Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1 HER2-положительный рак молочной железы 11
1.2 Л ечение HER2-положительного рака молочной железы 1 5
1.3 Метастатическое поражение ЦНС при HER2-положительном раке молочной железы 22
1.4 Значение молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы 44
2.1 Общая характеристика больных первично-операбельным раком молочной железы 44
2.2 Иммуногистохимический метод определения экспрессии опухолевых маркеров 48
2.3. Общая характеристика больных с метастатическим поражением головного мозга 52
2.4 Статистический анализ 55
ГЛАВА 3. Результаты исследования 57
3.1. Клинико-морфологические факторы прогноза при первично-операбельном Her2-положительном раке молочной железы. Однофакторный анализ 57
3.2. Оценка эффективности проведённой адъювантной терапии 65
3.3 Изучение молекулярно-биологических маркеров при первично операбельном Her2-положительном РМЖ. Результаты 68
3.4 Результаты многофакторного анализа влияния клинико-морфологических и молекулярных факторов прогноза на показатели выживаемости при первично-операбельном Her2-положительном РМЖ . 95
3.5 Отдалённые результаты лечения больных с первично-операбельным Her2-положительным раком молочной железы 98
3.6 Метастатическое поражение головного мозга 107
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 119
Выводы 129
Список сокращений и условных обозначений 131
Список литературы 133
- ечение HER2-положительного рака молочной железы 1
- Значение молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы
- Общая характеристика больных с метастатическим поражением головного мозга
- Результаты многофакторного анализа влияния клинико-морфологических и молекулярных факторов прогноза на показатели выживаемости при первично-операбельном Her2-положительном РМЖ
ечение HER2-положительного рака молочной железы 1
Также мы располагаем результатами трёх больших исследований, сравнивающих частоту поражения ЦНС у больных с метастатических HER2 позитивным РМЖ, получавших терапию трастузумабом и не получавших трастузумаб. Результаты этих исследований противоречивы. Так в исследовании Pinter [157], метастазы в ГМ в группе пациентов, получавших трастузумаб развились в 41% случаев, и только у 20% в группе пациентов, не получавших трастузумаб. Противоположный результат был продемонстрирован в исследовании Lower et al. [123], где достоверно чаще поражение ГМ отмечалось в группе лечения без трастузумаба 31% против 26%, при этом время до появления метастазов было сопоставимо в двух группах. Значимых различий в частоте метастазирования в ЦНС не было зафиксировано в исследовании Lai et al. [117], 48,1% в группе с трастузумабом и 46,6% в группе без трастузумаба.
В анализе Bria et al. [35], в который вошло 6738 пациентов из трёх больших исследовании по изучению адъювантного применения трастузумаба, (NSABP, NCCTG и HERA), продемонстрировано, что риск метастазирования в ГМ достоверно выше в группе лечения трастузумабом, ОР=1,57 (р=0,032, 95% ДИ. 1,03-2,37). Однако такие различия зафиксированы только в данном метaанализе. Отдельно по каждому исследованию статистических различий достигнуто не было. В исследовании NSABP поражение ГМ встречалось реже в группе лечения трастузумабом, в исследовании NCCTG — чаще. В исследовании HERA цифры были равны — 2% [154].
Метастазы в ГМ при HER2-положительном РМЖ в 14–18% случаев диагностируются уже при первом рецидиве болезни. А примерно в 9% случаев являются единственным проявлением метастатической болезни. Медиана времени от постановки первичного диагноза до появления метастазов в ЦНС, по данным разных авторов, колеблется от 33,5 до 44,5 месяцев. Медиана времени от постановки диагноза метастатической болезни до появления очагов в ГМ, продемонстрированная в исследовании registHer, составила 12,1 мес. [214].
Ранний скрининг С одной стороны, успехи терапии позволили пациентам с HER2-позитивным раком «доживать» до метастазов в ГМ, с другой стороны современные методы диагностики позволяют зафиксировать метастатическое поражение ГМ на этапе первых симптомов, что, в свою очередь, позволяет провести адекватное лечение в полном объёме.
Вопрос целесообразности раннего скрининга поражения ГМ по сей день остаётся открытым. Ранняя МРТ-диагностика способна выявить оккультные очаги, которые возможно подвергнуть облучению. Развитие технологий визуализации потенциально может позволить раннее вмешательство, проведение комплексной терапии, и, возможно, улучшить показатели выживаемости.
В исследовании Dijkers et al. [63] использовался меченный циркониумом-89 (89Zr) трастузумаб для пациентов с метастатической болезнью. Иммунопозитронная томография продемонстрировала, что накопление 89Zr коррелирует с известными очагами в ГМ и диагностирует ранее не выявленные очаги. Данное исследование представляет огромной интерес как с точки зрения диагностики оккультных очагов в ГМ, так и практический интерес применения трастузумаба при поражении ГМ.
Стоит признать, что в настоящее время, мы не располагаем данными, подтверждающими необходимость внедрения раннего скрининга при HER2+ РМЖ. В своём исследовании Miller et al. [132], ещё в 2003 году продемонстрировал отсутствие разницы в выживаемости пациентов, у которых очаги диагностировались во время скрининга, и теми, у кого они были симптомными. Аналогичные результаты продемонстрировал Niwinska et al. [144] в исследовании, целью которого было оценить эффективность ранней диагностики и лечения оккультных метастазов. В данное исследование были включены 80 пациенток с диссеминированным HER2-положительным РМЖ, без неврологических симптомов. Все пациенты проходили МРТ каждые три месяца в течение двух лет. Метастазы в ГМ были выявлены в 36% (29 из 80) и все они получили лучевую терапию на весь ГМ. В сравнении с группой пациентов из 48 человек, которые имели симптомные очаги в ГМ, различий в ОВ достигнуто не было (53 месяца против 52), однако достигнуто значимое снижение смерти по неврологическим причинам (16% против 48%).
Трастузумаб. Молекула трастузумаба имеет достаточно большой вес — 145,531Да, и при нормальных условиях не должна проникать через гемато энцефалический барьер (ГЭБ). В исследовании на больных с менингиальным канцероматозом было продемонстрировано, что после в/в введения стандартной дозы трастузумаба, его концентрация в спино-мозговой жидкости была в 300 раз ниже, чем в сыворотке крови [153]. Тем не менее, проницаемость ГЭБ может меняться при различных условиях, например, после проведения ЛТ. Так эксперименты на животных продемонстрировали: проницаемость ГЭБ повышается во время ЛТ, и этот эффект сохраняется от нескольких часов до нескольких лет [204]. В исследовании Stemmel et al. сравнивалась концентрация трастузумаба в спино-мозговой жидкости и сыворотке крови до и после ЛТ. Соотношение концентрации повысилось с 420:1 до 76:1 после проведения ЛТ. Что ещё раз подтверждает, что ГЭБ может быть повреждён при воздействии лучевой терапии.
В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2011 году [47] был продемонстрировано, что конкурентное применение трастузумаба с ЛТ позволяет достичь объективного ответа в 74% случаев и медианы ОВ в 18 месяцев.
И хотя вес молекулы трастузумаба слишком велик, чтобы проникать через нормальный ГЭБ, в клинической практике мы видим его эффективность при метастатическом поражении ЦНС. И это подтверждают многие клинические исследования. По данным различных авторов, применение Трастузумаба в схемах терапии метастатического поражения ГМ значимо увеличивает ОВ до 24,9 месяцев.
Значение молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы
Рецепторы PDGF не экспрессируются эпителиальными клетками, в норме экспрессируются фибробластами и клетками гладкой мускулатуры, регулируя такие физиологические процессы как заживление, воспаление и ангиогенез [8, 105]. Гиперэкспрессия PDGFR характерна для сарком, гастроинтестинальных стромальных опухолей и большинства лейкозов [21]. В нескольких исследованиях было показано, что гиперэкспрессия рецепторов PDGF при РМЖ является предсказательным фактором неблагоприятного прогноза [69, 177]. Так, в исследовании, включившим 290 больных инвазивным РМЖ, было продемонстрировано значимое ухудшение показателей БРВ и ОВ у больных с гиперэкспрессией PDGFR стромальными клетками, определяемой при ИГХ анализе у 34,6% пациентов [150]. По результатам этого же исследования отмечена корреляция между высоким уровнем экспрессии PDGFR и другими неблагоприятными факторами прогноза, такими как: низкая степень дифференцировки, размер первичной опухоли, экспрессия Ki-67 и HER2. При подгрупповом анализе наиболее неблагоприятное влияние на показатели выживаемости экспрессия PDGFR оказала у пременопаузальных больных, что было доказано при многофакторном анализе. Аналогичные результаты были получены при генетическом исследовании стромальных PDGFR [77]. Рядом исследований доказано, что повышение активности PDGFR-ассоциированных сигнальных путей в опухолевых клетках сопряжено с резистентностью к эндокринотерапии [150, 209]. Так же, при РМЖ, описано, что активация PDGFR позволяет опухолевым клеткам избежать апоптоза, за счёт приобретения эпителиальными клетками свойств мезенхимальных, имеющих более агрессивный фенотип и больший потенциал к метастазированию [56, 72].
В настоящее время в арсенале онкологов присутствует целый класс препаратов, способных ингибировать PDGFR. Такие препараты как сунитиниб, иматиниб, регорафениб одобрены и успешно применяются при раке почки, толстой кишки, гастроинтестинальных стромальных опухолях. Их активность в отношении РМЖ изучается в доклинических и клинических исследованиях, пока мы не имеем точных рекомендаций к их применению. In vitro продемонстрировано, что сунитиниб, регорафениб и мазитиниб способны значимо ингибировать миграцию и пролиферацию клеток РМЖ [44, 74, 190]. В проводимых клинических испытаниях, применение данных препаратов не улучшило результатов, достигаемых на стандартной химиотерапии РМЖ.
Способность к инвазивному росту и метастазированию — характеристики злокачественности опухоли. Развитие отдалённых метастазов при РМЖ переводит заболевание в хроническую стадию, которая на сегодняшний день является неизлечимой. В настоящее время активно изучается процесс клеточной адгезии, обеспечивающий клеткам прикрепление друг к другу и сцепку с внеклеточным матриксом. Выделяют 5 основных семейств молекул клеточной адгезии: интегрины, селектины, кадгерины, рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов и молекулы, участвующие в процессе миграции лейкоцитов.
E-кадгерин (Е-cadherin) является трансмембранным гликопротеином, участвующим в межклеточной адгезии. Было продемонстрировано, что снижение экспрессии E-кадгерина усиливает способность опухолевых клеток к инвазии и ассоциируется с более распространёнными стадиями болезни при опухолях различных локализаций, в том числе и при РМЖ [114]. Снижение экспрессии E-кадгерина более характерно для долькового рака, нежели для протокового [138]. Высокий уровень маркера характерен для рака in situ, в то время как опухоли с наличием метастазов в лимфатических узлах чаще сопровождаются потерей экспрессии маркера [13, 103,104].
Продемонстрировано, что нарушение экспрессии E-кадгерина при РМЖ достоверно ассоциируется с ухудшением показателей БРВ и ОВ [18, 98]. Частичная или полная потеря E-кадгерина коррелирует с худшим прогнозом болезни [10, 103, 104, 166]. Отсутствие экспрессии маркера в клетках РМЖ способствует пролиферации, инвазии, развитию, как местных, так и отдалённых рецидивов болезни [166, 210].
Таким образом, E-кадгерин многими авторами признается белком, супрессирующим опухоль [113]. Однако, при такой агрессивной форме рака, как воспалительная отмечается стойкое повышение уровня экспрессии E-кадгерина [113, 142], что не позволяет однозначно судить о роли данного маркера.
Так же неоднозначны данные о корреляции экспрессии E-кадгерина с наличием рецепторов половых гормонов, так ряд исследователей подтверждает наличие данной корреляции [87, 166], в то время как другие её опровергают [113, 98]. В большинстве исследований нарушение экспрессии E-кадгерин ассоциируется с гиперэкспрессией HER2 [28, 98], положительным р53 статусом [48, 113] и высоким индексом Ki67 [48].
В свете нашей работы интересными представляются результаты японских исследователей, опубликованные в 2011 году. На клеточных линиях HER2-позитивного РМЖ было продемонстрировано, что гиперэкспрессия E-кадгерина вызывает резистентность к терапии трастузумабом. Такой эффект достигается за счёт блокировки антител-зависимой цитотоксичности, являющейся одним из механизмов действия трастузумаба [211]. Эти данные подтверждаются и другими, независимыми друг о друга исследованиями. Разработанное антитело против эктодомена E-кадгерина (DECMA-1) в исследовании in vitro индуцировало апоптоз, снижало пролиферативную способность E-кадгерин+/HER2+ клеток рака молочной железы [36]. В настоящее время исследование уровня экспрессии E-кадгерина при HER2-позитивном РМЖ представляется особо актуальным и рассматривается как потенциально новая мишень для терапии опухолей, резистентных к трастузумабу.
Изучение молекулярно-биологических маркеров является перспективным направлением развития онкологии. Однако лишь малая доля работ посвящена Her2-положительному РМЖ. В настоящей работе впервые изучена широкая панель молекулярно-биологических маркеров при первично-операбельном Her2-положительном РМЖ.
Общая характеристика больных с метастатическим поражением головного мозга
При сравнении показателей выживаемости больных, получавших и не получавших адъювантную терапию трастузумабом, результаты были ожидаемо выше в группе таргетной терапии, однако, статистически значимые отличия были получены только у больных со II стадией болезни. Вероятнее всего, это связано с малым числом пациентов с III и I стадией болезни. Так 8-летняя БРВ больных со II стадией составила 50,0% в группе без трастузумаба против 79,5% в группе терапии трастузумабом (р 0,0001), а 8-летняя ОВ — 53,3% и 90,7%, соответственно (р 0,0001).
Всем пациенткам, вошедшим в данный анализ, на первом этапе было проведено радикальное хирургическое лечение, у 58 (29,1%) больных в объёме радикальной резекции молочной железы, у 141 (70,9%) — радикальной мастэктомии. Объем хирургического вмешательства достоверно не сказался на показателях выживаемости и частоте прогрессирования болезни. Однако стоит отметить, что частота местных рецидивов в процентном соотношении была выше у больных после резекции молочной железы и составила 8,6% (n=5), тогда как после радикальной мастэктомии она составила только 2,8% (n=4). Разница оказалась статистически недостоверной, р=0,074.
Адъювантная лучевая терапия по показаниям проведена 136 больным (68,3%). Отдалённые результаты лечения не зависели от проведения данной терапии. Частота местных рецидивов была недостоверно выше в группе больных, не получавших лучевое лечение: 7,9% (5 больных из 63) против 2,9% (4 из 136) у больных после адъювантной лучевой терапии, р=0,115.
Адъювантную эндокринотерапию в различных режимах получила 71 пациентка (84,5% из 84 рецепторпозитивных больных). В подавляющем большинстве — 52 наблюдения — терапия проводилась тамоксифеном. Показатели 8-летней ОВ у рецепторположительных больных были явно ниже в группе, не получавшей эндокринотерапию, хотя разница не достигла статистической достоверности: 55,6% против 87,6% у получавших гормональное лечение, р = 0,079. Показатели 8-летней безрецидивной выживаемости были практически равны 71,6% и 74,9%, соответственно.
Наиболее значимое влияние на отдалённые результаты лечения больных первично операбельным Her2-позитивным раком молочной железы ожидаемо оказало адъювантное применение трастузумаба. Показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости были с высокой достоверностью выше в группе таргетной терапии (р 0,0001 для БРВ и ОВ) (табл. 15, рис. 5). Выживаемость больных первично-операбельным HER2+ РМЖ в зависимости от проведения адъювантной терапии трастузумабом.
Пациентки получали адъювантную терапию трастузумабом по завершении химиотерапии в рамках международного клинического исследования HERA. 59 больных получили таргетную терапию в течение 1 года, 41 больная — в течение 2 лет.
После получения первых результатов исследования HERA всем больным из группы контроля, не имевшим прогрессирования, было предложено проведение терапии трастузумабом в течение года, вне зависимости от сроков окончания основной терапии. 27 наших больных получили таргетную терапию с отсрочкой от 16 до 48 месяцев, медиана отсрочки составила 30 месяцев с момента выполнения радикальной операции. Достоверных различий в показателях выживаемости в зависимости от срока применения трастузумаба отмечено не было, результаты приведены в таблице 16 и на рисунке 6.
Выживаемость больных первично-операбельным Her2+ РМЖ в зависимости режима проведения терапии трастузумабом
Отдалённые результаты выживаемости больных, получавших трастузумаб с отсрочкой, достоверно не отличались от результатов больных, получивших адъювантную таргетную терапию после окончания химиотерапии, а в процентном отображении были даже выше. Мы связываем такие результаты с определённой селекцией больных, так как в группу были включены пациенты, не имевшие прогрессирования за прошедший от операции период. Стоит уточнить, что в течение первых двух лет, среди больных из контрольной группы, прогрессия была отмечена у 16 пациенток (22,2%) и 6 больных (8,3%) погибли. Однако отдалённые результаты демонстрируют, что применение трастузумаба на любом этапе лечения достоверно улучшает выживаемость больных HER2-положительным РМЖ. Среднее время до прогрессирования в группе больных, не получавших трастузумаб, составило 101,4 месяца (95%ДИ: 86 — 116,7), а в группе больных с отсроченным использованием трастузумаба — 135,4 месяца (95%ДИ: 123,4 — 147,4), р = 0,008 (табл. 17).
Таким образом, с наибольшей достоверностью на показатели выживаемости больных первично-операбельным HER2-положительным РМЖ оказало влияние адъювантная терапия трастузумабом. Так же важными факторами прогноза, как и для общей популяции больных РМЖ, стали размер первичной опухоли, стадия болезни, и функция яичников.
Такие факторы, как наличие метастазов а регионарных лимфатических узлах, отсутствие экспрессии рецепторов половых гормонов, являющиеся независимыми факторами прогноза в общей популяции больных РМЖ, для HER2-положительного подтипа хоть и оказало отрицательное влияние, но достоверных различий не получено.
Результаты многофакторного анализа влияния клинико-морфологических и молекулярных факторов прогноза на показатели выживаемости при первично-операбельном Her2-положительном РМЖ
Нами были проанализированы несколько клинических наблюдений, в которых сопоставлены отдаленные результаты лечения с молекулярно-биологическим профилем первичной опухоли. Клиническое наблюдение №1. Больная М. 1939г.р. В ноябре 2002 г по поводу рака левой молочной железы выполнена радикальная мастэктомия. pT2N0M0, при гистологическом исследовании: протоковый инфильтративный рак 2 степени злокачественности, опухолевый узел 3,8см. При ИГХ: РЭ+, РП-, Her2 — 3+. Проведено 4 курса адъювантной химиотерапии в режиме FAC. От проведения адъювантной эндокринотерапии больная отказалась. С февраля 2003 по январь 2004 в рамках международного исследования BIG01-01/BO16348 (HERA) получала терапию трастузумабом каждые 3 недели.
В январе 2004 диагностирован и цитологически верифицирован рецидив рака молочной железы в послеоперационном рубце, метастазы в подключичных лимфатических узлах слева. Выполнено иссечение рецидивной опухоли, при ИГХ-исследовании: РЭ+, РП+. Проведен курс лучевой терапии на левую половину передней грудной стенки и зоны лимфооттока. Больная находилась под динамическим наблюдением.
В августе 2008 — метастазы в над- и подключичных лимфатических узлах слева. В течение года проводилась терапия в режиме: трастузумаб + ингибиторы ароматазы, на фоне которой, отмечалась частичная регрессия.
В октябре 2009 диагностированы множественные очаги в печени. Терапия в режиме: трастузумаб + доцетаксел, проведено 6 курсов химиотерапии, с дальнейшей монотерапией трастузумабом. Максимальный эффект в виде частичной регрессии отмечался после 3 курсов химиотерапии.
В апреле 2010 отмечена желтуха, повышение печеночных ферментов 3-й степени, прогрессирование по очагам в печени. В мае 2010 г — смерть на фоне прогрессирования.
При изучении молекулярно-биологического профиля в опухолевом материале отсутствовала экспрессия TopoI, PDGFR и PDGFR, имелась гиперэкспрессия TopoII и III-тубулинаю, так же отмечена гиперэкспрессия ERCC1, XRCC1, ТФ при этом отсутствовала экспрессия Bcl-2. Что, как было показано в нашем исследовании, является прогностически неблагоприятными факторами прогноза. И при исходно, казалось бы, благоприятных факторах, таких как возраст — 63 года, менопауза, отсутствие метастазов в лимфатических узлах, экспрессия рецепторов эстрогенов, больная имела прогрессирование заболевания непосредственно во время проведения адъювантной терапии трастузумабом. Стоит так же отметить, что в опухоли пациентки зафиксирована гиперэкспрессия E-кадгерина, в связи с чем можно предположить резистентность к трастузумабу.
Рассмотрим наблюдение из контрольной группы с похожими исходными данными. Клиническое наблюдение №2. Больная О. 1958 г.р. В декабре 2006 по поводу рака левой молочной железы выполнена радикальная мастэктомия. pT2N0M0. При гистологическо исследовании — инфильтративный протоковый рак 2й степен злокачественности, опухолевый узел 4,6 см. При ИГХ исследовании РЭ+, РП+, Her2-«3+». Проведено 4 курса адъвантной химиотерапии в режиме АС, лучевая терапия, овариоэктомия, терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
При наблюдении за больной в течение 8 лет признаков прогрессирования не отмечено. В данном наблюдении мы имеем такую же стадию болезни, что и в первом случае, однако, стоит отметить, что больная была моложе, с сохраненной функцией яичников, размер опухоли, хоть и соответствовал стадии T2, однако, был больше, чем в первом наблюдении. И что наиболее важно, больная, при всех имеющихся к этому показаниям, не получила адъювантную терапию трастузумабом. При анализе молекулярно-биологического профиля больной отмечена наиболее благоприятная его комбинация: отсутствие экспрессии ERCC1, XRCC1 и ТФ, гиперэкспрессия Bcl-2. Так же у больной отмечена гиперэкспрессия TopoI, TopoII, PDGFR, PDGFR. А как было продемонстрировано в нашем исследовании, больные с гиперэкспрессией данных маркеров имеют сопоставимые результаты выживаемости с пациентами, получавшими таргетную терапию. Клиническое наблюдение №3 Больная К. 1958 г.р. В январе 2004 года по поводу рака левой молочной железы выполнена радикальная мастэктомия. pN2N3M0, при гистологическом исследовании инфильтративный дольковый рак, метастазы в 10 аксиллярных лимфатических узлах. При ИГХ: РЭ-, РП-, Her2-«3+». Проведено адъювантное лечение: 4 курса химиотерапии в режиме FAC, лучевая терапия.
В августе 2005 г диагностировано метастатическое поражение правого яичника, забрюшинных л/узлов. Выполнена двусторонняя овариоэктомия, при гистологическом исследовании — метастаз рака молочной железы. Проведено 4 курса в режиме трастузумаб + паклитаксел, каждые 3 недели, измененные забрюшинные л/узлы перестали определятся. Продолжена монотерапия трастузумабом, сохранялась полная регрессия.
В апреле 2006 г в связи с выраженной неврологической симптоматикой (выраженные головокружения, потери сознания, неукротимая рвота) выполнена МРТ головного мозга, дтиагностированы множественные метастатические очаги в головном мозге с выраженным перифокальным отеком. Проводилась терапия глюкокортикостероидами. Через 3 недели больная умерла на фоне прогрессирования заболевания.
В данном клиническом наблюдении, помимо исходно неблагоприятных факторов, таких как: размер первичной опухоли, поражение 10 регионарных лимфатических узлов, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, молодой возраст, при ИГХ-исследовании диагностированы и прогностиески неблагоприятные молекулярные факторы. В опухоли больной отмечена гиперэкспрессия ERCC1 и XRCC1, отсутствие экспрессии Bcl-2. Так же отсутствовала экспрессия TopoI, TopoII, PDGFR и PDGFR. На основании данного молекулярно-биологического профиля, можно предположить, что терапия трастузумабом могла бы значимо улучшить результаты лечения данной больной.
Следующее наблюдение можно отнести к достаточно успешному лечению Her2-положительного РМЖ, при исходно неблагоприятных факторах. Клиническое наблюдение №4. Больная З, 1940 г.р. В июне 2003 г по поводу цитологически верифицированного РМЖ выполнена радикальная резекция левой молочной железы. pT3N2M0, при гистологическом исследовании: мультицентрический рост инфильтративного протокового рака II ст. злокачественности с поражением 6 аксиллярных л/узлов. При ИГХ: РЭ+, ПР+, HER2 — 3+.
В послеоперационном периоде проведено адъювантное лечение: 4 курса химиотерапии в режиме CAF + 3 курса Доцетакселом, далее адъювантная лучевая терапия на ставшуюся часть молочной железы и зоны лимфооттока. Эндокринотерапия Тамоксифеном в течение 5 лет.
С декабря 2003 по декабрь 2004 в рамках международного исследования BIG01-01/BO16348 (HERA) получала терапию трастузумабом каждые 3 недели.
В декабре 2009 года диагностировано и морфологически верифицировано метастатическое поражение печени, два очага. В рамках международного исследования WO20698/С (CLEOPATRA) проведено 9 курсов химиотерапии в режиме Пертузумаб/плацебо + Трастузумаб + Доцетаксел, на фоне чего достигнута частичная регрессия опухоли. Продолжена терапия в режиме пертузумаб/плацебо + трастузумаб до января 2012 года, когда был отмечен рост имевшихся в печени очагов и появление метастаза в правом легком. Учитывая наличие экспрессии стероидных рецепторов по данным ИГХ-исследования, с января 2012 больная переведена на эндокринотерапию ингибиторами ароматазы, продолжена терапия Трастузумабом, на фоне чего в течение года достигнута полная регрессия имеющихся очагов, сохраняющаяся в течение 1,5 лет.