Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Актуальность проблемы (обзор литературы) .11
1.1. Эпидемиология, диагностика и лечение РМЖ у лиц мужского пола 11
1.2. Классификация и гистологические формы РМЖ 26
1.3. Первично-множественный процесс на фоне рака молочной железы 35
1.4. Резюме 39
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика наблюдаемых больных 40
2.2. Методы обследования 45
2.3. Методы лечения 50
2.4. Статистическая обработка данных 56
ГЛАВА 3 Особенности лечения рака молочной железы в зависимости от иммуногистохимического типа опухоли
3.1. Частота встречаемости различных морфологических типов рака молочной железы у лиц мужского пола 57
3.2. Подходы к лечению различных типов РМЖ у лиц мужского пола 61
3.3. Сравнительные отдаленные результаты лечения 67
ГЛАВА 4 Первично-множественные злокачественные опухоли у лиц мужского пола с раком молочной железы
4.1. Частота встречаемости и локализация ПМЗН 88
4.2. Клинические проявления и особенности диагностики ПМЗН 93
4.3.Лечение пациентов мужского пола с ПМЗН 108
4.4 Результаты лечения ПМЗН 109
Заключение 113
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список используемой литературы
- Классификация и гистологические формы РМЖ
- Методы обследования
- Подходы к лечению различных типов РМЖ у лиц мужского пола
- Клинические проявления и особенности диагностики ПМЗН
Введение к работе
Актуальность исследования
У мужчин рак молочной железы (РМЖ) выявляют в 1 случае из 100 выявленных РМЖ. Двусторонний РМЖ составляет только 1,5-2% от всех случаев РМЖ у мужчин. Тем не менее, РМЖ с каждым годом привлекает к себе внимание все большего числа исследователей [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010]
Прогрессивный рост заболеваемости РМЖ во всех странах мира ведет к наиболее частому выявлению первично множественных злокачественных новообразований (ПМЗН). У больных с РМЖ риск развития второй злокачественной опухоли в 5 раз выше, чем в общей популяции. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7 %), чем метахронные (69,6 %) [Божок А.А. и соавт. 2009, Bazzocchi М, et al. 2010].
В Европе самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Дании, затем в порядке убывания следуют Норвегия, Швеция. В Японии у мужчин, как и у женщин, частота заболеваемости РМЖ чрезвычайно низкая, в 5-6 раз ниже, чем в США и Великобритании [Boughey JC, et al. 2006]. Это связывают с низким процентом курильщиков, так как табачный дым содержит почти точные копии эстрогенов. И действуют они соответствующе — провоцируют РМЖ. Так же в некоторых растениях содержатся соединения (флавоноиды), которые защищают нас от рака. Есть они в чае, рисе, сое, яблоках, капусте, салатах, луке. Именно с регулярным употреблением в пищу некоторых из этих продуктов ученые связывают низкую заболеваемость РМЖ в Япония [Sosnovskikh I, et al. 2007].
Заболеваемость РМЖ у мужчин в различных странах синхронно варьирует с “женским” РМЖ, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания как у мужчин так и у женщин. К сожалению, сегодня нет единого взгляда на проблему терапии РМЖ у мужчин, принципы лечения, которого до сих пор базируются на знаниях, полученных в ходе лечения женщин с аналогичной патологией [Пунга Ж.В., и соавт., 2002].
Несмотря на успехи в диагностике и лечении РМЖ у женщин, понимание и стратегия лечения РМЖ у мужчин ограничены. Редкость этого заболевания у мужчин приводило и приводит к ряду врачебных ошибок при его диагностике и лечении.
Большинство публикаций, посвященных РМЖ у мужчин, основано на сравнительно небольшом клиническом материале, что в значительной степени затрудняет анализ клинических данных из-за неоднородности получаемых сведений. Данные о частоте и локализации ПМЗН у пациентов мужского пола отсутствуют. Всё это послужило поводом для проведения данной работы.
Безусловно, что при различных формах РМЖ наряду со стандартными факторами риска особую ценность могут иметь факторы, определяющие биологические особенности роста опухоли у конкретных больных. В эту группу входят, как хорошо известные, так и еще недостаточно изученные факторы: ЭР/ПР-статус, HER2/neu- статус, Ki-67. Несомненно, актуальным является изучение прогностической ценности стандартных и поиск новых надежных факторов риска. Это позволит прогнозировать исход лечения. Предполагается, что алгоритм лечения, основанный на прогностических факторах, позволит увеличить
продолжительность общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ мужского пола. Такой подход необходим для индивидуализации лечения.
Таким образом, актуальность углубленного исследования данной проблемы не вызывает сомнения. Представленные данные литературы последних лет свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения диагностики и лечения РМЖ у мужчин на основе новых технологических и лечебных возможностей.
Улучшение отдалённых результатов лечения рака молочной железы у мужчин за счет индивидуализации тактики с учётом иммуногистохимического подтипа опухоли.
-
Оценить частоту различных иммуногистохимических типов рака молочной железы у мужчин.
-
Оценить трех и пятилетнюю общую выживаемость пациентов с применением дифференцированного индивидуального подхода при выборе тактики лечения в зависимости от биологического подтипа опухоли.
-
Сравнить показатели пятилетней общей выживаемости у пациентов мужского и женского пола в зависимости от биологического подтипа опухоли.
4. Провести анализ частоты заболеваемости у мужчин с диагнозом рак
молочной железы в сочетании со злокачественными синхронными и метахронными
опухолями других локализаций.
-
Провести анализ пятилетней общей выживаемости пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями в сочетание с раком молочной железы.
-
Разработать алгоритм индивидуального подхода в лечении пациентов в зависимости от клинико - морфологических и биологических факторов прогноза.
Изучены особенности клинико - морфологического и биологического строения РМЖ у мужчин посредством морфологического и ИГХ - исследования удаленных опухолей.
Разработана и внедрена в клиническую практику методика лечения больных пациентов мужского пола со злокачественными заболеваниями молочной железы с учетом факторов прогноза.
Определены наиболее значимые органы, поражаемые второй опухолью при развитии первично-множественного рака у мужчин со злокачественными опухолями молочной железы.
Оценены результаты дифференцированного подхода к лечению РМЖ у лиц мужского пола в зависимости от иммуногистохимического типа опухоли.
Проведен сравнительный анализ морфологических типов РЖМ мужчин,
результаты которого позволили вскрыть некоторые причины
неудовлетворительных результатов лечения этой патологии.
Разработанные нами программы-алгоритмы действий позволяют определить наиболее рациональную тактику ведения больных с данной патологией. Правильный выбор лечебной тактики и индивидуализация применения предложенных схем с учетом особенностей каждого случая дают возможность значительно улучшить результаты лечения этих больных.
Результаты собственных исследований дали возможность объективно оценить клиническую эффективность дифференцированного подхода к лечению РМЖ железы у лиц мужского пола.
Дифференцированный и комплексный подход к лечению больных позволил значительно улучшить его непосредственные результаты и сократить сроки лечения и может быть рекомендован к широкому использованию в онкологии.
-
РМЖ у лиц мужского пола характеризуется наличием различных ИГХ подтипов: люминального А, люминального В и трипл-негативного рака, а применяемые традиционные методы для лечения при этом однообразны.
-
Перед началом лечения РМЖ у мужчин необходимо проведение трепанобиопсии для определения морфологического и биологического подтипа опухоли и проведения индивидуализированного лечения.
-
Дифференцированный подход к больным с диагнозом РМЖ дает возможность осуществить у них индивидуальный алгоритм лечения с улучшением результатов лечения.
-
Знание иммуногистохимической характеристики опухоли молочной железы у мужчин позволяет сохранять определённую онкологическую настороженность в отношении развития первично-множественного метахронного и синхронного рака у таких больных.
Полученные в результате проведенной работы данные нашли широкое применение в отделениях реконструктивной пластической хирургий молочной железы и кожи и химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: на VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии Казань 17 сентября 2014 года. На заседании кафедры онкологии и радиотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Протокол №8 от 20 октября 2015 года. На заседании межотделенческой конференции: отделения онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи, отделения общей онкологии, гинекологического отделения, отделения лучевой терапии с модификацией отдела лучевой терапии, отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей. МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России протокол № 8 от « 5 » ноября 2015 г.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 5 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 73 отечественных и 133 иностранные работы. Текст диссертации изложен на 145 страницах машинописи, иллюстрирован 20 таблицей, 24 диаграммами и 18 рисунками.
Классификация и гистологические формы РМЖ
Болезнь Педжета соска встречается в 5% всех случаев РМЖ. Начинается с появления сухих и мокнущих корок, покраснения и утолщения соска. Процесс может распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, изъязвляется, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс распространяется по крупным протокам вглубь молочной железы. В начале заболевания болезнь может напоминать экзему. Позже появляются метастазы в регионарные лимфатические узлы.
На основании гистологической классификации пролиферативных процессов и опухолей молочной железы (ВОЗ, №2, 1969) карциномы молочной железы разделяют на следующие виды: I. Внутрипротоковая и внутридольковая неинфильтрируюшая карцинома; II. Инфильтрирующая карцинома; III. Особые гистологические варианты: а) медуллярная карцинома; б) папиллярная карцинома; и) решетчатая карцинома; г) слизистая карцинома; д) лобулярная карцинома; е) плоскоклеточная карцинома; ж) болезнь Педжета; з) карцинома, возникающая из клеточной внутрипротоковой фиброаденомы.
Гистологическое исследование материала включает макроскопическую характеристику: локализацию и размер опухоли; границы, плотность; расстояние до ближайшего края резекции (при секторальной резекции). Исследуются не менее 12 лимфатических узлов. Микроскопическая характеристика: гистологическая форма рака, степень злокачественности (по классификации ВОЗ), распространение рака по протокам и долькам, по кровеносным и лимфатическим сосудам; степень инфильтрации; фоновые процессы; количество пораженных лимфатических узлов из общего количества удаленных и исследованных; распространение на капсулу; прорастание в жировую клетчатку или по ее сосудам [14, 22, 130]. Отечественная классификация по стадиям. Стадия О (TisNOMO)- преинвазивная карцинома является начальным РМЖ и составляет 15-25%.
Стадия I (T1NOMO) - опухоль до 2 см в наибольшем размере. Стадия IIA (T2N0M0, T1N1M0) T1- опухоль до 2 см, Т2 - опухоль до 5 см; стадия IIВ (T2N1M0, T3N0M0); T3N0M0 - местно-распространенный РМЖ, ТЗ - опухоль более 5 см.
Стадия IIIa (T1N2M0, T2N2M0, T3N1-2M0), N2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах, фиксированных друг к другу или к другим структурам.
Стадия IIIB (T4N0-2M0) - первично-неоперабельный РМЖ, Т4 - опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку или кожу (отек, включая «лимонную корочку», или изъязвления кожи молочной железы, или сателлиты в коже железы), воспалительная форма опухоли.
Стадия IIIС TN3M0 - первично-неоперабельный РМЖ, T1, 2, 3, 4 - любые размеры (любая Т), N3 - метастазы в 10 подмышечных лимфатических узлах и более на стороне поражения; поражение под- или надключичных лимфатических узлов на стороне поражения.
В исследовании Tawil и соавт. (2012) по данным исследователей преобладали случаи инфильтративной протоковой карциномы (77%), в пяти случаях (11%) отмечалась аденокарцинома без уточнения подтипа, в трёх случаях (6%) инфильтративная плеоморфная дольковая карцинома, в одном случае (2%) 19 слизистая карцинома, также в одном случае (2%) протоковый рак in situ и в одном случае (2%) была выявлена фибросаркома.
При сравнение мужчин и женщин с диагнозом РМЖ определено что инвазивная дольковая карцинома у мужчин встречаеться реже чем у женщин. Данные, собранные из нескольких крупных исследований РМЖ у лиц мужского пола, показывают, что дольковая карцинома составляет 1,7% от всех гистологических типов рака у мужчин [100, 182].
Много авторов в работах наиболее часто выявляли I-II степени злокачественности у мужчин с диагнозом РМЖ: - I степень злокачественности выявлялась в 12-20%, II степень злокачественности в 54-58%, III степень злокачественности в 17-33%. В 90% случаев РМЖ у мужчин встречается экспрессия рецепторов эстрогенов и в 81% встречается экспрессия рецепторов прогестерона, в отличие от 75% и 66% при РМЖ у женщин соответственно [12, 33, 77, 95, 157, 176].
В исследовании Gе (2009) рецепторы эстрогенов 20 % экспрессировались во всех опухолях, в то время как 64% из них были рецепторы прогестерона. При РМЖ у женщин экспрессия гормональных рецепторов коррелирует с лучшей выживаемостью и ответом на эндокринотерапию [111].
Экспрессия рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона при РМЖ у мужчин не связана с ответом на терапию или прогнозом [67], поскольку рецепторный статус при РМЖ у мужчин, вероятно, не имеет той же значимости, что при РМЖ у женщин [150, 152]. Ген HER2/neu относиться к генам кодирующим трансмембранные рецепторы факторов роста, в том числе EGFR, HER2, HER3 и HER4. Приблизительно от 25 до 30% случаев инвазивного РМЖ у женщин сверхэкспрессируют HER2. Однако исследования сверхэкспрессии HER2 при РМЖ у мужчин ограничены. Объединенные данные показали, что частота сверхэкспрессии HER2, выявленная иммуногистохимически, колебалась в диапазоне от 2 до 56%, в среднем 23% [23, 171].
Гиперэкспрессия HER2 является хорошо изученным прогностическим фактором, ассоциирующимся с низкими показателями выживаемости у женщин больных РМЖ [8, 9, 72, 75, 86]. При РМЖ у мужчин роль HER-2/neu не определена. Существует несколько исследований, оценивающих значение HER2 в зависимости от вида проводимого лечения и прогноза [57, 83, 86]. Сверхэкспрессия данного онкобелка является так же и предсказательным фактором, то есть положительная реакция сочетается с резистентностью опухоли к химиолечению, в том числе и к тамоксифену [149]. При отсутствии реакции на Her 2/neu у больных с адъювантной терапией тамоксифеном пятилетняя выживаемость составила 75%, а при его сверхэкспрессии снизилась до 13%. В связи с этим в настоящее время создано лекарственное средство (Herceptin), представляющее собой гомогенизированные антитела к белку р185 и предназначенные для лечения метастатического РМЖ, экспрессирующего этот белок. Так как этот препарат обладает кардиотоксичностью, понятно, что назначение его должно быть сопряжено с выявлением экспрессии онкогена Her2/neu, которое выполняется патологом [53, 127, 148].
Методы обследования
Все пациенты являлись лицами мужского пола с установленным диагнозом и были разделены на 2 группы. В первую (основную) группу вошли 42 пациента с диагнозом РМЖ, которым противоопухолевое лечение проводилось с учётом иммуногистохимического типа опухоли. Во вторую группу (группа сравнения) вошли 111 человек с аналогичным диагнозом, которые обследовались и лечились по стандартам, применимым к каждой из стадий РМЖ и были отобраны эмпирическим путем для проведения сравнительного анализа.
Пациенты были распределены на идентичные группы по возрастному признаку и по стадиям онкологического процесса. Результаты проведенных исследований подвергнуты четкому статистическому анализу. Распределение больных мужчин со злокачественными новообразованиями молочной железы по возрасту в процентном соотношении выглядело следующим образом (диаграмма 2.1).
Злокачественные опухоли молочной железы преобладали у мужчин в возрасте от 51 до 60 лет. Средний возраст больных составил 61+1,22 (от 30 до 85) год. Среди больных, включенных в наше исследование, отмечено незначительное количество пациентов в возрасте до 40 лет. При изучение антропометрических данных пациентов выявлено, что средний вес пациентов в первой группе составил 84,6 кг, в группе сравнения -77кг. Средний рост пациентов составил 178,2 см и 171с м соответственно в первой и второй группах. При расчете индекса массы тела выявлено, что в обеих группах имеется избыточный вес, в первой группе индекс массы тела составил 26,6, во второй группе - 26,3.
При изучение анамнеза жизни 153 мужчин больных РМЖ было выявлено что у 26 (17%) пациентов мужского пола с диагнозом РМЖ у родственников I и II степени родства были выявлены злокачественными опухолями различной локализации. На долю пациентов с одной опухолью молочной железы пришлось 17 (14,3%) пациентов с отягощенным анамнезом и у 9 (26,5%) пациентов с ПМЗН.
По локализации первичной опухоли патология распределилась следующим образом: наружные квадранты- 12 больных; внутренние квадранты – 4 больных; центральный отдел - 137 больных, что наглядно показано на диаграмме 2. Первичная локализация РМЖ у мужчин наружные квадранты внутренние квадранты центральный отдел 3% 8%
Диаграмма 2. Частота встречаемости различных локализаций рака молочной железы у мужчин Из диаграммы видно, что у мужчин наиболее часто встречались опухоли, локализованные в области центрального отдела молочной железы (89,54%), что не противоречит основным литературным источникам.
Таким образом, 0 стадия Tis была у 4 пациентов, I стадия опухолевого процесса имела место у 27 (17,65%) больных, II стадия - у 69 (45,09 %), III - IV стадии имелись у 63 пациентов (41,18%), что по группам представлено в таблице 3.
Мультифокальный рак в виде нескольких очагов опухоли, расположенных рядом друг с другом, но не связанных между собой, в одной молочной железе встречался в 3 (1,9%) случаях. Метастазы в регионарных лимфатических узлах встречались у 91 (59,47%) больных раком молочной железы (табл. 4).
Таблица 4 Распределение больных по частоте поражения регионарных лимфатических узлов в зависимости от размеров опухолевого узла. Из данных табл. 2.4 видно, что с увеличением размеров опухоли увеличивается частота регионарного лимфогенного метастазирования: с 39,4% при опухолях до 2,0 см, до 86,7% при опухолях размером более 5,0 см. Что в целом соответствует таковым показателям у женщин больных РМЖ
Больные с генерализованным опухолевым процессом (IV стадия) составили 8 (5,3%) случаев, возраст их составил от 62 до 77 лет, средний возраст – 68.4+1,24 года. Размер опухолевого узла составлял от 3,5 до 7,8 см, средний размер – 5,6 +0,74см. Распределение больных с РМЖ по локализации отдаленных метастазов представлены на диаграмме 3. Диаграмма 3. Частота и локализация отдаленных метастазов у мужчин с диагнозом РМЖ При IV стадии РМЖ у мужчин во всех случаях имеется инвазивный протоковый рак.
Обследование больных проводилось по следующей схеме: общий осмотр, пальпация молочных желёз, лимфатических узлов подмышечных, надключичных и подключичных областей, общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, ЭКГ, рентгенографические исследования грудной клетки, цитологическое исследование пунктатов из опухолей молочных желез и регионарных лимфатических узлов, гистологическое исследование биоптатов из опухолей молочных желез, ИГХ и ряд других исследований. Общий осмотр проводился всем пациентам с пальпацией молочных желез и лимфатических узлов в зонах регионарного метастазирования (рисунок 1. а, б). УЗИ выполнялись всем пациентам на этапе первичной диагностики и в процессе лечения и наблюдения на аппарате Hitachi (рисунок 2).
Во время исследования оценивались следующие органы: молочные железы, регионарные зоны лимфооттока, печень. Маммографию производили у всех 153 пациентов с новообразованиями молочной железы, она выполнялась в двух проекциях: краниокаудальной и медиолатеральной. Для уточнения характера изменений в молочной железе выполнялись дополнительные прицельные снимки и снимки с увеличением.
Рентгенография легких выполнялась в целях предоперационного обследования и выявления метастатического поражения также у всех пациентов.
Сцинтиграфия скелета - выполнялась для исключения метастатического поражения костей всем больным.
Мультиспиральная компьютерная томография - компьютерное исследование легких и молочных желёз проводили в пред- и послеоперационном периодах на компьютерном томографе фирмы PHILIPS (рисунок 3), с текстурной и цветовой сегментацией в режиме спирального сканирования с толщиной среза 0,6 - 1 мм.
Подходы к лечению различных типов РМЖ у лиц мужского пола
Один случай рака in situ отнесён к группе люминального А подтипа. Чаще всего при I стадии выявлялся люминальный А подтип РМЖ и составлял 14,3 %. Люминальный В подтип составлял 7,1%. Не было выявлено ни одного случая заболевания I стадии при люминальном-В HER2 положительном и трижды-негативном подтипах.
При второй стадии заболевания люминальный В и трижды - негативный подтип выявлен в 28,6% и 14,3% соответственно. Доля больных II стадией при люминальном-В HER2 отрицательном подтипе РМЖ у пациентов мужского пола составило 4,8%.
У больных III стадии заболевания наблюдался чаще всего люминальный В, HER2 отрицательный подтип и составил 14,3%. Люминальный А и люминальный В HER2 отрицательный подтип составил 7,1%, каждый, трижды-негативный подтип при III стадий не был отмечен.
Больные IV стадией РМЖ при люминальном В HER2 отрицательном подтипе опухоли составили 4,2% случаев.
У 39 больных (92,85%), были выявлены положительные рецепторы эстрогенов, у 36 больных (85,71%) рецепторы прогестерона. Протоонкоген HER-2/neu также определяли у всех 42 больных. Негативный статус HER-2/neu (0, 1+, 2+ FISH-) выявлен у 38 больных (90,47%), гиперэкспрессия -2/neu (2+ FISH+, 3+) выявлялась у 4 больных (9,5 %). Показатель Ki67 – от 5% до 20 % выявлен у 20 больных, от 21% до 70 % у 22 больных.
Как видно из диаграммы гиперэкспрессия HER-2/neu (2+ FISH+, 3+) выявлялась у исследуемых пациентов значительно реже, чем HER-2/neu (0, 1+, 2+ FISH-) и выявлена у 92,1% больных.
В связи с этими данными, были разработаны подходы к лечению в зависимости от стадии рака молочной железы и ИГХ подтипа опухоли. 3.2 Подходы к лечению различных типов РМЖ у мужчин
По методам противоопухолевой терапии мужчины больные РМЖ основной группы (42 человека) распределились следующим образом: только хирургическое лечение получили 7 (16,66%) больных, комбинированное лечение– 13 (30,95%) больных, комплексное лечение – 20 (47,61%) пациентов и без хирургического вмешательства - 1(2,4%) больной (таблица 9).
Хирургическое лечение было выполнено у 41 больного этой группы (98%). Объемом выполненного хирургического лечения являлась мастэктомия с сохранением грудных мышц.
Таким образом, основным вопросом в лечении мужчин с диагнозом РМЖ является выбор лечебной тактики в зависимости от подтипов опухоли, в связи с чем были определены показания к проведению химиотерапевтического и гормонального лечения, препараты и дозы в каждом конкретном случае.
Подходы к лечению люминального подтипа А (РЭ+/ПР+/HER2-/Ki-67 20%) в зависимости от стадии процесса представлены в (таблице 10). В лекарственном лечение были использованы химиопрепараты производные платины, антрациклины. Эндокринотерапия проводилась антиэстрогенами: тамоксифен и ингибиторы ароматазы, что является стандартом при адьювантном лечение люминального А подтипа РМЖ.
Таблица 10 Варианты лечения РМЖ люминального А подтипа в зависимости от стадии процесса. т N Химиотерапия Эндокринотерапия 1 0 нет Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 2 0 нет Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 1-2 1 6 курсов доцетаксел-циклофосфамид Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 3 0-1 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетакселв неоадъювантном (при первичной не резектабельности) или адъювантном режиме Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 4 0-3 Ингибиторы ароматазы 6 месяцев + 4 курса доксорубицин-циклофосфамид адъювантно, при Неудаче эндокринотерапии.4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел неоадъювантно Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 0-4 2-3 Ингибиторы ароматазы 6 месяцев + 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел адъювантно, при неудаче эндокринотерапии 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел неоадъювантно (или адъювантно при pN2-3) Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года Подходы к лечению люминального подтипа В (РЭ+/РП+/HER2-/Ki-67 20%) в зависимости от стадии процесса представлены в (таблице 11 и 12). При данном подтипе опухоли применялись химиопрепараты группы таксанов, платины и антрациклинов; эндокринотерапия с использованием тамоксифена и ингибиторов ароматазы. Таблица 11. Варианты лечения РМЖ люминального В Her 2 негативного подтипа в зависимости от стадии процесса. т N Химиотерапия Эндокринотерапия 1 0 Нет Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 2 0 6 курсов доцетаксел-циклофосфамид Тамоксифен 3 года, Ингибиторы ароматазы 2 года 1-2 1 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел (при крупных опухолях в неоадъювантном режиме) Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 3 0-1 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел, в неоадъювантном или адъювантном режиме (при противопоказаниях к антрациклинам – 6 курсов доцетаксел-циклофосфамид) Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 4 0-3 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел, неоадъювантно Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года 0-4 2-3 4 курса доксорубицин-циклофосфамид + 4 курса доцетаксел, неоадъювантно Тамоксифен 3 года, ингибиторы ароматазы 2 года При люминальном В подтипе HER2+ применялись препараты группы таксанов и цисплатина, антрациклинов, эндокринотерапия с использованием тамоксифена и ингибиторов ароматазы и таргетная терапия трастузумабом.
Клинические проявления и особенности диагностики ПМЗН
Клинические описания ПМЗН по данным литературы варьируют от 5 до 21%, в проведенной исследование по клиническим данным была выявлена вторая опухоль у 4 человек из 15, что составило 26,7%, третью опухоль клинически не выявили ни у одного из больных. При оценке клинических признаков наследственного РМЖ отмечено наличие молодого возраста начала заболевания (до 45 лет), развитие синхронных и метахронных опухолей и семейный онкологический анамнез.
Клиническая картина ПМЗН не отличалась от таковой при солитарном раке и зависела от характера роста опухоли, характера и степени распространенности опухолевого процесса, общего состояния больного и наличия сопутствующих заболеваний.
Период между появлением первых симптомов заболевания и началом лечения составил в среднем 7,2+1,12 месяцев, радикальное лечение было возможно лишь у половины больных.
Определение степени распространения рака при первичном выявлении, т.е. стадия, — понятие условно клиническое, связанное с возможностями точного обнаружения опухолевых элементов в границах первичного очага и вдали от него. Каждая нозологическая форма, относящаяся к полинеоплазии, стадировалась самостоятельно.
В результате локализованные формы опухолей выявлены у 24 больных (51,1%). Местно распространенные опухоли встречались в 42,5% наблюдений (20 человек). В остальных случаях имел место диссеминированный опухолевый процесс (6,4%). Таким образом, ранние формы опухолевого процесса у больных при ПМЗН с поражением молочной железы выявлены почти в 50% случаев. Сопоставление стадий злокачественного новообразования при полинеоплазии имело значение для определения объема проводимого противоопухолевого лечения и прогноза выживаемости. У 13 больных с ПМЗН имелось по 3 опухоли: локализованные стадии отмечены у 6 пациентов (46,2%), местно-распространенные — у 2 (15,4%) и запушенные — у 5 пациентов (38,5%). Какой-либо закономерности в диагностике опухолей при 2 либо 3 локализациях ПМЗН с поражением молочной железы не выявлено.
Трудности диагностики множественных опухолевых поражений и недостаточная исследованность этой проблемы зачастую приводят к неверной интерпретации данных, получаемых при клиническом обследовании онкологического больного. И может складываться порочная тенденция рассматривать подобных больных как инкурабельных, что ведет к отказу от специфического лечения, о чём говорит следующий клинический пример.
Пациент С.Л.В. 66 лет. Диагноз: первично-множественное синхронное злокачественное новообразование. 1) Рак левой молочной железы IV ст. T4аN3M1. 2) В-мелкоклеточная лимфома с поражением висцеральных лимфатических узлов, костного мозга, мягких тканей грудной стенки IVстадия. Сопутствующие заболевания артериальная гипертензия.
Из анамнеза жизни: в возрасте 4 лет 2 недели находился в зоне радиоактивного излучения. В 1959 г спленэктомия по поводу тупой травмы. В 1991 году авто травма множественные переломы конечностей, ребер, травма спины. Рост – 178см, вес – 96кг, индекс массы тела – 30,3. Группа крови О (I), Rh-фактор положительный.
Из анамнеза: в мае 2008 года самостоятельно обнаружил увеличенные лимфатические узлы в подмышечных, и надключичных областях с обеих сторон, которые постепенно увеличивались в размере. Впервые обратился в поликлинику по месту жительства в июле 2008 года.
При обследовании тотальное поражение периферических лимфатических узлов, внутригрудных, забрюшинных и внутрибрюшинных лимфатических узлов, костного мозга и мягких тканей передней грудной стенки. Выполнена биопсия надключичного лимфатического узла слева. Гистологическое заключение 5121/51974-51975 картина соответствует неходжкинской лимфоме из малых лимфоцитов. ИГХ № 4057 иммунофенотип опухолевых клеток соответствует В клеточной лимфоме. Рекомендована химиотерапия СНОР (Циклофосфамид, гидрокси-даунорубицин, онковин, преднизон) + мабтера. Для консультаций пациент обратился в ГОБ № 62 ДЗ г Москвы. При дообследовании выполнена биопсия подмышечных лимфатических узлов слева и образования левой молочной железы. Цитологическое заключение № 6461-6 л/у подмышечной области слева метастаз РМЖ. Трепан-биопсия образования левой молочной железы № 5016/50697 -50698 низкодифференцированный инфильтративный протоковый рак третьей степени злокачественности. ИГХ рецепторы эстрогенов - 95%, рецепторы прогестерона - отрицательные, Her 2 статус 1+. При скенировании костей скелета выявлены очаги гиперфиксаций в грудной отделе позвоночника Th5, Th10, в костях грудины, в костях черепа. При УЗИ в подмышечных, подключичных, надключичных, подчелюстных зонах имелись конгломераты измененных лимфатических узлов размером от 3 до 10 см. В левой молочной железе опухолевый узел 5х4 см, подрастающий к коже, спайный с большой грудной мышцей. Учитывая распространенность процесса, проведена полихимиотерапия по схеме CHOP 6 курсов с положительной динамикой в виде уменьшения размеров лимфатических узлов. На левую молочную железу и зоны регионарного метастазирования проведена лучевая терапия по радикальной программе СОД 40-60 Гр. Положительная динамика в виде уменьшения очага в левой молочной железе до 3см. Продолжена ПХТ препаратом маптера 4 курса с положительной динамикой в виде полной резорбций внутригрудных, за брюшинных и внутрибрюшинных лимфатических узлов. Рекомендовано: терапия бифосфонатами, эндокринотерапия тамоксифен. В 2009 году пациент отметил ухудшение состояния. При обследовании выявлено метастатическое поражение печени и головного мозга.