Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Рак молочной железы у больных молодого возраста. особенности адъювантной гормонотерапии. Современно состояние проблемы (обзор литературы) 12
1.1. Эпидемиология 12
1.2. Прогноз рака молочной железы у больных молодого возраста 13
1.3. Генетические особенности рака молочной железы в группе молодых больных 16
1.4. Морфологические и иммуногистохимические особенности рака молочной железы у больных молодого возраста 18
1.5. Особенности лечебных подходов при раке молочной железы в группе молодых больных 22
1.6. Роль гормонотерапии в комплексном лечении рака молочной железы 24
1.7. Влияние овариальной супрессии (аблации) на прогноз у молодых больных раком молочной железы 28
1.8. Влияние аменореи, индуцированной адъювантной химиотерапией, на прогноз у молодых больных раком молочной железы 32
1.9. Поиск оптимальных и достоверных маркеров наступления аменореи в практике онколога 35
1.10. Современные представления о полноте адъювантной гормонотерапии у молодых больных на примере международных исследований 38
1.11. Овариопротекторная роль агонистов гонадотропин-рилизинг гормона 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Дизайн исследования 48
2.2. Общие методы исследования 49
2.3. Статистические методы исследования 55
2.4. Характеристика больных раком молочной железы моложе 40 лет (исследуемая группа) 56
2.5. Характеристика больных раком молочной железы старше 40 лет (контрольная группа) 61
2.6. Характеристика исследуемой и контрольной групп в сравнении 65
Глава 3. Особенности течения и прогноза рака молочной железы у больных в зависимости от возраста 68
3.1. Течение заболевания и характер прогрессирования в исследуемой и контрольной группах 68
3.2. Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах 72
3.3. Общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах 75
3.4. Влияние вида хирургического вмешательства на прогноз заболевания в исследуемой и контрольной группах 79
3.5. Прогноз рака молочной железы с учетом экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и прогестерона) и возраста 84
3.6. Оценка экспрессии генов, кодирующих прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, для подтверждения негативных результатов ИГХ. 88
3.7. Различия в прогнозе в зависимости от биологического фенотипа в исследуемой группе 90
Глава 4. Особенности течения и прогноза у больных молодого возраста в зависимости от вида гормонотерапии 101
4.1. Течение заболевания и прогноз в зависимости от факта выключения функции яичников 101
4.2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников 104
4.3. Негативные прогностические факторы и их влияние на прогноз 105
4.4. Течение заболевания и прогноз в зависимости от вида выключения функции яичников 110
4.5. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от вида выключения функции яичников 111
4.6. Общая и безрецидивная выживаемость молодых больных в зависимости от восстановления менструальной функции 114
4.7. Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от варианта гормонотерапии 117
Глава 5. Изучение влияния противоопухолевого лечения на овариальный резерв 128
5.1. Влияние полихимиотерапии на овариальный статус у больных в возрасте до 40 лет 128
5.2. Оценка состояния овариального резерва после гонадотоксичного лечения. Современные методы изучения. 131
5.3. Оценка эффективности агонистов гонадотропин-рилизинг гормона с целью уменьшения гонадотоксичности 134
Заключение 136
Обсуждение полученных результатов 136
Выводы 157
Практические рекомендации 158
Список сокращений и условных обозначений 160
Список литературы 161
- Роль гормонотерапии в комплексном лечении рака молочной железы
- Общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах
- Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от варианта гормонотерапии
- Влияние полихимиотерапии на овариальный статус у больных в возрасте до 40 лет
Роль гормонотерапии в комплексном лечении рака молочной железы
Гормонотерапия тамоксифеном является стандартным компонентом адъювантной системной терапии у пациенток с рецепторо-позитивными опухолями вне зависимости от показателя поражения лимфатических узлов [15]. Еще в 1995 г. группа EBCTCG показала, что тамоксифен эффективен и у пременопаузальных пациенток [70].
В исследовании группы The Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group ABCSG-12 trial (2011) рандомизировали пременопаузальных женщин с гормоно-чувствительным РМЖ с использованием овариальной супрессии (гозерелин 3 года) в комбинации либо с тамоксифеном, либо с анастрозолом. Также пациентки были рандомизированы по получению внутривенно золедроновой кислоты дважды в год. Не было отмечено значительных различий в исходе в отношении приема препаратов. При среднем сроке наблюдения в 4 года, у более 90% участниц не было рецидивов и/или отдаленных метастазов, что указывает на то, что комбинированное эндокринное лечение без химиотерапии у тщательно отобранных пременопаузальных пациенток с гормоно чувствительными опухолями может быть эффективным методом лечения. На молодых пациенток эти данные экстраполировать нельзя наверняка, ибо в данном исследовании лишь 18% пациенток были моложе 40 лет [15]. Интересный анализ опубликовали в 2011 г. Torrisi R. et al. по комбинированному использованию ингибиторов ароматазы и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) одновременно с проведением химиотерапии. Хотя такая схема может быть противоречивой (ведь тамоксифен не применяется одновременно с химиотерапией), но в данном исследовании привлекательной представлялась «более качественная» эстрогеновая блокада при помощи ингибиторов ароматазы и агонистов ГнРГ, т. к. в комбинации такмоксифена и агонистов ГнРГ эстрогеновая блокада оказывается неполной. В группе пациентов, получивших химиотерапию, летрозол и агонист ЛГРГ был выше гистологически подтвержденный патологический ответ, снижен Ki-67 и на 54% снизился риск рецидивирования. В группе больных, получивших только химиотерапию, гистологически подтвержденный патологический ответ был слабее [71].
На настоящий момент 5 лет адъювантного тамоксифена – стандартная продолжительность гормонотерапии у пременопаузальных женщин [54]. В 2000г мета-анализ той же научной группы показал, что назначение тамоксифена на срок в 5 лет в два раза снижает появление рецидива, а смертность снижает на 31% [14]. По данным EBCTCG 5 лет тамоксифена куда эффективнее 1–2 лет в отношении рецидивирования и смерти. Тамоксифен обладает определенной овариальной токсичностью [12], т.к. влияет на гипотоламо-овариальную обратную связь за счет своей селективной эстрогеновой модуляции эстрогеновых рецепторов, что, в конечном итоге, ведет к увеличению частоты наступления (индуцированной) менопаузы на фоне приема тамоксифена. В то время как 5-летний прием тамоксифена – стандартный компонент адъювантного лечения пременопаузальных женщин, оптимальная продожительность адъювантной гормонотерапии у «очень молодых женщин» остается невыясненной [15].
В отличие от рецепторо-негативных форм рака молочной железы, рецепторо-позитивные опухоли имеют тенденцию к позднему рецидивированию, что диктует необходимость изучения пролонгированного приема тамоксифена [72]. В исследовании ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) (2012) изучена более длительная адъювантная терапия тамоксифеном. Было отмечено снижение частоты рецидивов на фоне 10-летнего приема тамоксифена (против 5-летнего), однако без влияния на смертность [73].
В исследовании аТТОМ (Adjuvant Tamoxifen To Offer More) (2013) подобным образом рандомизировали женщин на дополнительные 5 лет тамоксифена или прекращение его приема после минимум 4 лет приема в адъювантном режиме [75]. Результаты этого исследования не противоречат ATLAS (2012), впрочем, в исследовании аТТОМ (2013) у 20% пациенток – был неизвестен статус гормональных рецепторов, поэтому эффективность пролонгированного тамоксифена может быть искажена [74]. Иное снижение эффективности было отмечено Peccatori F. [73]. Соблюдение больными врачебных рекомендаций по приему тамоксифена снижается с 80% (при 5–6 летнем наблюдении) до 60% при более длительном, до 10 лет, наблюдении.
Говоря о пролонгированном приеме тамоксифена, нельзя не забывать и о возможном увеличении риска рака эндометрия [3].
Предполагается, что пролонгированный прием тамоксифена может проявить «клиническую выгоду» у пациенток с пораженными метастатическими лимфоузлами [75; 76].
Удлиненный прием тамоксифена также заставляет задуматься о возможности наступления беременности. Обсуждается вопрос о безопасности временного прекращения эндокринной терапии ради зачатия [72]. От 30 до 40% молодых женщин хотят сократить рекомендуемый срок терапии, чтобы зачать и родить ребенка. Такой лечебный подход может использоваться в избранных случаях – у пациенток с низким риском рецидива или в более старшем возрасте, при угасающей репродуктивной функции.
На сегодняшний день огромный интерес представляет возможность применения ингибиторов ароматазы (ИА) в адъювантном эндокринном лечении у пременопаузальных пациенток. Есть мнение, что пременопаузальным до начала лечения пациенткам и ставшим постменопаузальными после адъювантной химиотерапии, рационально назначать ИА. Эффективность такого подхода до конца не определена, т. к. менопауза, индуцированная химиотерапией, у очень молодых женщин как правило обратима, эстрадиол может вернуться до пременопаузальных значений даже если менструации отсутствуют. Тамоксифен может привести к нечастым менструациям или пролонгированной аменорее у женщин, остающихся биохимически пременопаузальными. Пролонгированная аменорея на фоне приема тамоксифена может привести к ложному выводу о якобы постменопаузальной женщине, если не выполнен анализ крови на уровень эстрадиола. Таким образом, ингибиторы ароматазы могут быть назначены пременопаузаль-ным пациенткам лишь в контексте клинических исследований [62]. С другой стороны, накапливаются данные, свидетельствующие об эффективности ингибиторов ароматазы при, естественно, инактивированных яичниках. Выдвинута гипотеза [Sangang W., 2013] о том, что ароматазные ингибиторы не только снижают концентрацию эстрогенов, но и потенцируют эффект ингибирования ФСГ, инициированный агонистами гонадотропин-рилизинг гормона – данные ретроспективного исследования подтверждают это наблюдение [77]. К тому же, комбинация агонистов ГнРГ и ингибиторов ароматазы показала минимальную специфичную токсичность.
Об особой важности выключения функции яичников для возможности проведения терапии ингибиторами ароматазы сообщает группа ученых во главе с Torino F., 2014, ведь при сохраненной овариальной функции ингибиторы ароматазы снизят концентрацию эстрадиола, но по закону обратной связи это увеличит концентрацию ГнРГ, что, в свою, очередь, приведет к стимуляции роста фолликулов и ароматазной активности и, естественно, к увеличению концентрации эстрогенов – это сведет на нет все предшествующее лечение, а также присоединится болевой синдром, вызванный овариальной гиперстимуляцией и повышенный риск незапланированной беременности. Определение менопаузального статуса, таким образом, необходимо перед назначением ингибиторов ароматазы [12]. В любом случае, считается, что пациентки с гормоно-чувствительным раком молочной железы в возрасте до 40 лет должны получать ингибиторы ароматазы не в моно-режиме, но на фоне овариальной супрессии и в комбинации с тамоксифеном [78].
Интересное мнение высказано относительно влияния ингибиторов ароматазы на восстановление овариальной функции после химиотерапии [79]: эти медикаменты восстанавливают овариальную функцию в 27% случаев у женщин в возрасте до 40 лет, по сравнению с 0–11% у более старших пациенток.
В 2016 году проведен совместный анализ исследований TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) и SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) [72]: 4690 пациенток рандомизированы по назначению или тамоксифена или экзаместана + аЛгРГ в течение 5 лет. У 40% больных диагностированы пораженные лимфатические узлы, половина больных получила адъювантную химиотерапию. Безрецидивная выживаемость была ниже на 28% в группе больных, получивших экзаместан по сравнению с тамоксифеном, при этом отсутствует различие в общей выживаемости.
В последнее время результаты исследований TEXT и SOFT рассматриваются с нового ракурса – влияние массы тела на эффективность ингибиторов ароматазы [72], это диктует возможную коррекцию эндокринной терапии при ожирении.
Общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах
Нами также проведено сравнение общей выживаемости в обеих группах. За время наблюдения в исследуемой группе больных моложе 40 лет от прогрессирования основного заболевания из 163 пациенток умерло 35 больных (21,4%), в контрольной – из 178 пациенток умерло 26 пациенток (14,6%).
Отмечена тенденция к снижению показателей общей выживаемости в исследуемой группе после 36 месяцев наблюдения. Продолжительность жизни составила 9–171 мес., медиана выживаемости – 62 мес.
Показатели общей выживаемости в контрольной группе больных старше 40 лет снижаются после 50 мес. наблюдения. Продолжительность жизни составила 20–124 мес., медиана выживаемости – 73 мес.
При анализе показателей общей выживаемости в обеих группах различия статистически значимы (р = 0,01) (Рисунок 14, Таблица 23). Данные указывают на худшую выживаемость больных моложе 40 лет (исследуемая группа).
По примеру анализа безрецидивной выживаемости, имея в составе исследуемой группы 99 пациенток (60,7%) в возрасте моложе 35 лет, мы проанализировали показатели общей выживаемости с учетом более подробного рассмотрения возрастных интервалов. Из 99 больных моложе 35 лет умерло 27 (27,5%), живы 71 (72,5%). Из 65 более старших пациенток, умерло 8 (12,3%), живы 57 (87,7%) (Рисунок 15, Таблица 24). Отмечается тенденцию к улучшению показателей общей выживаемости у больных старше 35 лет (р = 0,04). Отмечается статистически значимое (р = 0,04) снижение показателей выживаемости у больных моложе 35 лет после 36 месяцев наблюдения.
Также мы проанализировали и сравнили число умерших больных в «малых возрастных интервалах» – 20–30 лет, 31–35 лет, 36–40 лет (Таблица 25). В результате установлено, что максимальное число смертей отмечено у больных в возрасте 20–30 лет и 31–35 лет, т.е. у больных моложе 35 лет.
Также изучены показатели общей выживаемости в исследуемой группе в зависимости от стадии. При анализе, показатели общей выживаемости снижаются с увеличением стадии, р = 0,049 (Рисунок 16, Таблица 26).
Далее нами была выполнена оценка общей выживаемости в малых возрастных интервалах. Была обнаружена статистически значимая разница (р = 0,03) в показателях выживаемости: самые низкие показатели выживаемости отмечены у самых молодых больных (в возрасте от 20 до 30 лет), а самые высокие – у пациенток 36–40 лет (Рисунок 17, Таблица 27). Резкое снижение показателей безрецидивной выживаемости в группе 20- и 30-летних больных отмечено после 5 лет наблюдения.
Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от варианта гормонотерапии
В качестве базового компонента гормонотерапии, всем пациенткам был назначен антиэстроген, а именно препарат из группы SERM (selective estrogen-receptor modulator (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов)) – тамоксифен.
Однако, варианты гормонотерапии были различны. Так, тамоксифен мог применяться у больных в «монорежиме» или же в комбинации с выключением функции яичников (хирургически или фармакологически) после проведенной полихимиотерапии. При этом у группы больных с использованием «монорежима» менструальная функция восстановлена спустя определенный период, у другой части больных на фоне приема тамоксифена менструальная функция так и не была восстановлена после полихимиотерапии. В группе с аГнРГ у части больных после отмены препарата (1–2 года) функция яичников также восстановлена.
Различные режимы гормонотерапии показаны на Рисунок 47.
Дополнительно мы указали средний возраст (СВ) в подгруппах, т.к. тенденции развития аменореи во многом зависит от исходного возраста пациентки.
Нами изучено влияние различных вариантов проведения гормонотерапии у молодых больных на общую и безрецидивную выживаемость.
На первом этапе исследовались группы больных с наступившей аменореей. Сравнивались показатели в двух группах: вариант гормонотерапии на фоне индуцированной химиотерапией аменореи (n = 28) – «монорежим» тамоксифена и вариант гормонотерапии на фоне достигнутой аменореи с использованием аГнР (n = 19). Больные в обеих группах имели средний возраст 36–37 лет.
Сначала мы изучили прогноз у больных с аменореей, индуцированной или химиотерапией, или аГнРГ (Рисунок 48, Таблица 59).
Установлено, что показатели общей выживаемости не отличаются в обеих группах и статистический показатель р=0,072 не позволяет говорить о достоверности различий. 0
При исследовании показателей безрецидивной выживаемости установлено, что показатели безрецидивной выживаемости также не отличаются в обеих группах и статистический показатель р = 0,071 не позволяет говорить о достоверности различий (Рисунок 49, Таблица 60). Однако данные о более стабильной и высокой отдаленной общей выживаемости после 5 лет наблюдения в группе с аменореей на фоне приема аГнРГ дает представление о складывающейся тенденции.
Как видно из Рисунка 47, больные из сравниваемых групп имели возраст старше 35 лет (36–37 лет в среднем). Соответственно в группе пре-менопаузальных больных более старшего возраста прогноз заболевания при любом варианте достижения аменореи оказался одинаковым. В этой группе больных прием агонистов гонадотропин-рилизинг гормона для достижения аменореи не столь актуален.
Чтобы выяснить влияние стойкости и выраженности аменореи на прогноз, мы к сравниваемым группам больных с аменореей, индуцированной химиотерапией или аГнРГ, добавили пациенток, которым выполнили овариэктомию (n = 24). Средний возраст больных в этой группе также составил 38 лет. Таким образом, мы сравнили 3 группы больных, у которых общим являлось выключение функции яичников, которое было реализовано различными способами. При изучении общей выживаемости не получено статистически значимых различий (р = 0,07) (Рисунок 50, Таблица 61).
Таким образом, данный метод в сравнении не показал убедительного преимущества в использовании, особенно у пациенток старше 35 лет.
Средний возраст этих всех больных составил 36–37 лет («перименопуза»), поэтому при планировании тактики гормонотерапии и подбора варианта кастрации представляется достаточной лишь аменорея, индуцированная химиотерапией.
На втором этапе исследовались группы больных с восстановленной менструальной функцией. Сравнивались показатели в двух группах: вариант гормонотерапии на фоне восстановления функции (n = 57) – «монорежим» тамоксифена и вариант гормонотерапии на фоне восстановления менструальной функции после отмены аГнР (n = 25). Пациентки с восстановленной овариальной функцией при этих вариантах гормонотерапии имели более молодой средний возраст: 30–31 год. Учитывая отсутствие смертельных исходов в группе больных с восстановившейся менструальной функцией, получивших аГнРГ (n = 25), графическое сравнение общей выживаемости затруднено. Данные по общей выживаемости (р = 0,063) предоставлены в Таблице 63.
Полученные результаты демонстрируют, что в группе больных до 35 лет (средний возраст 30–31 год) несмотря на восстановление менструальной функции после отмены агонистов гонадотропин-рилизинг гормона показатели общей выживаемости остаются стабильно высокими на протяжении всего периода наблюдения.
Аналогичный анализ был проведен при изучении показателей безрецидивной выживаемости у больных с восстановленной менструальной функцией после химиотерапии или аГнРГ (Рисунок 52, Таблица 64). При восстановлении менструальной функции использование аГнРГ как дополнения к гормонотерапии не имеет прогностического значения. Имеет влияние на прогноз лишь сам факт «восстановления менструальной функции», снижая его.
Приводимые нами ниже сводные данные демонстрируют наблюдаемые тенденции в прогнозе заболевания в группе молодых пациенток с учетом различных вариантов гормонотерапии и исходов выключения функции яичников (Рисунки 53 и 54, Таблицы 65 и 66).
Влияние полихимиотерапии на овариальный статус у больных в возрасте до 40 лет
Известно, что среди широкого профиля токсичности химиотерапии отдельное место занимает овариотоксичность, маркером чего является менструальная функция. Поражение яичников, индуцированное химиотерапией, приводит к самым разным последствиям – гипоэстрогенемия, менопауза, бесплодие, что критично для молодых женщин и потенциальных матерей. Изменение статуса овариальной функции критично для выбора тактики гормонотерапии, например, в случае использования ингибиторов ароматазы.
В нашем исследовании химиотерапия проведена 141 больным. Восстановление менструальной функции произошло у 92 пациенток (65%), а в зависимости от срока восстановления менструальной функции получены следующие данные:
– через 1–3 мес. у 18 больных (18%), – через 4–6 мес. у 21 больных (21%),
– через 7–12 мес. у 63 больных (61%) (Рисунок 55).
По Рисунку 55 видно, что в ближайший срок наблюдения – через 1–3 мес. – 18% больных сохранили свою менструальную функцию. Далее отмечается тенденция к восстановлению менструальной функции – через 4–6 мес. она восстанавливается у 21% больных, а через 12 мес. она восстановилась у 61% пациенток.
Также решено оценить зависимость восстановления менструальной функции от режима химиотерапии.
В литературе описано влияние различных химиотерапевтических агентов на яичники. Максимальной овариотоксичностью обладают алкилирующие химиотерапевтические препараты. Впрочем, современная клиническая практика выказывает особенный интерес к овариотоксичному влиянию таких химиотерапевтических препаратов как антрациклины, а также таксаны, которые сравнительно недавно стали использоваться практикующими онкологами.
В первую группу вошли пациентки, получившие химиотерапию на основе антрациклинов (AC, FAC, CAF). Учитывая современный международный научный и клинический интерес к влиянию химиотерапевтических агентов из группы таксанов на овариальную функцию, во вторую группу мы включили больных, которые получили химиотерапию на основе таксанов (ТАС).
Химиотерапия на основе антрациклинов проведена 120 пациентам, а продолжена с использованием таксанов (режим ТАС) – 21 больным.
Динамика восстановления менструальной функции приведена в Таблице 67 и Рисунке 56.
Полученные данные свидетельствуют о том, что динамика восстановления менструальной функции у больных, получивших таксаны, сопоставима с таковой у больных, получивших антрациклины.
Добавление препаратов из группы таксанов к режиму на основе антрациклина не влияет на развитие аменореи.
Учитывая, что пул ооцитов конечен, не обновляется, чувствителен к образу жизни женщины (инсомния, курение, алкоголь и пр.) и в ооцитах запускается процесс апоптоза каждый год, было решено оценить восстановление менструальной функции в зависимости от возраста.
Восстановление менструальной функции за период наблюдения (12 месяцев) произошло у 71 (77%) больной моложе 35 лет, а среди более старших пациенток – у 31 (23%) (Рисунок 57). Худшее восстановление менструальной функции характерно для больных старше 35 лет.
Таким образом, данные нашего исследования совпадают с литературными данными [Torino F., 2014; Peccatori F., 2015] касательно влияния химиотерапии на овариальный статус у больных в возрасте до 40 лет: химиотерапевтические препараты проявляют определенную овариотоксичность; добавление таксанов к антрациклиновым режимам не влияет на аменорею, индуцированную химиотерапией, восстановление менструальной функции зависит от возраста и чаще происходит у больных моложе 35 лет.