Введение к работе
Актуальность проблеми. В последние десятилетия лимфогранулематоз (ЛГМ) в большинстве стран постоянно входит в число трех самых распространенных злокачественных новообразований у детей. Если еще 30 лет назад заболевание чаще всего заканчивалось летальным исходом, то к настоящвму времени достигнуты существенные успехи в его лечении. По данным большинства онкопедиатрических клиник (Колыгин Б.А., 1978; Дурнов Л.А. и соавт., 1979; Иахоно-ва Л.А. и соавт., 1981; Кошель И.В., Жаров В.Н., 1983; Jeniln R. et al., 1975; Tan С. et al., 1975, 1983; Cramer P. et al., 1981; Donaldson S., 1982; Bayle-Weisgerber C. et al., 1984; Makepeace A.et al., 1987) 5-летняя выживаемость при ЛГМ составляет 70-90%, а безрецидивное течение заболевания отмечается в 55-80% наблюдений. Улучшению отдаленных результатов лечения способствовали такие факторы, как признание большинством исследователей уницентрического возникновения процесса и его распространения в организме метастатичеоким путем, принятие в 1965 г. гистологической и клинической Rye -классификаций и в 1971 г. - Ana Arbor -классификации, внедрение в практику рентгеноконтрастной нижней прямой лимфографии и диагностической лапаротомии со спленэктоми-ей, отказ от рентгенотерапии и монохимиотерапии в пользу расширенных лучевых программ и полихимиотерапии.
Вопросы клиники, диагностики и лечения ЛГМ широко освещены в многочисленных публикациях и монографиях (Переслегин И,А., Филькова Е.М., 1975, 1980; Дурнов Л.А. и соавт., 1979; Колыгин Б.А., 1983, 1990; Симбирцева Л.П., Холсти Л., 1985; Байсоголов Г.Д., 1987; Kaplan н., 1972, 1980; Smithers D., 1973;Вггшв-tcn J.-JT, ^sbhueidArU,, 1986), однако, основное внимание исследователей обращалось на вопросы, касающиеся первичных больных.
Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, ЛГМ до сих пор представляет одну из сложных проблем онкопедиатрии, поскольку остается обширный круг нерешенных и малоизученных вопросов, наиболее актуальными из которых являются рецидивы и резистентные формы заболевания.
0 рецидивах ЛГМ у детей имеются единичные публикации (Колыгин Б.А., 1978; Ваганова Н.Т., Цыпленков В.Г., 1981; Вялушкин Б.Я., 1983; Колыгин Б.А., Харатишвили З.В., 1983; Ваганова Н.Т., Галкина Т.С, 1986; Hancock С. et al., 1984; Armata J. et al.,
- 4 -\
і !
1988), в которых или анализируется их частота после применения различных видов терапии, или обсуждается опыт противорецидивно-го лечения. Такое состояние вопроса,;на наш взгляд, косвенно, обусловлено и малой изученностью рецидивов заболевания у взрослых больных, о чем свидетельствует и тот факт, что в литературе насчитывается не более двадцати'публикаций на эту тему. В большинстве работ анализируются небольшие группы больных, а выводы неоднозначны и порой противоречивы. Исследований, посвященных клиническому изучению резистентных форм заболевания у детей, мы не встретили вообще. Следует отметить, что рецидивы и резистентные формы наблюдаются у каждого і третьего больного ЛГЫ (Колыгин Б.А., 1983; Шароев Т.А. и соавт., 1986; Lobo-Saaahuja ї. et al., 1982; Lange В., littmaa Их., 1983; Leverger G., et al.,I987). Применение стандартных протоколов лечения, корригируемых с учетом только стадии процесса и симптомов интоксикации, неизбежно приводит к "перелечиванию" части пациентов, увеличению риска возникновения серьезных осложнений, вторых злокачественных опухолей, вирусных и инфекционных заболеваний (Колыгин Б.А., 1986; De Vita V., 1981; Rubin P. et al., 1986). Одним из реальных путей дальнейшего улучшения отдаленных результатов лечения больных лимфогранулематозом является оптимизация и индивидуализация программ первичной терапии.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы было снижение частоты первых[рецидивов и резистентных форм лимфогранулематоза у детей путем индивидуализации и оптимизации первичного лечебного комплекса.і
В соответствии с поставленной целью решались следующие за
дачи: |
-
Проведение анализа клинических проявлений и течения процесса при резистентных формах лимфогранулематоза с целью определения возможных причин устойчивости заболевания к лечению.
-
Выявление факторов, влияющих на возникновение первых рецидивов, с определением уровня их значимости (как по отдельности, так и в комплексе). j
-
Изучение причин возникновения, видов и клинических проявлений первых рецидивов заболевания.
-
Оценка лучевых, лекарственных и комплексных программ первичной и противорецидивной терапии.
5. Определение оптимальных вариантов терапии лимфогранулематоза у детей с попыткой индивидуализации проводимого лечения.
Научная новизна. На репрезентативном материале проведен комплексный.анализ причин, приводящих к неудачам первичного лечения лимфогранулематоза у детей.
Дана клиническая характеристика резистентных форм заболевания, позволяющая до начала лечения прогнозировать возможность возникновения устойчивости процесса.
Существенным снижением числа первых рецидивов, резистентных форм и осложнений доказано преимущество (по сравнению с планированием терапии в зависимости от стадии процесса и симптомов интоксикации) индивидуализации и оптимизации первичного лечения, осуществляемых с учетом комплекса прогностических факторов.
Разработаны модели Кокса для безрецидивного течения и выживаемости, позволяющие не только прогнозировать отдаленные результаты, но и выбирать наиболее эффективный вариант первичного лечения для конкретного больного.
С помощью многофакторного регрессионного анализа, проведенного на индивидуальном компьютере IBM PC/AT, выявлены признаки, достоверно влияющие на возникновение первого рецидива и продолжительность жизни детей, страдающих ЛГМ.
Представлены причины возникновения и клиническая характеристика первых рецидивов ЛГМ у детей.
ftjttWTIPHf). ЦТП гти_гтсгтг>ц ТУ.ТППМВЯ гтЛппръпииа пппгнплттт-
ское значение имеют число рецидивных очагов, вовлечение лимфатических и нелимфатических областей, поражение средостения, симптомы интоксикации и биологическая активность процесса; в то же время не коррелируют с прогнозом пол, возраст, длительность анамнеза, вид первичной терапии, сроки возникновения и первые проявления рецидива, размеры основных опухолевых конгломератов и локализация рецидива (кроме лимфатических узлов средостения).
Определены основные различия в клинической картине у больных с безрецидивным течением, с первым рецидивом и резистентными формами ЛГМ.
Предложено различать следующие виды резистентных форм ЛГМ: исходную (первичную), устойчивую к любому лечению; приобретенную (вторичную), возникшую в ответ на проведение неадекватной терапии.
- б -
Научно-практическая ценность. Наиболее оптимальными прог
раммами первичного лечения детей,, страдающих ЛГМ, являются ло
кально-регионарное облучение и поііихимиодучевая терапия. Локаль
но-регионарное облучение показано при І-П-Ш стадиях без неблаго
приятных факторов прогноза. При наличии же неблагоприятных приз
наков необходимо проведение 3-4 циклов полихимиотерапии с после
дующим облучением пораженных зон (добавление 3-2 циклов поли
химиотерапии зависит от степени активности и распространенности
процесса, а также от темпов регрессии опухолевых масс после ин
дуктивной полихимиотерапии). і
Обоснована возможность снижения доз облучения на пораженные зоны, расчетных доз химиопрепаратов и сокращенна числа циклов при условии проведения полихимиолучевого лечения.
Подтверждена несостоятельность поддерживающей химиотерапии
для профилактики рецидивов как у первичных больных, так и у па
циентов с первым рецидивом. і
Установлено преимущество Rye перед Ann Arbor -классификацией при использовании их в детской практике.
Подтверждена четкая корреляция с прогнозом различных по степени выраженности (частичная ремиссия, без эффекта, прогрес-сирование) резистентных форм заболевания, различаемых согласно рекомендациям ВОЗ (1979).
Разработана и предложена для клинической практики классификация первых рецидивов ЛГМ, основанная на степени распространенности и локализации рецидива.
Установлено, что наиболее эффективным методом лечения пер
вого рецидива является проведение долихимиотерапии с последующим
облучением. .
Апробация диссертации и публикации. Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения детской онкологии и гематологии ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР и кафедры хирургии детского возраста с ортопедией, анестезиологией и онкологией Санкт-Петербургского ордена Трудового Красного Знамени педиатрического медицинского института Минздрава РСКР (1991 г.), на Ш Всесоюзном съезде онкологов (г.Ташкент, 1979 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Диагностика и терапия лимфом" (Ленинград, 1981 г.) на П Всесоюзной конференции по детской онкологии (г.Душанбе,
1988 г.), на П съезде онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана (г.Алма-Ата, 1988 г.), на ІУ съезде детских врачей Казахстана (г.Алма-Ата, 1989 г.), на У конференции онкологов Кыргызстана (г.Бишкек, 1989 г.), на УП научной конференции онкологов Молдовы (г.Кишинев, 1989 г.), на УШ съезде онкологов Украины (г.Донецк, 1991 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей" (г.Обнинск, 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Совершенствование диагностики и терапии онкогематологических заболеваний у детей" (г.Москва, 1990 г.), на Республиканской конференции, посвященной 30-летию Казахского НИИ онкологии и радиологии (г.Алма-Ата, 1990 г.), на итоговой 50-ой конференции профессорско-преподавательского состава Туркменского ордена Дружбы народов государственного медицинского института (г.Ашхабад, 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Автоматизированные информационные системы в онкологии" (г.Бишкек, 1991 г.) и на Республиканском симпозиуме "Прогресс в лечении злокачественных новообразований" (г.Чимкент, 1991 г.).
По теме диссертации опубликовано 33 работы.
Внедрение результатов исследования. Индивидуализация и оптимизация лечебной тактики с учетом выявленных факторов прогноза у детей, страдающих ЛГМ, характеристика резистентных форм заболевания, классификация первых рецидивов используются в практической работе отделения детской онкологии и гематологии ОТКЗ НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ СССР, отделения детской и костной онкохирургии Казахского НИИ онкологии и радиологии.
Основные положения диссертации по клиническому изучению первых рецидивов, резистентных форм ЛГМ у детей, факторов прогноза, построению полупараметрической регрессионной модели Кокса, а также принципы индивидуализации первичной и противорецидивной терапии внедрены в лекционный курс и практические занятия по преподаванию детской онкологии для студентов Педиатрического медицинского института (г.Санкт-Петербург), Алма-Атинского Государственного медицинского института и курсантов Алма-Атинского Государственного института усовершенствования врачей Минздрава СССР.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Резистентные формы лимфогранулематоза у детей чаще встречаются в возрасте 10-14 лет, характеризуются коротким (до І мес.) анамнезом. Заболевание, как правило, начинается с симптомов интоксикации, признаков биологической активности процесса, поясничных или загрудинных болей. При резистентных формах чаще выявляется вариант лимфоидного истощения, отмечается поражение средо-стенных, бронхолегочных лимфатических узлов, селезенки, ткани легких и печени, констатируется наличие большого числа (5 и более) пораженных зон, нескольких крупных (более 5 см в диаметре) опухолевых конгломератов и ІУ стадии заболевания по Rye -классификации.
-
При многофакторном регрессионном анализе (модель Кокса) выявлены факторы, достоверно влияющие !как на частоту возникновения первого рецидива (вид диагностического комплекса, число пораженных зон, биологическая активность процесса, стадия по Rye -классификации, размеры основных опухолевых конгломератов и состояние бронхолегочных лимфатических узлов), так и на показатели выживаемости (биологическая активность процесса, размеры основных опухолевых конгломератов, вид диагностического комплекса, гистологический вариант и первая; локализация поражения).
-
Разработана классификация первых рецидивов заболевания, предполагающая разделение их на локальные лимфатические (поражение одной лимфатической области), множественные лимфатические (поражение нескольких лимфатических областей), внеорганные нелимфатические (поражение тканей опорно-двигательного аппарата без или с вовлечением лимфатических областей), органные нелимфатические (поражение паренхиматозных органов без или с вовлечением в процесс лимфатических узлов и опорно-двигательного аппарата)..
-
Оптимизация и индивидуализация программ первичного лечения, назначаемого с учетом выявленных!факторов прогноза, позволяют уменьшить число резистентных форм (с 17,6% до 8,0), первых рецидивов (с 49,8% до 6,5), осложнений (с 16,0 до 6,7) и увеличить показатели выживаемости (с 79,6% до 94,8%) при сроках наблюдения за больными 5 и более; лет. і
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик, четырех
глав результатов собственных исследований, заключения и выводов.
Текст диссертации изложен на страницах машинописи, цифровой
материал представлен в таблицах, работа иллюстрирована 31
рисунком. Указатель литературы содержит 415 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.