительным введением в опухолевые сосуды концентрированного раствора цисплатина 25 мг. Спустя 2 часа после проведенной процедуры СВАХТ у больного развилось острое массивное кровотечение из распадающейся опухоли в полости рта, пациент срочно был взят повторно в рентгеноперационную (Рисунок 21).