Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, в диагностике и оценке эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого Мещерякова Надежда Андреевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Современные представления о диагностике и оценке эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого (обзор литературы) 11

1.1. Актуальность проблемы. Статистика 11

1.2. Типы рака легкого и их этиологические факторы 11

1.3. Клиническая картина при раке легкого 13

1.4. Стадирование рака легкого 14

1.5. Методы диагностики немелкоклеточного рака легкого 16

1.6. Выбор тактики лечения 35

1.7. Критерии оценки эффективности лечения ПЭТ /Т 18т7 Г

1.8. /КТ с г-ФД в оценке эффективности лечения рака легкого 37

1.9. ПЭТ/КТ в оценке пролиферативной активности опухоли 39

1.10. Оценка гипоксии опухоли как фактора прогноза лечения /Т 18т7 Г

1.11. ПЭТ/КТ с Г-ФД и прогноз лечения рака легкого 42

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 44

2.1. Характеристика больных. Распределение больных на группы 44

2.2. Методы обследования больных немелкоклеточным раком легкого 48

2.3. Статистическая обработка полученных данных 55

ГЛАВА 3. Результаты собственного исследования /Т 18т7 Г

3.1. Диагностические возможности метода ПЭТ /КТ с г -ФД в оценке распространенности немелкоклеточного рака легкого 57

3.2. ПЭТ/КТ в оценке эффективности лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого 69

3.3. ПЭТ/КТ в оценке эффективности химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого 92

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 115

Выводы 125

Практические рекомендации 126

Список сокращений 128

Список литературы

• Типы рака легкого и их этиологические факторы
• Критерии оценки эффективности лечения ПЭТ /Т 18т7
• Методы обследования больных немелкоклеточным раком легкого
• ПЭТ/КТ в оценке эффективности химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого

Введение к работе

Актуальность темы исследования

Рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием, и, несмотря на большие достижения в профилактике и лечении, на протяжении многих лет остается ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, доля рака легкого составляет до 19,3% в структуре смертности от онкологических заболеваний. За последние 10 лет в России отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком легкого; опухоли трахеи, бронхов и легкого занимают ведущее место в общей структуре смертности населения России от злокачественных новообразований – до 17,3% (М.И. Давыдов, 2014; А.Д. Каприн, 2017). На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится 85% гистологических форм (D. Morgensztern et al., 2008; F. Chao, 2012).

Стандартным методом диагностики НМРЛ является компьютерная томография, однако возможности метода ограничены в выявлении отдаленных метастазов. Кроме того, метод КТ не позволяет оценить эффективность лечения на ранних этапах и своевременно скорректировать тактику. Гибридный метод исследования – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), – сочетает метаболические и морфологические данные, позволяющие точно локализовать распространенность процесса. ПЭТ/КТ используется для подтверждения стадии, выявления метаболически активных экстраторакальных лимфоузлов, включая таковые нормального размера (<10 мм), а также других проявлений метастатического процесса. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ превосходит другие неинвазивные диагностические методы в выявлении метастатических ме-диастинальных лимфоузлов, а также отдаленных метастазов в костях, надпочечниках, печени и мягких тканях (I. Sahiner, 2014; NCCN, 2017).

У 85% пациентов заболевание характеризуется длительным бессимптомным течением и поздней клинической манифестацией (P.J. Mazzone, H.K. Choi, 2012). Не менее чем 60% заболевших раком легкого на момент постановки диагноза имеют IIIВ – IV стадии. Этой группе больных не показано хирургическое лече-

4 ние. При проведении лекарственной терапии особенно важна ранняя оценка ее эффективности, позволяющая своевременно сменить лечение в случае отсутствия чувствительности опухоли и улучшить прогноз. Стандартом оценки ответа солидных опухолей на терапию являются критерии RECIST (Response evaluation criteria in solid tumors) 1.1 (T. Tirkes, 2013). Данные критерии ориентированы на анатомические параметры опухолевых очагов, а именно на их размеры. Так как значительная часть новых противоопухолевых препаратов обладает преимущественно цитостатическим действием, положительный ответ опухолевой ткани на терапию может быть ассоциирован со снижением метаболизма без существенных изменений размеров опухоли. Таким образом, метаболические изменения как индикатор опухолевого ответа позволяют более точно прогнозировать результат лечения, нежели морфологические критерии, что и легло в основу создания критериев PERCIST (Positron Emission tomograpy Response Criteria in Solid Tumors) 1.0 (R.L. Wahl, 2009).

Степень разработанности темы исследования

Исследований, посвященных изучению возможностей ПЭТ/КТ для оценки эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого, в России до настоящего времени не проводилось. Настоящее исследование проводится впервые.

Цель исследования:

Повышение качества стадирования и оптимизация оценки эффективности лечения больных местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточ-ным раком легкого за счет внедрения рациональной комплексной методики с использованием критериев RECIST 1.1 и PERCIST 1.0.

Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:

1. Оценить диагностическую значимость метода ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в стадировании немелкоклеточного рака легкого;

2. Определить возможности оценки динамики опухолевого процесса с применением комплексной методики в соответствии с критериями RECIST 1.1 и PERCIST 1.0;

3. Определить возможности метода ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в ранней оценке эффективности лечения и прогнозировании результатов терапии немелкоклеточ-ного рака легкого;

4. Определить возможности метода ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в оценке эффективности лекарственного и лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого.

Методы и методология

В настоящем проспективном исследовании изучены возможности стандартных методов диагностики и ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в оценке распространенности не-мелкоклеточного рака легкого, а также проведен сравнительный анализ критериев RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 в оценке эффективности лечения.

Научная новизна

Впервые в России на большой группе пациентов проведено проспективное исследование по изучению возможностей метода ПЭТ/КТ в улучшении качества стадирования и оценке эффективности лечения местно-распространенного и дис-семинированного немелкоклеточного рака легкого.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику рациональной комплексной методики повышения качества стадирования и оценки эффективности лечения больных местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого по критериям RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 позволит на ранних этапах изменить тактику лечения и улучшить прогноз заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработан алгоритм и дизайн исследования. Автором выполнен проспективный анализ данных 189 КТ органов грудной клетки, а также проанализированы и описаны данные 207 ПЭТ/КТ-исследований всего тела. Автором разработана и внедрена комплексная методика для оценки эффективности лечения по критериям RECIST 1.1 и PERCIST 1.0. Автором проведена аналитическая и статистическая обработка по-

6 лученных результатов с научным обоснованием и обобщением их в публикациях и докладах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 – онкология, а именно пунктам 5, 6, и 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия, а именно пунктам 1, 3.

Положения, выносимые на защиту

1. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет повысить качество стадирования диссе-минированных форм немелкоклеточного рака легкого.

2. Разработанная методика оценки эффективности лечения немелкокле-точного рака легкого с использованием критериев позитронной эмиссионной томографии (PERCIST 1.0) позволяет более точно оценивать ранний эффект терапии и прогнозировать результаты, с возможной коррекцией лечения.

3. Критерии PERCIST 1.0 являются более чувствительными в выявлении прогрессирования заболевания и полного ответа на терапию, что позволяет более точно оценить окончательный результат как лекарственного, так и химиолучевого лечения.

Степень достоверности и апробация диссертации

Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивая достоверность результатов исследования и сформулированных выводов.

Апробация диссертации состоялась 6 июня 2017 года на совместной научной конференции отделения позитронной эмиссионной томографии, отделения рентгенодиагностического, отделения радиоизотопной диагностики, отделения радиологического НИИ КиЭР, отделения торакального и отделения хирургического № 13 (клинических биотехнологий) торако-абдоминального отдела, отделения химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи в научно-практических медицинских журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ, а также тезисы к научно-практическим конференциям. Основные положения дис-

7 сертации представлены в виде устных докладов на международных и всероссийских научно-практических конференциях: 1) Конгресс Российской Ассоциации Радиологов (г. Москва, РФ, 2015 г.); 2) III Международная ПЭТ-конференция: «ПЭТ в онкологии. Молекулярная диагностика заболеваний органов грудной клетки» (г. Москва, РФ, 2016 г.); 3) Международная междисциплинарная конференция «Рак легкого» RUSSCO (г. Москва, РФ, 2016 г., 2017 г.).

Объем и структура диссертации

Типы рака легкого и их этиологические факторы

На настоящий момент не существует универсального метода для оценки распространенности рака легкого, поэтому требуется комплексный подход, основной задачей которого является адекватный выбор тактики лечения, с учетом как местной протяженности опухолевого процесса, так и наличия лимфогенных и гематогенных метастазов. Все методы диагностики рака легкого подразделяют на неинвазивные и ин-вазивные, последние в свою очередь делятся на две группы - нехирургические и хирургические. К неинвазивным относятся: обзорная рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной или магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/КТ, ПЭТ/МРТ).

Метод обзорной рентгенографии является первым диагностическим этапом для всех пациентов с подозрением на поражение легких и выполняется стандартно в двух проекциях (прямой и боковой). Данное исследование дает суммацион-ное изображение органов грудной клетки. Исследование позволяет определить локализацию процесса и выявить некоторые признаки, указывающие на распространенность заболевания. Расширение тени средостения и корней легких позволяет предполагать метастатическое поражение соответствующих лимфатических узлов, наличие плеврального выпота может свидетельствовать о вовлечении плевры, деструкция ребер - о врастании опухоли в структуры грудной стенки или метастатическое поражение костей [166]. Для более детальной оценки распространенности опухолевого процесса ранее использовались линейные томограммы, которые утратили свою диагностическую ценность в связи с внедрением в рутинную практику метода многосрезовой спиральной компьютерной томографии (МСКТ). Математическая обработка полученного при МСКТ изображения и искусственное выделение зоны интереса, визуализация его в разных режимах и проекциях позволяет оценить как характеристики самой опухоли (размеры, наличие спикул, бугристых контуров, тяжей к плевре), так и проксимальную распространенность ее по воздухоносным путям, выявить наличие отдаленных метастазов на уровне исследования.

Первичная опухоль представлена широким спектром возможных характеристик по данным КТ. НМРЛ может характеризоваться как наличием центрально локализованного объемного образования с вовлечением структур средостения, так и периферически расположенным очагом с инвазией грудной стенки. Опухоль может иметь как четкие контуры, так и неровные со спикулообразованием. Опухоль может быть представлена солидным компонентом, так и иметь неоднородную структуру за счет центрального некроза или наличия полости. Центрально расположенные опухоли с наличием полости, как правило, характерны для плоскоклеточного рака. Иногда опухоль походит на инфекционный процесс, тогда она выглядит как зона консолидации, зона матового стекла или комбинация указанных симптомов. Такие характеристики обычно наблюдаются при аденокарци-номе и ее подтипах. МСКТ является наиболее часто используемым диагностическим методом для оценки T-стадии. T1, T2, T3 и в некоторых случаях T4 являются потенциально резектабельными опухолями. Если опухоль классифицирована как T1, для хирурга по данным КТ необходима дополнительная информация: близость расположения опухоли к легочной артерии, а также локализация опухоли по отношению к междолевым щелям, так как хирургическая тактика может быть изменена. Эндобронхиальное распространение опухоли и расстояние до карины также являются важными параметрами для планирования хирургического лечения, однако бронхоскопия обеспечивает более детальную и точную их оценку. Вовлечение грудной стенки не препятствует хирургическому лечению, данный параметр позволяет оценить необходимость проведения реконструктивных операций наряду с удалением опухоли. Определяющими диагностическими критериями вовлечения грудной стенки являются лизис/деструкция или склероз прилежащих ребер, либо наличие опухолевых масс в структуре мышц грудной стенки. Другим важным этапом диагностики является оценка медиастинальной инвазии. Для объективной оценки необходимо проведение МСКТ с внутривенным контрастированием. Вовлечение в опухолевый процесс медиастинальной плевры и жировой клетчатки средостения классифицируется как T3-стадия и не препятствует хирургическому вмешательству. Инфильтрация крупных сосудов средостения, пищевода, трахеи или вовлечение тел позвонков соответствует T4-стадии, и опухоль в таких случаях считается нерезектабельной [109].

Дополнительное проведение КТ-перфузии, основанной на изменении плот-ностных характеристик при прохождении рентгеноконтрастного препарата через капиллярную сеть, позволяет количественно оценить васкуляризацию опухоли, являющуюся прогностическим фактором ее роста и степени злокачественности. Так как данные КТ-перфузии характеризуются высокой корреляцией с плотностью капиллярной сети и экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF - vascular endothelial growth factor), то точкой приложения данной методики может быть планирование и оценка эффекта таргетной терапии [55, 83].

Критерием метастатического поражения регионарных лимфоузлов считается диаметр короткой оси более 10 мм, хотя зачастую воспалительные лимфатические узлы более 1,0 см могут быть расценены как «злокачественные», а метастатические менее 1,0 см как доброкачественные. «Злокачественные» лимфоузлы обычно характеризуются отсутствием или низкой степенью кальцинации, а также схожим контрастным усилением с окружающими сосудами средостения [139]. Наиболее важным фактором в стадировании лимфатических узлов является выделение стадии N2, так как таким пациентам показано проведение неоадъювантной предоперационной химиотерапии, при вовлечении нескольких групп лимфатических узлов - возможна комбинация химио- и лучевой терапии. При распространенности N3 процесс является неоперабельным, в таких случаях пациенты являются кандидатами на проведение одновременной химиолучевой терапии. Точное описание распространенности процесса по лимфоузлам также необходимо для планирования лучевой терапии [14]. По данным ряда исследований, диагностическая эффективность МСКТ в выявлении метастазов в лимфоузлах довольна низкая: итоговые значения чувствительности, специфичности и точности составляют 44-59%, 65-70% и 55-65%, соответственно [55, 125, 154]. И все же согласно существующим рекомендациям European Society for Medical Oncology (ESMO) и American Society of Clinical Oncology (ASCO), МСКТ является базовым неинвазивным методом предоперационного стадирования НМРЛ.

Критерии оценки эффективности лечения ПЭТ /Т 18т7

Обзорная рентгенография органов грудной клетки проводилась на аппарате Digiscan фирмы Siemens в двух проекциях - прямой и боковой.

МСКТ-исследование проводилось на томографах Somatom Definition AS 40 и Somatom Sensation 64 (Siemens, Германия). Исследование было выполнено всем пациентам до начала лечения, затем после двух курсов ПХТ и по окончанию лечения (после 4 курсов ПХТ или окончания ХЛТ). Первичное КТ-исследование проводилось в положении больного лежа на спине с заведенными за голову руками, без контрастного усиления, с задержкой дыхания, от уровня надключичных областей до L1-L2, с включением области надпочечников. Сканирование проводилось в кранио-каудальном направлении, продолжительность исследования до 20 с. Напряжение на рентгеновской трубке составляло 120кВ, сила тока подбиралась автоматически с помощью режима Care Dose (в зависимости от массы и объема тела пациента) для минимизации лучевой нагрузки и колебалась от 100 до 200 мА с.

При центральных и верхушечных локализациях опухоли (у 34% пациентов) дополнительно применяли внутривенное контрастное усиление, сканирование проводилось в 2хфазном контрастном режиме (в артериальную и венозную фазы). Внутривенное болюсное контрастное усиление осуществлялось через локтевую вену с помощью автоматического двухколбового шприца-инъектора Medrad Stel-lant D CT (США) со скоростью 3-3,5 мл/с. В качестве контрастного препарата было использовано неионное, мономерное, трийодированное, водорастворимое рентгеноконтрастное вещество йогесксол с содержанием йода 350 мг/мл -«Омнипак 350» (Ирландия). Объем вводимого контрастного препарата рассчитывался как 1,5 мл/кг массы тела и составлял от 80 до 100 мл.

Время задержки от момента введения рентгенконтрастного препарата до начала сканирования определялось с учетом достаточной концентрации контрастного вещества в нисходящем отделе аорты, для венозной фазы отсроченный интервал составлял 20 секунд.

По данным КТ оценивались два перпендикулярных размера первичного очага (в аксиальной проекции), из них учитывался наибольший в аксиальной проекции, для лимфатических узлов - наименьший. В описании указывалось обязательно два размера каждого очага в аксиальной проекции.

МРТ-исследования головного мозга для исключения метастатического поражения проводились на МР-томографе Magnetom Skyra 3.0 T (Siemens, Германия). Трансбронхиальная тонкоигольная биопсия под контролем эндо бронхиальной ультрасонографии выполнялась конвексным бронхоскопом с частотой 7,5 МГц. ПЭТ/КТ-исследования проводились на аппарате Siemens Biograph mСT 18 Г (Siemens, Г ермания). ПЭТ/КТ с F-фтордезоксиглюкозой ( F-ФД) проводилась по стандартному протоколу - от основания черепа до середины бедра, за исключением расширения зоны исследования до стоп у одного пациента (1,6%). Исследования выполнялись натощак (не менее 6 часов голодания), уровень глюкозы в плазме крови на момент введения РФП составлял не более 7 ммоль/л.

Для ускорения выведения РФП по мочевыводящим путям и снижения фоновой радиоактивности ПЭТ/КТ выполнялась с водной нагрузкой (не менее 0,5 литра воды). В 18 Г качестве РФП у всех больных (100%) использовали F-ФД. Радиоактив 18 ной меткой для синтеза РФП являлся F, который производили на циклотроне Cyclone 18/9 (IBA RadioPharma Solutions, Бельгия). Синтез РФП осуществлялся на автоматизированных модулях синтеза SynthERA (IBA RadioPharma Solutions, Бельгия). Доза вводилась в зависимости от веса пациента - 5 МБк на 1 кг массы тела. Препарат вводился внутривенно в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора Intego 2010 (MEDRAD Inc., США). Сканирование проводилось через 60 минут. Продолжительность каждого ПЭТ-исследования с 8F-ФДГ составляла 3 минуты на одну «кровать», всего в среднем - 24-30 минут.

Дополнительно 3 (10%) пациентам из второй группы (n=30) были проведе 18 ны ПЭТ/КТ-исследования с F-фтортимидином до начала и непосредственно после (в течение 7 дней) окончания химиолучевой терапии (всего 6 исследований). Доза вводилась в зависимости от веса пациента - 3 МБк на 1 кг массы тела. Сканирование проводилось через 40 минут после введения РФП. Продолжительность каждого ПЭТ-исследования составляла 3 минуты на одну «кровать». Исследование выполнялось от основания черепа до уровня L1-L2. Основной задачей данных исследований было изучение возможности ранней оценки результатов лучевой терапии (непосредственно после ее окончания).

КТ-часть исследования ПЭТ/КТ проводилась в спиральном режиме, без контрастного усиления. Напряжение на рентгеновской трубке составляло 120 кВ, сила тока - 100-300 мА с (соответственно режиму Care Dose), коллимация - 0,6 мм, толщина среза - 1,2 мм.

Все измерения проводились на рабочей станции SyngoVia версии 03.00.0000.0014 с использованием пакета программного обеспечения Siemens ECAT 7.2.1.

ПЭТ/К Т-исследование с 8F-ФДГ выполнялось на трех этапах (всего 189 исследований): до лечения для первичного стадирования и выбора таргетных очагов, через две недели после первого курса химиотерапии для ранней оценки эффективности лечения и по окончанию лечения - через две недели после четырех курсов химиотерапии (у пациентов первой группы) или через два месяца после трех курсов химиотерапии и дистанционной лучевой терапии (у пациентов во второй группе). 12 (19%) пациентам из 63 дополнительно были проведены исследования через 4-15 месяцев после завершения лечения для оценки отдаленных результатов. Полученные диагностические данные были проанализированы двумя специалистами отделения позитронной эмиссионной томографии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Министерства Здравоохранения Российской Федерации - рентгенологом и радиологом.

Методы обследования больных немелкоклеточным раком легкого

Одной из наиболее важных задач диагностики после стадирования заболевания является оценка эффективности его лечения.

«Золотым» стандартом оценки ответа солидных опухолей на терапию являются критерии RECIST версии 1.1. Данные критерии ориентированы на анатомические параметры опухолевых очагов, а именно на их размеры. Стандартно оценка эффекта лечения проводится не ранее завершения второго курса химиотерапии, а далее, при наличии эффекта лечения и продолжения той же линии химиотерапии, после окончания лечения - после 4 или 6 курсов химиотерапии (суммарно).

Предполагая, что метод ПЭТ (и соответственно гибридная технология ПЭТ/КТ) может позволить оценивать ответ опухоли на терапию уже после первого курса лечения, в нашем исследовании одной из задач стало определение возможности метода ПЭТ/КТ в ранней оценке эффективности лечения, а также срав 70 нение данных ПЭТ и КТ, соответственно двум типам основанных на этих методах критериев - PERCIST 1.0 и RECIST 1.1.

После первого курса химиотерапии по критериям RECIST 1.1 у 61 (96,8%) пациента из 63 отмечалась стабилизация опухолевого процесса (сумма наибольших диаметров таргетных очагов существенно не изменилась), у 2 (3,2%) пациентов отмечался частичный ответ (регресс на 30% и более суммы таргетных очагов). При этом по критериям PERCIST 1.0 у большинства пациентов (34 пациента -54%) уже после первого курса лечения зафиксирован частичный метаболический ответ (уменьшение SULpeak на 30% и более), у 26 (41,2%) пациентов отмечалась метаболическая стабилизация, у 3 (4,8%) - метаболическое прогрессирование. Данные суммированы на Рисунке 9 и в Таблице 7.

Как видно на таблице, критерии PERCIST 1.0 оказались чувствительнее в ранней оценке эффективности лечения (преобладает группа с частичным метаболическим ответом), чем критерии RECIST 1.1 (у 96,8% пациентов – стабилизация заболевания). Данные достоверны: p 0,01.

По результатам оценки среднего изменения суммы диаметров таргетных очагов после первого курса химиотерапии установлено уменьшение их на 8%. В то же время, п о данным ПЭТ метаболическая активность по таргетным очагам уменьшилась в среднем на 32%. Таким образом, данные ПЭТ оказались в 4 раза информативнее в отношении ответа опухоли на первый курс химиотерапии.

На втором этапе лечения 33 (52,4%) пациентам из 63 была продолжена лекарственная терапия в том же режиме. В этой группе пациентов после первого курса XT были достигнуты следующие результаты по критериям RECIST 1.1: у 32 (97%) пациентов - стабилизация опухолевого процесса, у одного (3%) - частичный ответ. У одного (3%) пациента с частичным ответом по критериям RECIST 1.1 также после первого курса химиотерапии был достигнут частичный метаболический ответ по критерия PERCIST 1.0.

Группа пациентов (97%) со стабилизацией заболевания по критериям RECIST 1.1 разделилась на следующие подгруппы в соответствии с метаболическим ответом по данным ПЭТ: у 15 (45,5%) пациентов достигнута метаболическая стабилизация, у 15 (45,5%) - частичный метаболический ответ, у двух (6%) - метаболическое прогрессирование в виде появления новых метаболически активных очагов в костях. Полученные данные представлены в Таблице 8 и на Рисунке 10.

Как видно на таблице, метаболические изменения представлены более разнородной группой, чем анатомические, и являются более информативными и достоверными (р 0,01), что позволяет определять тенденции дальнейшей эффективности противоопухолевой терапии.

Рисунок 10 - Сравнительные данные в оценке эффективности лечения после первого курса химиотерапии в группе пациентов, получавших только лекарственную терапию (п=33)

После четырех курсов химиотерапии результаты лечения были оценены повторно по данным ПЭТ/КТ. По критериям RECIST 1.1 результаты лечения были представлены следующим образом: стабилизация заболевания сохранилась у 14 (42,4%) пациентов, частичный ответ наблюдается у 16 (48,5%) пациентов, у 3 (9,1%) отмечено прогрессирование заболевания. Стоит обратить внимание, что практически у всех пациентов с частичным ответом и прогрессированием заболевания (у 15 пациентов из 19 - 78,9%) результат лечения после 4 курсов химиотерапии по критериям RECIST 1.1 соответствовал таковому по критериям PERCIST 1.0 после первого курса химиотерапии. Так, у 13 (68,4%) пациентов с частичным ответом по итогам лечения по данным ПЭТ уже после первого курса химиотерапии был зарегистрирован частичный метаболический ответ. Еще у трех (15,8%) пациентов с частичным ответом по анатомическим параметрам по окончанию лечения после первого курса была выявлена метаболическая стабилизация, однако отмечалось значимое снижение метаболической активности - на 23-26%. Эта же группа при оценке после первого курса химиотерапии по критериям RECIST 1.1 распределилась следующим образом: частичный ответ - один (5,3%) пациент, стабилизация - 15 (78,9%) пациентов.

У двух (10,5%) пациентов с прогрессированием по окончанию лечения были подтверждены ранее выявленные очаги по ПЭТ в костях, соответственно появившимся литическим метастазам по КТ. Еще один (5,3%) пациент с прогрессированием заболевания по окончанию лечения при ранней оценке эффекта находился в группе метаболической стабилизации, однако отмечалось увеличение метаболической активности в опухоли на 7,5%.

По критериям PERCIST 1.0 после окончания лечения отмечаются следующие результаты: полный метаболический ответ у двух (6,1%) пациентов, частичный метаболический ответ у 23 (69,7%) пациентов, метаболическая стабилизация у 2 (6,1%) пациентов, метаболическое прогрессирование - у 6 (18,1%) пациентов.

При сравнении данных ПЭТ в динамике после первого курса и после окончания лечения отмечается сохранение частичного метаболического ответа с дальнейшей положительной динамикой у 13 (39,4%) пациентов (ранее – также ч а-стичный ответ), появление частичного метаболического ответа у 10 (30,3%) пациентов (с метаболической стабилизацией ранее), сохранение метаболической стабилизации заболевания у двух (6,1%) пациентов, появление полного метаболического ответа у двух (6,1%) пациентов (ранее – частичный метаболический ответ). В группе с метаболическим прогрессированием (18,1%): ранее у двух (6%) пациентов также отмечалось прогрессирование по данным ПЭТ, у 3 (9,1%) – стабилизация (у одного увеличение метаболической активности на 7,5%, у второго – снижение на 2%, у третьего пациента – снижение метаболической активности на 27%), у одного (3%) – частичный метаболический ответ (уменьшение метаболической активности на 63%). Таким образом, в двух (6,1%) наблюдениях отмечается изменение ранее положительного результата лечения на метаболическое про-грессирование.

ПЭТ/КТ в оценке эффективности химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого

За последние 10 лет отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком легкого как среди мужского, так и женского населения. Несмотря на большие достижения в лечении, рак легкого на протяжении многих лет остается одной из ведущих причин смерти от злокачественных новообразований. Одними из основных причин высокой смертности от рака легкого являются позднее выявление заболевания либо недооценка распространенности процесса. Поэтому проблема выбора оптимального алгоритма диагностики по-прежнему остается актуальной.

В настоящее проспективное исследование включено 63 пациента с местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого, обследование которым проводилось по разработанному в клинике алгоритму. Стандартный перечень необходимых исследований включал: обзорную рентгенографию органов грудной клетки, многосрезовую спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки с расширением зоны исследования до уровня надпочечников, магнитно-резонансную томографию головного мозга, ультразвуковое исследование шеи, периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости, сцинтиграфию костей.

Несмотря на достаточно широкий объем проводимых обследований, наиболее часто остаются неразрешенными вопросы дифференциальной диагностики увеличенных периферических лимфатических узлов (над- и подключичной областей), образований в надпочечниках небольших размеров.

Одной из задач нашего исследования было оценить диагностическую зна 18 Г чимость метода ПЭТ/КТ с F-ФД в стадировании немелкоклеточного рака легкого. Первичная опухоль в легком была подтверждена по данным ПЭТ/КТ у всех пациентов - отмечалось патологическое накопление РФП с SULpeak от 5,23 до 34,61. Также была возможность оценить КТ-картину: характеристики самой опухоли (размеры, контуры, структуру), расположение относительно бронхов и структур средостения, взаимосвязь с прилежащими мягкими тканями или костями. Согласно литературным данным, метод ПЭТ/КТ характеризуется высокими показателями чувствительности и специфичности в оценке узловых образований в легких - до 96% и до 73,5%, соответственно (W. Wever et al., 2007; S. Pauls et al., 2007; I. Sahiner et al., 2014). Кроме того, в соответствии с последней версией рекомендаций NCCN от 2017 года, ПЭТ/КТ может проводится для уточнения характера патологического процесса в легких всем пациентам, у которых выявляются некальцинированные солитарные образования размерами от 8 мм.

Вторым этапом стадирования НМРЛ является оценка распространенности процесса по регионарным лимфатическим узлам. Возможности МСКТ в оценке внутригрудных лимфатических узлов являются ограниченными, так как основными параметрами поражения лимфатических узлов являются их размеры и накопление рентгеноконтрастного препарата. ПЭТ/КТ характеризуется относительно высокими показателями диагностической ценности в оценке состояния лимфатических узлов, так как дополнительно к их структурным изменениям позволяет оценить и метаболическую картину. Согласно результатам мета-анализа 56 исследований от 2013 г., а также данным ряда крупных исследований, чувствительность ПЭТ/КТ варьирует в диапазоне от 70 до 80%, а специфичность достигает 90% и более (W.F. Yang et al., 2009; G.E. Darling et al., 2011; Y. Wu et al., 2013; D. Ladron de Guevara et al., 2015). В нашем исследовании чувствительность метода достигла 100%, точность - 93,6%, в том время как специфичность не превышала 75%. Такие показатели диагностической ценности метода подтверждают необходимость верификации лимфатических узлов при решении вопроса о возможности хирургического лечения или необходимости проведения неоадъювантной химиотерапии при потенциально операбельном процессе. В соответствии с рекомендациями NCCN от 2017 г., метод ПЭТ/КТ также не заменяет инвазивные методы диагностики, однако при отсутствии ПЭТ-позитивных лимфатических узлов стадию можно расценивать как N0 (ввиду высокого показателя отрицательной прогностической ценности). В отношении лимфатических узлов над- и подключичных областей (категория N3) после проведения МСКТ-исследования, а также УЗИ периферических лимфатических узлов, также не всегда остается решенным вопрос об их состоянии. Так, по результатам нашего исследования метастазы в указанных лимфатических узлах после проведения стандартных обследований были подтверждены у одного (1,6%) пациента, а также дополнительно выявлены у 3 (4,8%) больных, что привело к смене стадии с N2 на N3.

На момент постановки диагноза у 40-50% пациентов обнаруживаются отдаленные метастазы с наиболее частой локализацией в надпочечниках, костях, пеени и головном мозге. ПЭТ/КТ с F-ФД имеет неоспоримые преимущества в оценке диссеминации процесса, так как метастатические очаги НМРЛ характеризуются высоким уровнем поглощения РФП, а также в связи с возможностью одномоментного обследования всего тела. ПЭТ/КТ позволяет выявить новые метастатические очаги у 30% пациентов после проведения всех стандартных исследований (V. Amborsini et al., 2012).

Низкая плотность объемных образований в надпочечниках, а также неинтенсивное накопление рентгеноконтрастного препарата по данным МСКТ позволяют судить в пользу доброкачественных изменений. Особенно трудна дифференциальная диагностика между аденомой и метастазом при небольших размерах узлов не только по данным МСКТ, но и УЗИ. ПЭТ/КТ характеризуется более высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении метастазов в надпочечниках, в том числе при их небольших размерах - до 95% и 80%, соответственно (A.R. Cho et al., 2011; M.T. Truong et al., 2011). Умеренное или выраженное накопление РФП в объемном образовании надпочечника характеризуется высоким показателем положительной прогностической ценности (G.W.L. Boland, 2011). В нашем исследовании после проведения стандартного КТ-исследования, а также УЗИ брюшной полости, у 4 (6,3%) пациентов метастаз был исключен, у одного (1,6%) - подтвержден. Дополнительно метастазы в надпочечниках были выявлены в 3 (4,8%) наблюдениях, что привело к смене стадии с III на IV и, соответственно, смене тактики лечения.

В диагностике метастазов в печени ПЭТ/КТ также показала свои преимущества по сравнению с другими диагностическими методами, так как все наиболее часто встречаемые доброкачественные образования печени характеризуются изо-или гипометаболическим включением РФП, в сравнении с метастатическим поражением печени (D.L. de Guevara Hernandez, 2015). В нашем исследовании у од 118 ного (1,6%) пациента были подтверждены метастазы в печени.

Ввиду высокого физиологического накопления РФП серым веществом, по Г данным ПЭТ/КТ с F-ФД затруднительно оценить наличие метастазов в головном мозге. Поэтому методом выбора для оценки состояния головного мозга является МРТ. В наше исследование пациенты с метастатическим поражением головного мозга не были включены из-за невозможности объективной оценки изменений по данным ПЭТ/КТ.

В выявлении метастазов в костях ПЭТ/КТ также имеет преимущества в сравнении со стандартно проводимой сцинтиграфией (Tc). Это связано, прежде всего, с наличием при сцинтиграфии ложно-положительных результатов (например, при различных дегенеративных изменениях), а также ложно-отрицательных результатов при метастазах литического характера. По данным мета-анализа от 2012 г. (X. Qu et al.), точность метода ПЭТ/КТ оказалась большей, чем сцинтиграфии, - 94% и 85%, соответственно. Кроме того, зачастую при НМРЛ наблюдается метастатическое поражение костного мозга, соответственно, не наблюдается никаких структурных изменений в костях. В таких случаях и по данным КТ не удается выявить очаги поражения. Еще одним преимуществом метода ПЭТ/КТ является возможность выявления метастазов в костях на начальном этапе их возникновения, до структурных перестроек. В нашем исследовании в 6 (9,5%) наблюдениях были выявлены новые метастазы в костях, в 4 (6,3%) из которых стадия была изменена с III на IV.