Позитронная эмиссионная томография в лучевой диагностике первичных злокачественных опухолей печени Тулин Павел Евгеньевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Лучевая диагностика опухолевых поражений печени (обзор литературы) 11

Первичные злокачественные опухоли печени 12

Гепатоцеллюлярный рак 12

Холангиоцеллюлярный рак 16

Ангиосаркома 18

Первичная лимфома печени 19

Метастатическое поражение печени 19

Доброкачественные опухоли печени 22

Гемангиома 22

Фокальная нодулярная гиперплазия 25

Гепатоцеллюлярная аденома 28

Глава II. Материал и методы исследования 32

Общая характеристика клинического материала 32

Характеристика методов исследования 39

Статистические методы анализа данных 44

Глава III. ПЭТ/КТ в комплексной лучевой диагностике первичных злокачественных опухолей печени. 46

ПЭТ/КТ-семиотика опухолей печени 46

КТ-перфузия опухолей печени 52

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и 18F-холином в комплексной диагностике опухолей печени 57

Глава IV. Обсуждение 70

Нормальное строение печени 70

Нормальное строение и физиология гепатоцита 71

Основные биохимические процессы в гепатоците 73

Гепатоцеллюлярный рак 77

Холангиоцеллюлярный рак 86

Заключение 99

Выводы 104

Практические рекомендации 106

Список литературы 108

• Метастатическое поражение печени
• Характеристика методов исследования
• КТ-перфузия опухолей печени
• Гепатоцеллюлярный рак

Введение к работе

Актуальность данной работы обусловлена необходимостью изучения диагностических возможностей ПЭТ/КТ с различными радиофармпрепаратами в диагностике первичных злокачественных опухолей печени, в особенности у пациентов с фоновыми заболеваниями (цирроз, гепатоз). Кроме того, необходимо определение места метода в комплексном лучевом обследовании - оценки сравнительной диагностической ценности классических методов (УЗИ, КТ, МРТ) и КТ-перфузии в комплексе с ПЭТ/КТ, по литературным данным не проводилось.

Цель исследования:

Определение диагностических возможностей ПЭТ/КТ с использованием радиофармпрепаратов ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холин в комплексной лучевой диагностике первичных злокачественных опухолей печени.

Задачи исследования:

1. Изучить возможности ПЭТ/КТ ¹⁸F-ФДГ в диагностике первичных злокачественных опухолей печени.

2. Определить возможности ПЭТ/КТ ¹⁸F-Холином в диагностике первичных злокачественных опухолей печени.

3. Сопоставить диагностическую эффективность метода ПЭТ/КТ, с использованием ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холина, с УЗИ, РКТ, МРТ.

4. Изучить диагностическую ценность комплекса ПЭТ, с использованием ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холина, и КТ-перфузии в режиме одного исследования.

5. Разработать практические рекомендации к первичной комплексной лучевой диагностике опухолей печени с использованием ПЭТ/КТ.

Научная новизна работы

Впервые проведена оценка возможностей позитронной эмиссионной томографии с ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холином и КТ-перфузии в диагностике опухолей печени у значительного количества пациентов. Уточнена роль ПЭТ и КТ-перфузии в комплексной диагностике опухолей печени, наряду с УЗИ, РКТ, МРТ.

Теоретическая и практическая значимость работы

С учетом активного развития ПЭТ-технологий в России, включая производство ¹⁸F-ФДГ и других радиофармпрепаратов, возникает проблема необоснованного назначения ПЭТ/КТ и неоднозначной трактовки результатов исследования пациентов с опухолями печени. Впервые выполнено масштабное исследование, не имеющее мировых аналогов, - ПЭТ/КТ с несколькими РФП и КТ-перфузия выполнены 105 пациентам с различными опухолями печени. На основании интерпретации полученных данных составлены рекомендации к проведению ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, ¹⁸F-Холином и КТ-перфузии, которые представляются наиболее рациональными при наличии стандартного комплекса методов УЗИ, РКТ и МРТ с внутривенным контрастированием.

Методы и методология исследования

Методология исследования построена на анализе и обобщении литературных данных, оценке степени актуальности темы, а также оценке результатов комплексного исследования 105 пациентов с опухолями печени.

В процессе работы были использованы такие методы, как ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и 18F-Холином, УЗИ, РКТ, МРТ, методика КТ-перфузия.

Положения, выносимые на защиту

6. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холином может применяться в диагностике первичных злокачественных опухолей печени.

7. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холином для первичной диагностики опухолей печени должна применяться только в комплексе с УЗИ, РКТ с внутривенным

контрастированием, МРТ с внутривенным контрастированием, при

невозможности выполнения пункционной биопсии.

3. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-Холином рекомендуется для поиска внепеченочных метастазов первичных злокачественных опухолей печени.

4. Выполнение КТ-перфузии печени целесообразно для оценки васкуляризации опухоли и эффекта проводимой терапии.

Личный вклад

Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработан алгорит и дизайн исследования. Автором проанализированы и описаны данные 105 ПЭТ/КТ-исследований всего тела с 18F-Холином и 103 ПЭТ/КТ-исследований всего тела с 18F-ФДГ (от основания черепа до середины бедра), 59 КТ-перфузий. Автором проведена аналитическая и статистическаяобработка полученных результатов с научным обоснованием и обобщением их в публикациях и докладах.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения позитронной томографии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Полученные данные доложены на научных конференциях:

Конгресс Российской Ассоциации Радиологов 6.10.2014 г.

Первая практическая конференция пользователей оборудования GE действующих ПЭТ-центров в России и странах СНГ. 15.09.2015;

ПЭТ-клуб 2015. 14.05.2015 г.

Апробация диссертации

Состоялась 13 сентября 2016 года на совместной научной конференции
лаборатории интервенционной радиологии, отделения ультразвуковой

диагностики, отделения позитронной эмиссионной томографии, отделения радиоизотопной диагностики НИИ КиЭР, отделения хирургического №7 (опухолей печени и поджелудочной железы), отделения хирургического №6 (абдоминальной онкологии) НИИ КО, отдела лучевых методов диагностики и

терапии опухолей НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, который включает 189 источников, из них 27 отечественных и 162 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 18 таблицами.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно пункту 3 и 14.01.13 – лучевая диагностика и лучевая терапия, конкретно пункту 1.

Метастатическое поражение печени

Более 90 % среди всех злокачественных новообразований печени составляют вторичные злокачественные опухоли (метастазы). По локализации метастатического рака печень занимает первое место среди всех органов. Метастазы рака поджелудочной железы в печени встречаются в 50 % случаев, колоректального рака - от 20 до 50 %, рака желудка - в 35 %, рака молочной железы - в 30 %, рака пищевода - в 25 % случаев. Патогенез, молекулярные и иммуногистохимические особенности метастазов зависят от первичных опухолей и зачастую полностью повторяют их характеристики [20].

Ультразвуковое исследование. Чувствительность ультразвукового исследования без внутривенного контрастирования по данным ряда авторов колеблется от 55% до 80%, однако при применении контрастных препаратов диапазон чувствительности составляет 70-100% [167]. Васкуляризация метастазов, и, следовательно, их эхогенность при визуализации при УЗИ зависят от степени васкуляризации первичной опухоли. Так, изоэхогенные метастазы характерны для рака яичников, поджелудочной железы. Гиперэхогенные метастазы наблюдаются при раке почки, щитовидной железы, молочной железы, меланомы. Гипоэхогенные метастазы могут наблюдаться при лимфоме. Наиболее часто встречающиеся – метастазы аденокарциномы толстой кишки – гипо- или изоэхогенные [180].

При наличии гиперваскулярных метастазов в артериальной фазе контрастирования определяется гиперэхогенный ободок, затем в последующие фазы наблюдается центростремительное накопление препарата опухолью. Гиповаскулярные метастазы в венозной фазе контрастирования гипоэхогенны относительно окружающей паренхимы печени [180].

Рентгеновская компьютерная томография. В большинстве случаев в артериальной фазе контрастирования наблюдается характерное периферическое усиление (симптом «ободка») [159]. В венозной фазе контрастирования происходит «вымывание» контрастного вещества из метастазов при максимальном контрастировании окружающей паренхимы печени. В отсроченной фазе контрастирования метастазы, как правило, изоденсны паренхиме печени. Ряд авторов отмечает, что чувствительность венозной фазы контрастирования для диагностики очагов менее 1 см не превышает 56%, в то время как для метастазов, размеры которых более 1 см, чувствительность возрастает до 91% [175].

Перфузионная компьютерная томография. Однозначная оценка данных КТП метастазов внепеченочных опухолей затруднительна из-за гетерогенности их природы (рак молочной железы, толстой кишки, яичников, меланома). Результаты немногочисленных работ показали, что все метастазы в печени обладают сниженными значениями портального кровотока, что может свидетельствовать о наличии «собственной, индивидуальной» венозной сосудистой сети в метастазах [131]. Магнитно-резонансная томография. Чувствительность и специфичность МРТ с внутривенным контрастированием в диагностике метастатического поражения печени составляют 91% и 100%, соответственно [18,67].

На Т1-взвешенных изображениях без внутривенного контрастирования метастазы чаще всего представлены гипоинтенсивными очагами, на Т2-взвешенных изображениях метастазы, как правило, гиперинтенсивны.

Методика ДВИ обладает высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении метастазов – 86% и 94%, соответственно [107,135] – как правило, на ДВИ метастазы гиперинтенсивны и гипоинтенсивны на ИКД-картах. Интенсивность на ИКД-картах возрастает после проведенного лечения [55,68,78].

Применение гепатотропных контрастных веществ значительно повышает точность дифференциальной диагностики метастазов и гепатоцеллюлярных образований [18].

Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией. Метастазы при ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ визуализируются как очаги гиперфиксации радиофармпрепарата, чувствительность метода и специфичность достигают 93%. ПЭТ/КТ с 18F-Холином не используется в диагностике метастазов, поскольку 18F-Холин не накапливается в опухолевых очагах [70,77,78,115,141,152]. ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ является высокоинформативным методом для оценки эффективности химиотерапии, в процессе которой метаболическая активность глюкозы в опухоли снижается [172]. ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ успешно используется в диагностике рецидивов и продолженного роста опухоли после резекций печени, абляций, эмболизаций метастазов [137,177.181].

При наличии метастазов нейроэндокринных опухолей применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ ограничено и зависит от уровня пролиферативной активности Ki67.

При показателях Ki67 более 20% точность исследования составляет 66-92%, при низкой пролиферативной активности накопление 18F-ФДГ в метастазах и в первичной опухоли не определяется. Накопление 8F-ФДГ в метастазах нейроэндокринной опухоли позволяет предположить высокую степень злокачественности и, следовательно, неблагоприятный прогноз [36,45]. Для диагностики нейроэндокринных опухолей, в частности метастатического распространения, используются препараты-аналоги соматостатиновых рецепторов, меченые 68Ga, такие как 68Ga-DOTAOC, 68Ga-DOTAАТЕ и др. Чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с указанными РФП достигает 97% и 92%, соответственно, вне зависимости от уровня пролиферативной активности опухоли [31,81,144].

Характеристика методов исследования

УЗИ брюшной полости проводилось всем пациентам на аппаратах «Acuson S-2000» (Siemens) и «Sonoline Antares» (Siemens) в серошкальном режиме и в режиме цветового допплеровского картирования мультичастотным датчиком используются с частотой от 3,0 до 5,0 МГц. Внутривенное контрастирование пациентам не проводилось. У 13 пациентов дополнительно использовались методики отображения механических свойств тканей печени (эластография) -ARFI (Acoustic radiation force impulse). Рентгеновская компьютерная томография брюшной полости проводилась на мультиспиральных компьютерных томографах «Somatom Emotion 6» и «Somatom Sensation 4» (Siemens). На первом этапе осуществлялось исследование без контрастирования для получения нативной фазы. Толщина среза составила 3 мм. У 96 пациентов РКТ была дополнена режимом трехфазного сканирования с внутривенным болюсным введением контрастного вещества (100 мл рентгеноконтрастного вещества с интервалом сканирования 20 сек., 60 сек. и 5 мин.) для получения изображений артериальной, венозной и отсроченной фаз, соответственно. Были использованы различные рентгеноконтрастные препараты, такие как «Омнипак» (производитель «GE Healthcare») и «Оптирей» (производитель «Tyco Healthcare») в концентрации 350 -370 мг/мл. Контрастное вещество вводилось в кубитальную вену с помощью автоматического инжектора фирмы «Medrad». Средняя скорость введения контрастного вещества составляла 2,5 мл/сек.

Магнитно-резонансная томография выполнялась 62 пациентам на аппаратах «Magnetom Avanto» (1,5T), «Magnetom Espree» (1,5T) (Siemens) в режимах Т1-взвешенное изображение (Т1 ВИ), Т2-взвешенное изображение (Т2 ВИ), диффузионно-взвешенное изображение (ДВИ, b=50, 600, 800 с/мм2). 56 пациентам МРТ проводилась с внутривенным введением экстрацеллюлярного контрастного препарата в объеме 20 мл - «Омнискан» (производитель «GE Healthcare») в концентрации 0,5 ммоль/мл. 31 пациентe МРТ проводилась с использованием гепатоспецифического препарата «Примовист» (производитель «Bayer Pharma») в концентрации 0,25 ммоль/мл. Внутривенное введение контрастных препаратов осуществлялось в кубитальную вену с интервалом сканирования 20 сек., 40 сек., 120 сек., средняя скорость введения – 2,5 мл/сек. В подгруппе пациентов с использованием «Примовиста» добавлялась «гепатоспецифическая фаза» – через 20 мин после введения контрастного препарата.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ проводилась на томографах «Siemens Biograph mСТ 40».

Исследования выполнялись натощак (не менее 6 часов голодания) с водной нагрузкой (0,5 литра воды). Предварительно всем пациентам измерялся уровень глюкозы в крови. Противопоказанием к выполнению исследования считался уровень глюкозы выше 7,5 ммоль/л. 18F-ФДГ вручную вводилась в кубитальную вену в дозе 200 МБк/м2 поверхности тела пациента (370-450 МБк), в объёме 4,0-5,0 мл физиологического раствора, после чего пациент в течение 60 минут находился в специальном помещении для «активных пациентов» в положении лежа с сохранением стабильного положения тела (для уменьшения вероятности возникновения ложноположительных результатов). Также перед исследованием пациенту предлагалось выпить до 500 мл воды с целью ускорения выведения РФП. Исследование проводилось с опорожненным мочевым пузырем. Для проведения исследования пациента укладывали на спину с заведенными руками за голову. Область сканирования – от основания черепа до середины бедра. Параметры РКТ: 130 кВ, 160 мАс, толщина среза составила 5 мм, шаг стола – 8 мм. Продолжительность каждого ПЭТ-исследования с 18F-ФДГ составила 3 минуты на одну «кровать». Количество «кроватей» зависело от роста пациента и составляло 6-8. Общее время ПЭТ/КТ-сканирования составляло 18-25 минут. Анализ данных РКТ проводился с использованием денситометрических показателей по шкале Хаунсфилда и построением многоплоскостных реконструкций. Анализ ПЭТ-данных проводился с использованием черно-белых (Invert Gray Scale) и цветных (Hot Body) шкал. Режим Fusion позволял совмещать полученные РКТ и ПЭТ изображения. На серии полученных ПЭТ/КТ-срезов были выявлены очаги патологического накопления РФП в солидных участках опухоли. Измерены уровни накопления РФП (maxSUV - standardized uptake value) в солидных участках опухолевых узлов, в зонах некроза (при их наличии) и в неизмененной паренхиме печени.

ПЭТ/КТ с 18F-Холином также проводилась на томографах «Siemens Biograph mСТ 40». За 5 дней до исследования пациенты соблюдали диету, исключающую продукты с высоким содержанием холина – яйца, субпродукты, бобовые, овес, шпинат, капусту, орехи, витамины группы В. В остальном, предшествующая подготовка пациента перед сканированием, а также параметры ПЭТ/КТ-сканирования и характеристики последующего анализа данных были идентичны исследованию с 18F-ФДГ.

КТ-перфузия всем пациентам осуществлялась на томографах «Siemens Biograph mСТ 40», непосредственно после выполнения ПЭТ/КТ в режиме «одного сканирования» (не меняя положения тела пациента на столе томографа) с использованием следующих технических параметров (таблица 7)

Рентгеноконтрастное вещество («Омнипак») вводилось в кубитальную вену в объёме 60 мл со скоростью 4-5 мл/с. Для адекватного выполнения исследования и минимизации артефактов от экскурсии диафрагмы, предварительно с каждым пациентом был проведен инструктаж по методике выполнения исследования («репетиция» активности глубины дыхательных движений). Дополнительно, на область грудной клетки, диафрагмы и верхнего этажа брюшной полости пациента накладывался эластичный фиксатор для ограничения двигательной активности при дыхании.

С учетом ограниченного объема включаемой зоны исследования при перфузии (толщина – 2,1 см), для наиболее адекватного выбора области перфузии – захват в зону сканирования аорты, портальной вены, селезенки и опухолевой ткани – предварительно выполнялась РКТ брюшной полости («шаг» спирали – 3 мм).

После получения серии КТП-изображений количественная обработка данных проводилась на рабочей станции «Siemens Multy Modality Workplace» в off-line – режиме. Проводилась корректировка качества изображений по дыханию и шуму, гетерогенности плотностных параметров тканей. Для количественного анализа фиксировались базовые анатомические области обсчета показателей перфузии – аорта (область определяется автоматически с формированием кривых «концентрация/время») при плотностных порогах (threshold) от -50 до +60 ед. H, воротная вена, селезенка и несколько участков интереса в опухолевой ткани (области выбирались вручную).

Количественный анализ проводили по следующим показателям: BV (blood volume– объем крови в общей массе опухоли, единицы измерения: мл/100 мл), BF (blood flow – печеночный кровоток: мл/100мл/мин), ALP (arterial liver perfusion – артериальная перфузия: мл/100мл/мин), PVP (portal liver perfusion - портальная перфузия: мл/100мл/мин), HPI (hepatic perfusion index) индекс печеночной перфузии – отношение значений артериальной и портальной перфузий) и PMB (permeability – проницаемость сосудов: мл/100мл/мин).

КТ-перфузия опухолей печени

КТ-перфузия была выполнена 59 пациенту (см. Таб.5). Основными зонами интереса (ROI) показателей перфузии являлись солидные компоненты опухолей и условно неизмененная паренхима печени. Средние значения показателей перфузии в неизмененной паренхиме печени составили: BF – 29,97 мл/100мл/мин, BV – 13,16 мл/100мл, ALP – 20,69 мл/100мл/мин, PVP – 91,33 мл/100мл/мин, PMB – 44,88 мл/100мл/мин и HPI – 20,90% (рисунок 5). Существенного различия в показателях перфузии в левой и правой долях печени отмечено не было.

Средние значения перфузии в строме селезенки составили: BF – 134,95мл/100мл/мин, BV – 27,47 мл/100мл, ALP – 120,60 мл/100мл/мин, PVP – 0,00мл/100мл/мин, PMB – 13,44 мл/100мл/мин и HPI – 100,00 %.

На перфузионных картах неизмененная паренхима печени гомогенно окрашена в синие тона, крупные сосуды – в красно-желтый цвет. Артериальная фаза контрастирования печени (ALP-карты) отражает прохождение крови по системе общей печеночной артерии. Общая печеночная и селезеночные артерии являются ветвями чревного ствола, следовательно, на ALP-картах отмечается интенсивное контрастирование селезенки и артериального русла печени (67,41 и 20,69 мл/100мл/мин, соответственно). Интенсивный кровоток в селезенке и большой объём крови, проходящий через её паренхиму, обусловливают высокие показатели BF (67,52 мл/100мл/мин) и BV (71,33, мл/100мл) в ее строме (визуализируется в виде красно-желтого окрашивания на перфузионных картах), объём кровотока наиболее выражен в участках наибольшей концентрации красной пульпы, что проявляется интенсивным окрашиванием на перфузионных картах BV (рисунок 6). Портальная фаза характеризует прохождение крови по бассейну воротной вены, что наглядно определяется на PVP-картах перфузии в виде более или менее гомогенного «окрашивания» неизмененной паренхимы печени. Следует отметить, что перфузия паренхимы селезенки на данной фазе снижена, что обусловлено анатомическими особенностями кровообращения (PVP – 0,0 мл/100мл/мин), и проявляется отсутствием цветовой гаммы на перфузионных картах.

При количественном анализе данных КТП при гепатоцеллюлярном раке средние значения показателей в солидной структуре высокодифференцированной опухоли составили: BF – 55,33 мл/100мл/мин, BV – 13,71 мл/100мл, ALP – 52,41 мл/100мл/мин, PVP – 10,81 мл/100мл/мин; в солидном компоненте низкодифференцированного рака: BF – 46,96 мл/100мл/мин, BV – 9,49 мл/100мл, ALP – 40,54 мл/100мл/мин, PVP – 7,66 мл/100мл/мин; в солидном компоненте умереннодифференцированного ГЦР: BF – 52,78 мл/100мл/мин, BV – 12,23 мл/100мл, ALP – 47,26 мл/100мл/мин, PVP – 9,10 мл/100мл/мин (таблица 12).

Средние значения показателей перфузии в солидном компоненте холангиоцеллюлярного рака составили: BF – 44,94 мл/100мл/мин, BV – 14,89мл/100мл, ALP – 49,58 мл/100мл/мин, PVP – 29,10 мл/100мл/мин, PMB – 34,90мл/100мл/мин и HPI – 69,83 %.

В группе пациентов с метастатическим поражением печени средние значения показателей перфузии в солидных компонентах метастазов составили: BF – 25,62мл/100мл/мин, BV – 17,11 мл/100мл, ALP – 30,61 мл/100мл/мин, PVP – 20,87мл/100мл/мин, PMB – 21,12 мл/100мл/мин и HPI – 62,67%. Существенных различий в показателях перфузии между метастазами в зависимости от локализации первичной опухоли выявлено не было. Средние значения показателей перфузии в группах пациентов с ГЦР, ХЦР, метастазами представлены на рисунке 7. Характерно снижение значений портальной перфузии (PVP) в тканях всех исследованных опухолей печени по отношению к значениям PVP в неизмененной паренхиме. Показатели артериальной перфузии (ALP) в структуре ГЦР и ХЦР отличались между собой несущественно, при этом достоверно отличались от аналогичных показателей во вторичных опухолях и в неизмененной паренхиме. Показатели PVP в тканях ХЦР выраженно превышали значения PVP в группе пациентов с ГЦР.

При количественном анализе полученных данных перфузии в группе пациентов с доброкачественными опухолями печени, средние значения показателей перфузии составили: в аденомах – BF – 52,11 мл/100мл/мин, BV – 12,4мл/100мл, ALP – 46,0 мл/100мл/мин, PVP – 0,0 мл/100мл/мин, PMB – 10,27мл/100мл/мин и HPI – 100 %; в узлах фокальной нодулярной гиперплазии – BF – 236,94 мл/100мл/мин, BV – 40,96 мл/100мл, ALP – 230,17 мл/100мл/мин, PVP – 0,0 мл/100мл/мин, PMB – 0,0 мл/100мл/мин и HPI – 100 %; в гемангиомах – BF – 149,29 мл/100мл/мин, BV – 31,18 мл/100мл, ALP – 138,23 мл/100мл/мин, PVP – 0,0 мл/100мл/мин, PMB – 2,0 мл/100мл/мин и HPI – 100 %.

У пациентов с гепатитами и циррозом печени отмечалось умеренное снижение всех показателей перфузии относительно нормы.

По результатам КТ-перфузии определены гемодинамические особенности в опухолевой структуре и паренхиме печени при фоновых заболеваниях.

Установлено, что степень дифференцировки гепатоцеллюлярного рака, особенности роста внутрипеченочной холангиокарциномы, морфо гистологические черты доброкачественных опухолей находят своё отражение в гемодинамике. При анализе результатов КТ-перфузии в метастазах выявлена характерная патологическая васкуляризация. Достоверных количественных значений, позволяющих дифференцировать метастазы в зависимости от локализации первичной опухоли, определено не было.

Гепатоцеллюлярный рак

Участки высокодифференцированного ГЦР характеризуются преобладанием паренхиматозного компонента, количество митозов опухолевых клеток невысоко, в гепатоцитах обнаруживается высокое содержание холестерина и жирных кислот. Метаболизм глюкозы замедлен, благодаря высокой концентрации глюкозо-6-фосфатазы, катализирующей дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата. Клеточная мембрана высоко организована, вследствие достаточного липидного обмена и повышенной концентрации холинкиназы.

Кроме того, наблюдается повышение экспрессии трансмембранного белка переносчика холина ОСТ1 и фермента, катализирующего реакцию образования фосфатидилхолина из молекулы фосфохолина, фосфохолинтцитидилтрансферазы [96,118,165].

В нашем исследовании накопление 18F-ФДГ в узлах высокодифференцированного гепатоцеллюлярного рака снижено или умеренно повышено относительно нормы (maxSUV 1,13-5,71 в солидном компоненте опухоли, maxSUV 2,11-3,44 в неизмененной паренхиме печени), что объясняется высокой концентрацией глюкозо-6-фосфатазы, катализирующей дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата.

Как было указано ранее, в клетках высокодифференцированного ГЦР наблюдается повышение концентрации холинкиназы и экспрессии трансмембранного белка-переносчика холина ОСТ1 – что отображается при исследовании с 18F-Холином в виде патологического накопления препарата -maxSUV 11,32-21,53 в солидном компоненте опухоли при maxSUV 7,10-9,89 в неизмененной паренхиме печени.

Зоны низкодифференцированного ГЦР обладают выраженным стромальным компонентом, высоким количеством митозов опухолевых гепатоцитов. Клеточная мембрана менее структурная, при сравнении с клеткой высокодифференцированного ГЦР, липидный обмен и концентрация холинкиназы снижены. Также наблюдается повышение метаболизма глюкозы за счет снижения концентрации глюкозо-6-фосфатазы и повышения экспрессии ГЛЮТ-2 – трансмембранного переносчика и глюкокиназы [11,96], следовательно, накопление 18F-ФДГ клетками низкодифференцированного ГЦР патологически повышено с maxSUV 7,90-18,37 в солидном компоненте опухоли, maxSUV 2,11-3,44 в неизмененной паренхиме печени. Кроме того, повышение метаболизма глюкозы также наблюдается в очагах воспаления (как правило, в послеоперационном периоде), что может давать ложноположительные результаты [5,125,164,187]. В настоящем исследовании очаги воспаления зафиксированы не были.

Патологического повышения накопления 18F-ФХ в клетках низкодифференцированного гепатоцеллюлярного рака не происходит, вследствие низкой концентрации холинкиназы - maxSUV 3,61-5,16 в солидном компоненте опухоли, maxSUV 7,10-9,89 в неизмененной паренхиме печени.

Таким образом, получены данные о наличии характерных отличительных особенностей гепатоцеллюлярного рака различной степени дифференцировки при ПЭТ-диагностике.

Умереннодифференцированная форма гепатоцеллюлярного рака совмещает в своих морфологических и биохимических характеристиках черты низко- и высокодифференцированных форм, поэтому в нашем исследовании наблюдалось повышение накопления обоих РФП в умереннодифференцированном ГЦР – maxSUV для 18F-ФХ составили 7,18-12,55, для 18F-ФДГ - 6,15-12,85.

Наряду с измененным метаболическим профилем опухоли печени обладают патологической гемодинамикой, что отражается при перфузионных исследованиях. Активность роста опухоли определяется ее неоангиогенезом при формировании новых кровеносных сосудов, а также вовлечением существующих сосудов с последующей их опухолевой трансформацией. Опухолевые сосуды обладают неравномерным диаметром просвета и аномальным характером ветвления, базальная мембрана определяется фрагментарно. Данные специфические критерии оказывают влияние на диагностику и лечение. К примеру, отсутствие базальной мембраны ведет к снижению герметичности сосуда, а затем – к повышению интерстициального давления, что отражается в нарушении транспорта терапевтических агентов и контрастных веществ в опухолевую ткань [170].

В узлах гепатоцеллюлярного рака, внутрипеченочной холангиокарциномы, а также во вторичных опухолях обнаруживаются питающие сосуды из паренхимы печени, в то же время, данные опухоли характеризуются наличием более (узловая форма ГЦР, некоторые метастазы) или менее (ХЦР) выраженной собственной сосудистой сети [10]. Опухоли больших размеров имеют неправильную форму, и в них может обнаруживаться капсула. При больших размерах опухоли может наблюдаться расширение печеночной артерии, а при дальнейшем росте – признаки инвазии воротной вены. Реже опухоль может иметь смешанный или пониженный тип васкуляризации.

При КТП обнаруживаются признаки высокой васкуляризации узлов ГЦР с преобладанием артериальной перфузии (высокие значения BF и ALP – 55,33 мл/100мл/мин и 52,41 мл/100мл/мин, соответственно), в то время как объём крови (BV) и портальный кровоток (PVP) в них снижены – 9,49 мл/100мл и 7,66 мл/100мл/мин, соответственно. Высокодифференцированный гепатоцеллюлярный рак обладает невысоким количеством митозов, клетки его характеризуются высокоорганизованной мембраной, высокой концентрацией липопротеинов очень низкой плотности, сосудистая сеть и паренхиматозный компонент более структурированы. Данные особенности отражаются в виде высоких значений BF, BV, ALP при настоящем исследовании.

Низкодифференцированный рак характеризуется повышенной митотической и ферментативной активностью, менее структурной клеточной мембраной, хаотичной сосудистой архитектоникой, увеличением стромального компонента, поэтому значения перфузии BF, BV и ALP были существенно ниже таковых при высокодифференцированном ГЦР – 46,96 мл/100мл/мин, 9,49 мл/100 мл, 40,54 мл/100мл/мин, соответственно.

При выполнении УЗИ, большинство узлов ГЦР были хорошо отграничены от нормальной паренхимы, с четкими контурами, иногда инкапсулированы, структура мозаична. В ряде случаев узлы имели нечеткие контуры и неправильную форму.

При проведении РКТ с внутривенным контрастированием в большинстве случаев обнаруживалось интенсивное накопление рентгеноконтрастного препарата опухолевым узлом от артериальной фазы к венозной, в венозную фазу чаще всего отмечалось снижение усиления контрастирования, иногда узлы сохраняли степень контрастности, реже усиление нарастало, в отсроченную фазу происходило вымывание рентгеноконтрастного вещества, узел ГЦР выглядел гиподенсным на фоне окружающей паренхимы печени.

При проведении МРТ с внутривенным контрастированием наблюдалась схожая картина. В нативной фазе при РКТ узлы ГЦР не всегда были четко различимы на фоне неизмененной паренхимы печени, в то время, как в нативной фазе МРТ узлы выявлялись отчетливо в Т1 и Т2 режимах. В гепатоспецифичной фазе отмечалось характерное снижение степени «усиления» узлов относительно паренхимы печени.

У 14 пациентов из 47 с гепатоцеллюлярным раком (29,7%) по ПЭТ/КТ всего тела были выявлены регионарные и отдаленные метастазы различных локализаций – регионарные лимфатические узлы, кости, легкие (рисунки 11а,б).

Таким образом, наилучшие результаты в диагностике ГЦР были получены по данным МРТ с гепатоспецифическим препаратом и РКТ с рентгеноконтрастным препаратом. Чувствительность и специфичность ПЭТ с обоими РФП были несколько ниже (см.Таб.16), однако способность определять степень дифференцировки ГЦР может иметь важное прогностическое значение. Следует отметить, что для оценки терапевтического эффекта пациентам с ГЦР смешанной дифференцировки (низко-высокодифференцированная форма) мы рекомендуем проводить ПЭТ/КТ с двумя РФП. Для стадирования процесса при планировании лечения также рекомендуется проведение ПЭТ/КТ всего тела.