Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 22
1.1. Эволюция режимов химиотерапии I линии при метастазах КРР 22
1.2. Молекулярно-биологические маркеры эффективности I линии лекарственной терапии при метастазах КРР: их характеристика, роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и в регуляции опухолевой прогрессии, предиктивная и прогностическая значимость при КРР 47
Глава 2. Материалы и методы исследования 81
2.1. Общие сведения о пациентах. Критерии включения и невключения больных в исследование 82
2.2. Режимы лекарственного лечения больных мКРР 86
2.3. Методика обследования больных на этапе скрининга и в процессе I линии лекарственной терапии 90
2.4. Оценка эффективности лечения 98
2.5. Оценка безопасности лечения. Модификация доз химиопрепаратов в случае возникновения нежелательных явлений. Способы коррекции нежелательных явлений при лечении больных мКРР 102
2.6. Методика морфологического исследования 107
2.7. ИГХ метод определения экспрессии МБМ в ткани первичной опухоли 110
2.8. Статистическая обработка результатов 115
Глава 3. Эффективность и безопасность режима химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотекан+оксалиплатин+длительная инфузия 5-фторурацила в I линии лекарственной терапии при метастазах КРР. Сопоставление полученных результатов с экспрессией МБМ в ткани первичной опухоли 117
3.1. Детальная характеристика включенных в исследование больных 117
3.2. Характеристика лечения 123
3.3. Эффективность режима химиотерапии на основе тройной комбинации .129
3.4. Безопасность режима химиотерапии на основе тройной комбинации 139
3.5. Клинические наблюдения 146
3.6. Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе тройной комбинации 164
3.6.1. Влияние экспрессии МБМ на непосредственную клиническую эффективность I линии химиотерапии 171
3.6.2. Влияние экспрессии МБМ на время до прогрессирования 171
3.6.3. Влияние экспрессии МБМ на общую выживаемость 174
3.7. Корреляция экспрессии МБМ с клинико-морфологическими характеристиками опухоли 182
Глава 4. Эффективность и безопасность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина в I линии лекарственной терапии при метастазах КРР. Сопоставление полученных результатов с экспрессией МБМ в ткани первичной опухоли 188
4.1. Детальная характеристика включенных в исследование больных 188
4.2. Характеристика лечения 195
4.3. Эффективность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина 196
4.4. Безопасность режима химиотерапии на основе: оксалиплатина+капецитабина 217
4.5. Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе: оксалиплатина+капецитабина 217
4.5.1. Влияние экспрессии МБМ на непосредственную клиническую эффективность I линии химиотерапии 226
4.5.2. Влияние экспрессии МБМ на время до прогрессирования 226
4.5.3. Влияние экспрессии МБМ на общую выживаемость 226
4.6. Корреляция экспрессии МБМ с клинико-морфологическими характеристиками опухоли 228
Заключение 234
Выводы 251
Практические рекомендации 254
Список сокращений и условных обозначений 257
Список литературы 261
- Молекулярно-биологические маркеры эффективности I линии лекарственной терапии при метастазах КРР: их характеристика, роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и в регуляции опухолевой прогрессии, предиктивная и прогностическая значимость при КРР
- Оценка безопасности лечения. Модификация доз химиопрепаратов в случае возникновения нежелательных явлений. Способы коррекции нежелательных явлений при лечении больных мКРР
- Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе тройной комбинации
- Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе: оксалиплатина+капецитабина
Молекулярно-биологические маркеры эффективности I линии лекарственной терапии при метастазах КРР: их характеристика, роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и в регуляции опухолевой прогрессии, предиктивная и прогностическая значимость при КРР
Из всего вышесказанного следует, что необходимость рассмотрения вопроса о системном лекарственном противоопухолевом лечении возникает не менее, чем у больных КРР. Основным методом лечения больных с диссеминированным раком ободочной и прямой кишки является х/т. Противоопухолевое лечение на стадии диссеминации приобретает паллиативный характер [83], задачей которого является увеличение продолжительности и качества жизни. На этом этапе рак ободочной и прямой кишки объединяется под одним термином – КРР, т.к. принципы лечения не зависят от локализации первичной опухоли. Результаты лечения больных мКРР остаются малоудовлетворительными, 5-летний рубеж переживают менее 10%. Поэтому выбор адекватной схемы лечения больных КРР является крайне важной задачей для улучшения показателей выживаемости у этой категории пациентов. Более 40 лет единственным препаратом для лечения мКРР оставался 5-FU, появившийся еще в 60-х годах XX века. Объективный эффект (ОЭ) в монотерапии составлял 12%, а медиана ОВ – 11 мес. Хотя с момента синтеза 5-FU прошло около 50 лет, этот препарат не потерял своего значения и в наши дни.
По данным мета-анализа 19 рандомизированных исследований (n=3300) включение в режим LV позволило достоверно увеличить ЧОО с 11% до 21% (p 0,0001), при этом незначительно, но с тенденцией к статистической достоверности, улучшить ОВ больных [468].
Подробное изучение фармакокинетики 5-FU привело к попыткам модификации его режимов введения. Короткое время полужизни 5-FU легло в основу разработки режимов с длительными инфузиями препарата. Метаанализ данных 6 рандомизированных исследований (n=1219) [388; 389] показал, что длительные инфузии 5-FU по сравнению с болюсным введением препарата ассоциировались с более высоким уровнем ОЭ (22 vs 14%, р=0,0002) и увеличением ОВ (12,1 vs 11,3 мес., р=0,04) [232; 351; 363; 383; 468]. Кроме того, изменился и токсический профиль: снизилась частота развития гематологической токсичности III-IV степени (ст.) (4 vs 31%), но увеличивалась частота кожной токсичности (ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) – 34 vs 13%) [432]. Пролонгированные инфузии сопряжены с более низкими пиковыми концентрациями препарата в плазме крови, чем при болюсном введении, что снижает токсичность лечения [232; 446]. Лучшая переносимость длительных инфузий 5-FU при схожей эффективности по сравнению со струйными режимами стала приводить к постепенному вытеснению последних из клинической практики.
Повышение эффективности лечения при включении в режим LV сопровождалось увеличением токсичности III-IV ст. (миелодепрессии, диареи, стоматита) как при струйном, так и при инфузионном введении 5-FU/LV [351]. Несмотря на это, с учетом более высокой активности, 5-FU/LV долгие годы оставался единственным стандартом лечения КРР [232].
Наибольшее распространение получили режимы: режим клиники Mayo (LV 20 мг/м2 внутривенно струйно (в/в стр.), затем 5-FU 425 мг/м2, дни 1, 2, 3, 4, 5, – каждые 4 недели) (ОЭ – 35%, медиана ОВ – 9,3 мес.); режим Roswell Park (LV 500 мг/м2 х 2 ч + 5-FU 500-600 мг/м2 в/в стр., через 1 ч после начала инфузии LV, 1 р/неделю х 6 недель, – каждые 8 недель) (ОЭ – 31%, медиана ОВ – 10,7 мес.); скандинавский режим (5-FU 500-600 мг/м2 в/в стр. + через 30-40 минут LV 60 мг/м2 в/в стр., дни 1, 2, – каждые 2 недели); режим de Gramont (LV 200 мг/м2 х 2 ч, затем 5-FU 400 мг/м2 в/в стр.+ 600 мг/м2 х 22 ч, дни 1, 2, – каждые 2 недели); режим AIO (LV 500 мг/м2 х 2 ч + 5-FU 2600-2000 мг/м2 х24 ч, 1 раз в неделю х6 недель, – каждые 8 недель); режим Ardalan (еженедельное введение LV 500 мг/м2 с одновременным введением 5-FU 2600 мг/м2 путем 24-часовой инфузии); режим Lokich (длительная инфузия 5-FU по 300 мг/м2/сутки в течение 10 и более недель).
В целом, эффективность 5-FU/LV варьировала в пределах 14-33% при медиане ОВ 12 мес. [100]. В комбинации с различными противоопухолевыми препаратами 5-FU до сих пор является стандартом в лечении мКРР.
Следующим этапом на пути оптимизации лечения 5-FU стало создание пероральных форм фторпиримидинов, являющихся непрямыми ингибиторами TS: фторафура, его комбинации с урацилом (UFT), препарата S-1 (комбинации фторафура с блокатором DPD и оксонатом калия), капецитабина [311].
Первым пероральным препаратом для лечения КРР был фторафур, который является транспортной формой 5-FU. После приема внутрь превращение неактивного фторафура в активный метаболит (5-FU) осуществляется 2 путями: в печени – путем окисления при участии цитохрома Р450, а также за счет внутриклеточной активации гидролиза фторафура под действием TP и уридинфосфорилазы [33; 150; 157; 158; 353].
Фармакокинетика фторафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-FU, подобно таковой при длительной инфузии 5-FU [150; 157; 158]. Результаты ряда проведенных клинических исследований показали, что лечебная эффективность фторафура при мКРР как минимум эквивалентна таковой 5-FU и составляет 18-27% [83; 149; 179; 411], но при лечении фторафуром существенно реже развивается миелосупрессия [167].
Оценка безопасности лечения. Модификация доз химиопрепаратов в случае возникновения нежелательных явлений. Способы коррекции нежелательных явлений при лечении больных мКРР
По данным вышеприведенных исследований достоверной разницы в ОВ между группами (капецитабина и 5-FU) не отмечено. ВДП оценивалось в 3 исследованиях, достоверных различий не выявлено. ЧОО оценивалась во всех исследованиях, составив 43% – в группе капецитабин/Oxa и 46,4% – в группе 5-FU/Oxa (р=0,097). Тромбоцитопения III-IV ст. и ЛПС III-IV ст. достоверно чаще отмечались в группе капецитабин/Oxa, нейтропения III-IV ст. – в группе 5-FU/Oxa. В частоте других побочных эффектов (анемия, диарея, тошнота, рвота, ПСН, стоматит) достоверных различий между группами не обнаружено [151].
Таким образом, результаты 2 метаанализов, а также данные международных многоцентровых клинических исследований эффективности комбинации Oxa+капецитабина показали равную эффективность с применением суточных инфузий 5-FU [205; 206; 293].
В 2011 г. представлены результаты метаанализа 6 рандомизированных исследований III фазы, цель которого – доказать эквивалентность режимов с капецитабином режимам с 5-FU в плане достижения одинаковых показателей ОВ [204]. В данный метаанализ включены 6171 пациентов, из которых 3868 – мКРР (исследование SO14695, SO14796, NO16966, NO16967). Из их числа 3097 больным проведена терапия на основе капецитабина, 3074 – на основе 5-FU и LV. Анализ выполнялся для всей группы пациентов и отдельно в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса. Результаты проведенного метаанализа демонстрируют статически значимую эквивалентность схем на основе капецитабина режимам на основе 5-FU в отношении ОВ (ОР – 0,94, p=0,0489). Учитывая факт, что 95% включенных в анализ пациентов имели РТК, полученные данные, в большей степени, распространяются на данную нозологию. Помимо этого, опубликованы данные 2 метаанализов, цель проведения которых – доказательство эквивалентности капецитабина и 5-FU среди больных КРР. Cassidy и соавт. объединили данные 7 исследований II и III фаз (n=2826), в которых сравнивались режимы капецитабин+Oxa и 5-FU/LV+Oxa у пациентов мКРР. Авторы показали, что ОР в отношении ОВ – 1,02 (95% ДИ 0,95-1,12) [207]. Второй метаанализ выполнен Arkenau и соавт. [153], где получены аналогичные результаты (данные 6 рандомизированных исследований) (n=3494): ОР – 1,04 (95% ДИ 0,95-1,12).
Основываясь на анализе результатов многочисленных рандомизированных исследований, можно утверждать, что для больных КРР режимы с капецитабином равноэффективны таковым на основе инфузионного 5-FU по показателям ОВ [128]. Однако при схожей эффективности эти фторпиримидины все же имеют определенные различия. Применение режимов с капецитабином отличается удобством и лучшей переносимостью лечения, но в то же время капецитабин необходимо с осторожностью применять при нарушении функции почек, а больных с выраженной диареей или ЛПС приходится переводить на режимы с инфузиями 5-FU. Преимуществом комбинации с суточными инфузиями 5-FU является несколько более высокая ЧОО.
Другим препаратом, широко применяемым в комбинированных режимах с капецитабином при лечении КРР, является Iri. Хорошие предварительные результаты х/т I линии продемонстрированы при применении Iri 80 мг/м2, дни 1 и 8 + капецитабина 2000 мг/м2/сутки, дни 1-14, – каждого 3-недельного курса. ОЭ достигнут у 45% пациентов, включая 3 ПР, 14 ЧР, 8 СБ. Побочные эффекты III-IV ст.: тошнота и рвота – 23%, диарея – 10%, лейкопения – 5% [359]. В 2009 г. опубликован обзор [462], систематизировавший данные 30 нерандомизированных исследований II фазы (n=1380) и 6 рандомизированных исследований II и III фаз (n=1478) по использованию Iri+капецитабина. В различных исследованиях доза капецитабина колебалась от 1800 до 2500 мг/м с продолжительностью применения от 7 до 14 дней цикла, доза Iri – от 180 до 350 мг/м. В нерандомизированных исследованиях ЧОО составила 25-78%, медиана ВДП – 7,9 мес. (5,0-9,9 мес.), медиана ОВ – 15,6 мес. (7,0-24,6 мес.). Среди проявлений токсичности III-IV ст. – диарея (21,5%), нейтропения (12%), рвота (12,5%), астения (6%), ЛПС (6%). Частота ФН – 2,5%. В нескольких рандомизированных исследованиях сравнивали режимы XELIRI и FOLFIRI [271]. Эффективность режимов была сходной: 39% (34-56%) – для XELIRI и 47% (27,0-61,8%) – для FOLFIRI, медиана ВДП – 8,2 vs 9,2 мес.
Рандомизированное исследование II фазы по сравнению режимов FOLFIRI и XELIRI показало одинаковую частоту диареи III-IV ст. – 6%) [457].
Grothey A. и соавт. [294; 295] опубликовали результаты исследования схемы капецитабин 2000 мг/м2/сутки, дни 1-14 + Oxa 70 мг/м2, дни 1 и 8 (XELOX) в сравнении со схемой капецитабин 2000 мг/м2/сутки, дни 1–14 + Iri 100 мг/м2, дни 1 и 8 (XELIRI) в I линии х/т КРР (n=161). Эффективность режимов составила 49,3 и 37,5%, ВДП – 6,6+ и 8,2 мес. соответственно. ОВ больных в группах была схожей – 17,7 и 17,8 мес.
Результаты ключевых исследований III фазы по сравнению эффективности капецитабина и инфузий 5-FU в схемах с Oxa и Iri представлены в таблице 3.
Так, например, в 2007 г. на ASCO представлены результаты американского рандомизированного исследования BICC-С, в котором применялись режимы, указанные в таблице 3 [271]. Лечение в последней группе досрочно прекращено по причине неприемлемой токсичности. Применение режима CapeIRI было ассоциировано с более высокой частотой диареи. Медиана ВДП при сравнении FOLFIRI, IFL и CapeIRI составила 7,6, 5,9 и 5,8 мес. (р=0,004), ОВ – 23,1, 18,9 и 17,6 мес. соответственно (р=0,09). Исследование подтвердило бОльшую эффективность инфузионной схемы над болюсной. Более высокую токсичность режима CapeIRI можно объяснить применением высоких доз препаратов (Iri 250 мг/м2 1 раз в 3 недели и капецитабин 2000 мг/м2/сутки, дни 1–14).
Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе тройной комбинации
Фторпиримидины, в частности 5-FU, имеют 3 возможных механизма клеточной цитотоксичности: инкорпорация в РНК, приводящая к резкому снижению трансляционной активности; истощение уровня дезокситимидинтри-фосфата путем ингибирования ТS – внутриклеточного фермента, регулирующего репликацию и репарацию ДНК, и инкорпорация в ДНК, приводящая к разрывам ДНК. Наиболее важный и часто встречаемый механизм резистентности – это изменение активности ферментов, вовлеченных в метаболизм 5-FU и его производных (в т.ч. усиление синтеза или активности ТS) [161; 175; 394; 395].
Тимин – одно из 4 азотистых оснований, входящих в состав ДНК – используется для синтеза ДНК только в виде трифосфата. Образование тимидинтрифосфата (ТТФ) в клетке происходит в 2 этапа. На 1 этапе из дезоксиуридинмонофосфата (dUMP) образуется тимидинмонофосфат (ТМФ), который в результате реакций фосфорилирования с участием ферментов киназ превращается в ТТФ, участвующий в построении молекулы ДНК. Ключевым ферментом этой цепи б/х реакций, протекающих в клетке, является TS, катализирующая превращение dUMP в ТМФ, который является единственным de novo источником синтеза тимидина и начальным предшественником для репликации ДНК [63; 118; 227; 441]. TS является мишенью для 5-FU – одного из наиболее широко используемых в лечении опухолей ЖКТ цитостатика из группы антиметаболитов, реализующего свое действие посредством непрямого ингибирования TS [16]. Проникая внутрь клетки, 5-FU подвергается фосфорилированию с образованием активных метаболитов: 5-фтор-2 -дезоксиуридинмонофосфата (FdUMP), который необратимо связывается с TS, препятствуя синтезу тимидинатрифосфата (блокируя, таким образом, синтез ДНК в опухоли); 5-фторуридинтрифосфата (FUTP), который инкорпорируется в РНК, вызывая нарушения ее стабильности и функции, и 5-фтордезоксиуридинтрифосфата (FdUTP), который инкорпорируется в ДНК, приводя к ее разрывам. В результате блокируется деление клеток, что, в конечном итоге, обеспечивает противоопухолевый эффект препарата [63; 118; 371]. Высокий уровень активности TS не позволяет 5-FU полностью заблокировать активность этого фермента. Поэтому уровень экспрессии данного маркера является важнейшим прогностическим фактором, определяющим чувствительность опухоли к х/т, включающей 5-FU [13; 200; 339]. Большинство исследований показывает, что РТК с выраженной ядерной экспрессией TS плохо поддается лечению инфузиями 5-FU [463], опухоли же с низким ее содержанием – хорошо [177]. Считается, что эффективность 5-FU у больных с низким уровнем TS в 3 раза выше по сравнению с TS(+) больными. Частота встречаемости высокочувствительных опухолей с низким уровнем TS – 15-20%. Однако не все исследования подтверждают корреляцию между высоким уровнем TS и резистентностью к 5-FU. Имеются сообщения, что экспрессия TS не влияет на успех х/т [146; 156; 177; 201; 219; 272; 318; 330; 332; 341; 417; 471; 502]. Есть парадоксальное сообщение, что высокий уровень TS отрицательно сказывается на эффективности лечения, в то время, как очень высокий – дает хорошие результаты [250]. Подобные разногласия могут быть связаны с малым числом наблюдений в исследованиях, но заставляют задуматься и о том, что не только уровень TS влияет на успех х/т. Ведется поиск и других факторов резистентности. В процессе прогрессии КРР происходит накопление ТS в клетках опухоли. Максимальный уровень ТS зафиксирован в гематогенных метастазах [28]. По данным многих авторов, уровень экспрессии TS в метастатических очагах может не соответствовать таковому в самой опухоли, поэтому ответ на х/т в опухоли и метастазах может различаться [123]. Другой причиной вариабельности может быть режим введения 5-FU. Струйное введение 5-FU может в большей степени повреждать мРНК, а не ДНК, как при длительных инфузиях [460]. Возможно, эффективность краткосрочных введений 5-FU менее зависима от уровня TS в опухолевых клетках. С другой стороны, важным является быстрое удаление 5-FU или его активных цитотоксических аналогов из клеток.
Многими исследователями показано, что внутриопухолевая экспрессия ТS коррелирует с ОВ и другими факторами прогноза [189; 339; 421; 476]. Так, изучение экспрессии TS в опухолях 89 больных КРР позволило Т. Yamachika et al. (1998) считать этот показатель независимым фактором прогноза у данной категории больных. При этом показатели 10-летней выживаемости были достоверно ниже среди пациентов, в опухоли которых выявлена экспрессия фермента [503]. D. Edler et al. (2000) на основании ретроспективного многофакторного анализа и высокой степени достоверности полученных результатов по определению в 243 опухолях экспрессии TS также считают, что этот маркер может быть использован в клинике как независимый фактор прогноза локального рецидива, отдаленных метастазов, длительности безрецидивного периода и ОВ больных РТК [249]. Лучший прогноз имели больные РТК с низкой экспрессией TS в первичной опухоли. При этом исследователи убедительно продемонстрировали, что никакие другие факторы прогноза, в т.ч. возраст, пол, степень дифференцировки опухоли, экспрессия р53, не могут считаться независимыми маркерами прогноза и, в частности, возврата этого заболевания.
В исследовании Bendardaf R. и соавт. [169], пациенты мКРР с низкой экспрессией ТS также демонстрировали более длительную ОВ.
Известно также, что уровень экспрессии TS прямо коррелирует с экспрессией Ki-67 при КРР [251]. ТP – один из ферментов, участвующих в метаболизме пиримидинов, катализируя обратное фосфорилирование тимидина в тимин и 2-дезоксирибозо-1 фосфат, превращая таким образом активные цитотоксические соединения в неактивные пиримидиновые антиметаболиты [119]. Концентрация TP в опухолевых клетках в 3-6 раз превышает ее уровень в нормальных (неизмененных) тканях [158; 231; 353; 446; 468]. Поэтому образование активного метаболита (5-FU) из фторпиримидинов происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Другими словами, обеспечивается селективное накопление 5-FU в опухолевой ткани. Влияние 5-FU на здоровые ткани ослабляется. Снижается риск возможных системных побочных эффектов. Все вышесказанное определяет низкую токсичность и высокую противоопухолевую активность фторпиримидинов (5-FU, капецитабина) [88]. Важным свойством ТP является влияние на неоангиогенез – формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, – необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 1-2 мм [186; 233; 303]. В отличие от других стимуляторов неоангиогенеза ТP не является митогеном для эндотелиальных клеток (ЭК) и не связывает гепарин. Фактически ТP является ангиогенной молекулой, вовлеченной в гомеостаз нуклеотидов, а не классическим ростовым фактором. ТP стимулирует рост и хемотаксис ЭК, а также предотвращает вступление ЭК в апоптоз. Таким образом, TP является еще и антиапоптотическим фактором. Механизм действия ТP, как ангиогенного стимулятора, изучен недостаточно. ТP является ангиогенным и хемотаксическим фактором только в присутствии субстрата – тимидина. Высокий уровень тимидина ведет к его разрушению до тимина и 2-диоксирибозы 1-фосфата под действием ТP. Дефосфорилированная 2-диоксирибоза 1-фосфат покидает клетку и стимулирует миграцию ЭК. Показано, что 2-диоксирибоза является хемотаксическим фактором для ЭК и стимулирует неоангиогенез в моделях in vitro и in vivo.
Взаимосвязь непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения с экспрессией МБМ в опухоли у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения х/т на основе: оксалиплатина+капецитабина
Всем пациентам лечение проводилось в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России.
Общее число курсов х/т на основе тройной комбинации, проведенных 20 (100%) пациентам, составило 172 (100%) (среднее число курсов – 8,3±2,25 (от 2 до 15 курсов терапии), при этом, 2 больных получили по 15 курсов х/т на основе тройной комбинации, 1 пациент – 14 циклов, 2 больных – по 10 курсов лечения, 8 пациентов – по 8 циклов. По 5, 6 и 7 курсов х/т получили по двое пациентов в каждой группе. Одному больному проведено 2 курса терапии в вышеуказанном режиме. Во всех случаях такое лечение составило I линию х/т. Медиана количества курсов, проведенных одному больному, составила 8±3,3 (2-15).
Двум пациентам на фоне проведения х/т на основе тройной комбинации в плане комбинированного лечения были выполнены циторедуктивные операции. Одному из них на фоне локального ПЗ (рост 1 очага в легком) (все остальные множественные очаги в обоих легких оставались прежних размеров) выполнена «Верхняя лобэктомия слева, атипичная резекция нижней доли». При морфологическом исследовании операционного материала – метастазы умереннодифференцированной АК толстокишечного типа, без признаков лечебного патоморфоза (рисунок 12). У другой пациентки после проведения успешной х/т I линии на основе тройной комбинации и достижения выраженного эффекта планировалось выполнение R0-резекции метастазов в печени, однако, интраоперационно заподозрено вовлечение в опухолевый процесс диафрагмы, дальнейшее морфологическое исследование подтвердило прорастание опухоли в диафрагму (микроскопическое распространение опухоли) (R1).
Длительность х/т в вышеуказанном режиме на момент выполнения циторедуктивных операций составила 11 и 5 мес. (11 и 5 курсов х/т) соответственно. После выполнения циторедуктивных операций оба пациента продолжали х/т на основе тройной комбинации до ПЗ (+5 курсов и +3 курса с последующим динамическим наблюдением соответственно).
На момент проведения статистического анализа (01.03.2016 г.) 1 пациентка продолжает лечение в данном режиме (8 мес+), – без признаков ПЗ. Причинами завершения х/т в данном режиме явились: 1) ПЗ – у 11 (55%) больных. В качестве II линии лекарственного лечения после прогрессирования на фоне х/т на основе тройной комбинации использовались следующие режимы: - «XELOX» + курс дистанционной л/т на зону левой седалищной кости, РОД – 4 Грей (Гр), ежедневно, СОД – 24 Гр, 2 D) (n=1); - «XELIRI» (Iri 180 мг/м2, дни 1 и 15 + капецитабин 1600 мг/м2, дни 1-14, интервал – 2 недели) (n=2); - Iri 160/180 мг/м 2, дни 1 и 15 + ингибиторы EGFR (цетуксимаб (эрбитукс) или панитумумаб (вектибикс) 6 мг/кг, дни 1 и 15, – цикл – каждые 2 недели (n=3); - капецитабин + бевацизумаб (авастин) (n=3); - монотерапия капецитабином (n=1); - бевацизумаб (Авастин) + LV+5-FU (струйное введение) (n=1); 2) переход на поддерживающую терапию после проведения 5-15 курсов х/т в данном режиме – в 3 случаях (один из которых – клиническое наблюдение №3); 125 3) перевод 1 пациента под динамическое наблюдение в связи с сохранением достигнутого эффекта в течение длительного времени (в течение 14 мес.); 4) ПР на фоне проведения х/т в разработанном нами режиме – у 1 больной (клиническое наблюдение №1); 5) радикальное оперативное вмешательство по поводу множественных исходно нерезектабельных метастазов КРР в печени больших размеров вследствие достигнутого ОЭ на фоне х/т – у 3 пациентов (15% – среди всех 20 больных I группы; 30% – среди пациентов I группы с изолированным метастатическим поражением печени) (клиническое наблюдение №2 и №4).
Необходимо отметить, что достижение резектабельности при метастазах в печени не являлось основной задачей нашего исследования. Поэтому сложно оценить влияние трехкомпонентного режима х/т на частоту радикальных резекций у больных с множественными исходно нерезектабельными метастазами КРР в печени больших размеров.
Длительность х/т в вышеуказанном режиме на момент выполнения радикальных операций составила 5; 7 и 8 мес. (5; 7 и 8 курсов х/т) соответственно. Основной целью хирургического вмешательства было полное удаление всех метастатических очагов (R0-резекция метастазов в плане комбинированного лечения на фоне эффективной противоопухолевой терапии I линии) при сохранении достаточного объема оставшейся функционирующей паренхимы печени. При подозрении на вовлечение в опухолевый процесс соседних органов и тканей была выполнена их резекция. Всем больным с целью повышения радикальности хирургического вмешательства проводилось интраоперационное УЗИ. Объем хирургического вмешательства определяли с учетом распространенности болезни на момент операции и данных КТ до начала лечения.
У всех больных после резекции печени проведено морфологическое исследование операционного материала. Для анализа эффективности х/т проведена микроскопическая оценка выраженности повреждения ткани опухоли (т.е. определена степень лечебного патоморфоза), оценено состояние края резекции печени. У всех 3 больных выявлены признаки лечебного патоморфоза (рисунки 13, 14 и 15) и отсутствие опухолевых клеток в крае резекции (R0). Расстояние от метастатического очага до края резекции составляло более 10 мм. Тактику ведения больных в п/о периоде (после резекции печени по поводу метастазов КРР) определяли в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на х/т, степени выраженности лечебного патоморфоза в каждом опухолевом узле.
Все этим 3 пациентам выполнена R0-резекция печени различного объема. Классификация операций основывалась на сегментарном строении печени и проводилась в соответствии с терминологией, принятой Международной ассоциацией гепатопанкреатобилиарных хирургов в 2000 году в Брисбене (Brisbane) [168]. Обширная резекция печени выполнена у 2 из 3 больных. Одному из них в связи с небольшими размерами левой доли печени и планируемой операцией в объеме правосторонней гемигепатэктомии в расширенном варианте проведена эмболизация правой ветви воротной вены (липоидол+бициллин) (с целью гипертрофии левой доли печени) и на II этапе (через 6 недель после процедуры) выполнена радикальная операция: «Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия (при которой единым блоком удаляют всю правую долю с SIV печени) (R0); холецистэктомия». При морфологическом исследовании операционного материала выявлен полный лечебный патоморфоз (в соответствии с приведенными в главе «Материалы и методы» критериями оценки морфологического эффекта) (признаков жизнеспособных опухолевых клеток не обнаружено) (рисунок 13) (клиническое наблюдение №2). Учитывая результаты морфологического исследования (достижение лечебного патоморфоза IV ст. после выполнения R0-резекции печени), длительность предоперационной х/т, пациент был оставлен под динамическим наблюдением (профилактическая х/т в п/о периоде не проводилась).