Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Статистический и эпидемиологический обзор 11
1.2. Патологическая анатомия 12
1.3. История циторедуктивной нефрэктомии 13
1.4. Иммунотерапия рака почки 15
1.5. Таргерная терапия мПРК 19
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Материал 36
2.2. Характеристика больных 36
2.3. Методика паллиативной нефрэктомии 42
2.4. Методика таргетной терапии 42
2.5. Статистическая обработка результатов 45
Глава 3. Результаты исследования 47
3.1. Непосредственные результаты лечения больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком 47
3.1.1. Непосредственные результаты паллиативной нефрэктомии 47
3.1.2. Непосредственные результаты таргетной терапии
3.1.2.1. Нежелательные явления на фоне таргетной терапии 48
3.1.2.2. Эффект таргетной терапии 53
3.2. Отдаленные результаты лечения больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком 55
3.2.1. Беспрогрессивная выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших антиангиогенную таргетную терапию 1 линии 55
3.2.2. Общая выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших таргетную терапию 58
3.2.3. Влияние паллиативной нефрэктомии на общую выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно клеточным раком 61
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 64
Глава 5. Заключение 70
Выводы 73
Список сокращений 74
Список литературы 76
- Патологическая анатомия
- Методика паллиативной нефрэктомии
- Непосредственные результаты таргетной терапии
- Общая выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших таргетную терапию
Введение к работе
Актуальность исследования
Рак почки занимает 10 место по уровню заболеваемости среди злокачественных новообразований и ежегодно является непосредственной причиной смерти более 8000 россиян [Давыдов М.И. и соавт., 2011]. Несмотря на неуклонное снижение частоты выявления неоперабельных форм заболевания, у 37% пациентов на момент обращения диагностируется диссеминированный опухолевый процесс [Волкова М.И., 2011].
Целями циторедуктивной нефрэктомии являются уменьшение интенсивности
клинических проявлений, профилактика осложнений опухолевого процесса, а также
улучшение результатов системной терапии и увеличение выживаемости. В эру
цитокинов роль паллиативной нефрэктомии была изучена в двух
рандомизированных исследованиях SWOG (n=246) и EORTC (n=85),
продемонстрировавших убедительное преимущество выживаемости пациентов, получавших интерферон-альфа (ИФН-) после паллиативной нефрэктомии, по сравнению с больными, которым цитокины назначались без операции [Flanigan R.C. et al., 2004]. Результаты данных протоколов сохраняют свое клиническое значение для больных группы хорошего прогноза по классификации Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), которым показана терапия ИФН-.
Появление принципиально новой группы лекарственных препаратов (таргетные агенты) привело к коренному пересмотру стандартов лечения распространенного почечно-клеточного рака. В настоящее время больным групп хорошего и промежуточного прогноза по классификации Мемориального Онкологического Центра Слоан-Кеттеринг (MSKCC), не получавших лечения, рекомендуется назначение антиангиогенных препаратов (сунитиниб, пазопаниб или бевацизумаб в комбинации с интерфероном- (ИФН-)), пациентам группы плохого прогноза – блокатора мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) темсиролимуса. Широко применявшаяся ранее иммунотерапия резервируется только для больных
группы хорошего прогноза MSKCC [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2010].
Появление новых стандартов лекарственной терапии требует пересмотра значения удаления первичной опухоли при диссеминированном раке почки. В некоторых ретроспективных сериях показано, что циторедуктивное вмешательство увеличивает выживаемость больных, получавших антиангиогенное лечение [Toni K. Choueir et al., 2010]. Однако рандомизированных исследований, сравнивавших результаты таргетной терапии в зависимости от паллиативной нефрэктомии, не проводилось. Таргетные агенты потенциально способны уменьшать размеры опухоли почки [Motzer R.J. et al., 2007]. Не исключено, что целесообразно выполнение паллиативной нефрэктомии после индукционного таргетного лечения. На сегодняшний день, исследований, посвященных этому вопросу недостаточно для однозначного ответа на поставленный вопрос. Влияет ли паллиативная нефрэктомия на частоту объективных ответов при применении паллиативной нефрэктомии, а также на частоту развития нежелательных реакции 3 и 4 степени, и отмены таргетного лечения.
Таким образом, в настоящее время назрела необходимость дополнительной оценки роли паллиативной нефрэктомии в лечении диссеминированного рака почки. Это обуславливает актуальность темы, избранной для диссертационного исследования.
Цель исследования
Оценить роль паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.
Задачи исследования
1. Оценить непосредственные результаты паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.
-
Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на структуру, частоту и степень тяжести нежелательных явлений, обусловленных таргетной терапией у больных диссеминированным раком почки.
-
Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на выживаемость больных диссеминированным раком почки, получавших таргетную терапию.
-
Определить влияние паллиативной нефрэктомии на частоту и длительность объективных ответов на таргетную терапию у больных диссеминированным раком почки.
-
На основании проведенного анализа определить показания к паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.
Научная новизна
Впервые в отечественной литературе произведена оценка безопасности и целесообразности паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, которым планируется проведение антиангиогенной таргетной терапии. Доказано, что циторедуктивное хирургическое вмешательство ассоциировано с приемлемой частотой осложнений и отсутствием летальности. Продемонстрировано, что паллиативная нефрэктомия не влияет на структуру и частоту нежелательных явлений, развивающихся на фоне с лекарственного лечения, однако уменьшает частоту тяжелых осложнений и позволяет уменьшить риск отмены лечения из-за непереносимой токсичности. Показано, что паллиативная нефрэктомия, не влияя на частоту контроля за опухолью, приводит к достоверному увеличению продолжительности максимального ответа на антиангиогенное лечение. Доказано, что паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию, является независимым фактором благоприятного прогноза беспрогрессивной и общей выживаемости. Выделены критерии селекции кандидатов для паллиативной нефркэтомии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в том, что на репрезентативном материале получены данные, которые касаются непосредственных и отдаленных результатов лечения больных диссеминированным раком почки. Выполнение паллиативной нефрэктомии является относительно безопасным лечебным подходом на первом этапе у отобранных больных страдающих диссеминированным раком почки. Выделенные в диссертационной работе факторы прогноза общей выживаемости больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную терапию, могут обоснованно использоваться как критерии селекции кандидатов для паллиативной нефрэктомии в широкой клинической практике, что позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения данной категории пациентов.
Полученные результаты комплексного и консервативного лечения
распространенного рака почки нашли отражение в практических рекомендациях.
Методология и методы исследования
В исследовании выполнен сбор данных относительно демографических
признаков, жалоб, анамнеза, распространенности опухолевого процесса,
технических аспектов операции, морфологического заключения, осложнений, сроков их развития, тактики лечения и исхода заболевания всех пациентов, включенных в исследование. У больных диссеминированным раком почки получавших таргетную терапию осуществлялась оценка эффекта лечения на основании данных компьютерной томографии, осуществлялась оценка частоты и выраженности нежелательных явлений.
Для всех пациентов, подвергнувшихся паллиативной нефрэктомии,
оценивались: объем кровопотери, операционное время, структура и частота периоперационных и послеоперационных осложнений, а также летальность и ее причины. Производилась оценка общей, специфической и выживаемости без прогрессирования и выделение факторов прогноза.
В рамках исследования осуществлено выделение сопоставимых когорт больных диссеминированным раком почки, которым выполнялась паллиативная нефрэктомия перед началом таргетной терапии, и которым проводилась таргетная терапия без хирургического вмешательства. Проведен сравнительный анализ непосредственных, отдаленных онкологических результатов в подгруппах.
У всех пациентов, получавших таргетную терапию, оценка эффекта
проводилась на основании системы оценки эффекта химиотерапии – RECIST
(response evaluation criteria in solid tumours) (Критерии оценки эффекта лечения
солидных опухолей). Анализировались потенциальные факторы риска
прогрессирования заболевания на фоне таргетной терапии
Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока программ «SPSS 13.0 for Windows».
Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r) и проводили оценку его значимости; корреляцию считали значимой при ее уровне, составляющем <0,01.
Продолжительность жизни рассчитывали от даты хирургического вмешательства до последнего дня наблюдения или смерти.
Для оценки точности прогнозирования события в зависимости от значений анализируемых факторов строили ROC-кривые. По координатам ROC-кривых выделяли пороговое значение анализируемых факторов, наиболее значимое для составления прогноза.
Выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.
Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и %2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05.
Положения, выносимые на защиту
Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки является безопасным хирургическим вмешательством, ассоциированным с приемлемой частотой осложнений (18,8%) и отсутствием летальности, в нашей серии наблюдений.
Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки не влияет на структуру и частоту нежелательных явлений у пациентов, которые в последующем получают таргетную антиангиогенную терапию. Однако после выполнения паллиативной нефрэктомии отмечена тенденция к уменьшению частоты осложнений таргетной антиангиогенной терапии 3-4 степени тяжести (с 42,9% до 33,3%; р=0,082), а также к снижению частоты отмены лечения из-за непереносимой токсичности (с 14,3% до 4,2%; р=0,081).
Выполнение хирургического вмешательства в объеме удаления первичной опухоли приводит к достоверному увеличению продолжительности максимального ответа на антиангиогенное лечение с 4,9 до 9,8 месяца (OR=2,l (95%С1: 1,43-3,97); р=0,005).
Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки, получающих в последующим таргетную антиангиогенную терапию, является независимым фактором благоприятного прогноза беспрогрессивной (HR=2,365 (95%С1:1,188-4,708); р=0,014) и общей выживаемости (HR=2,824 (95% СІ: 1,275-6,250); р=0,010).
Пациенты с хорошим соматическим статусом (HR=6,0 (95%CI:1,2-16,7);
p=0,001), отсутствием метастазов в кости (HR=3,0 (95%CI: 1,1-8,5); p=0,034),
отсутствием метастазов в региональные (95%CI:1,7-14,6); p=0,003), и нерегионарные
(HR=3,5 (95%СI:1,1-11,7); p=0,040) лимфоузлы являются оптимальными
кандидатами для паллиативной нефрэктомии, так как данное хирургическое
вмешательство достоверно увеличивает общую выживаемость больных
диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию.
Личный вклад
Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучаемой в представленной работе проблеме. Автор лично принимал участие в лечебном процессе у группы больных, вошедших в исследование. Автором произведен сбор данных и обработка медицинской документации, определены основные факторы для создания базы данных и сформированы электронные таблицы для проведения статистического анализа. Произведена статистическая обработка данных и интерпретация полученных результатов. Автором сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12. онкология (медицинские науки), пункту 4.
Степень достоверности и апробация результатов
Разработанный подход комплексного и консервативного лечения
диссеминированного рака почки апробирован и внедрен в практику в отделения
урологического НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России.
Репрезентативная выборка, достаточный для анализа выживаемости период наблюдения за больными, детальный анализ исходов лечения наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов в урологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Апробация
Апробация диссертации состоялась 4 октября 2016 года на совместной научной конференции урологического, химиотерапии и клинической фармакологии, отделения хирургического № 10 (биотерапии опухолей), отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура работы
Патологическая анатомия
Основными гистологическими видами рака паренхимы почки являются традиционный (непапиллярный) светлоклеточный рак, который составляет до 75 85% всех злокачественных образований паренхимы почек, обычно характеризуются наличием эпителиальных клеток с прозрачной цитоплазмой при рутинном микроскопическом исследовании, также присутствуют клетки с зернистой, эозинофильной цитоплазмой и наличием ветвящихся сосудов. Обусловлен генетическими изменениями в хромосоме 3p [43]. На втором месте по частоте встречаемости стоит папиллярный рак (10 15%), Большинство опухолей содержит клетки со скудной цитоплазмой, но присутствуют базофильные и эозинофильные клетки. Папиллярный ПКР можно разделить на два подтипа: тип 1 с небольшими клетками с бледной цитоплазмой и тип 2 с большими клетками и эозинофильной цитоплазмой, у последнего прогноз хуже. Наиболее частыми генетическими изменениями являются трисомии хромосом 3q,7,8,12,16, 17, и потеря Y хромосомы. В меньшей степени встречается хромофобный рак (5-10%), при котором генетические изменения представлены потерей хромосомы 1, 2, 6, 10, 13 и 17. А также рак собирательных трубочек, который встречается в 1-2% случаев, и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом [43]. Гистологический вариант рака почки имеет прогностическую ценность. 5-летняя выживаемость больных со светлоклеточным, папиллярным и хромофобным ПКР достоверно отличается, и по различным данным составляет 55-69; 87-89 и 82-87% соответственно [14; 72]. Важную роль среди прогностических факторов при ПКР, особенно для светлоклеточного варианта, отводят гистологической степени злокачественности опухолей (G) по Fuhrman, которая была им разработана в 1982 году (S.A. Fuhrman и соавт). Система градации гистологической степени злокачественности основывается на характеристике ядер опухолевых клеток по форме, размерам, в том числе и ядрышек, а также по типу распределения хроматина. Высокие степени злокачественности опухоли являются неблагоприятными факторами прогноза, так 5-летняя выживаемость при I степени злокачественности (G-I) составляет 64%; при II и III степени злокачественности с плохим прогнозом 34 и 31% соответственно) и пациенты с опухолями G-IV 10%. Инвазия в коллатеральные вены и капилляры также является неблагоприятным фактором прогноза. При наличии сосудистой инвазии в сочетании с молодым возрастом повышается риск раннего метастазирования [33].
Метастазами поражаются практически все органы в организме: легкие, печень, кости, надпочечники, поджелудочная железа, головной мозг, щитовидную железу, кожу, и мочеточник. Чаще всего светлоклеточный рак метастазирует в легкие, в то время как папиллярный и хромофобный в лимфатические узлы и печень, соответственно [50]. По данным Saitoh et al., наиболее частыми локализациями множественных метастазов являются: лёгкие (76%), лимфатические узлы (64%), кости (43%), печень (41%), ипсилатеральный и контралатеральный надпочечники (19% и 11,5%), контралатеральная почка (25%), головной мозг (11,2%). Солитарные метастазы или метастатическое поражение только одного органа встречается в 8-11% случаев. Как правило при солитарных метастазах на первом месте стоит хирургический метод лечения, при диссеминированном процессе применяют лекарственный подход [12; 42; 86].
Золотым стандартом лечения локализованного рака почки является радикальная нефрэктомия. Результаты радикальной нефрэктомии при клинически локализованном раке почки достаточно хорошо изучены. В крупной серии из 688 открытых нефрэктомий, выполненных в Мемориальном Онкологическом Центре Слоан-Кеттеринг (MSKCC), средняя продолжительность операции составила 3,3 часа, средняя продолжительность нахождения в стационаре – 6,2 суток, медиана объема кровопотери – 300 мл, среднее количество перелитых доз крови – 0,4, при этом в переливании крови нуждались 15% больных. Частота осложнений в данной группе пациентов составила 16%. В 3% случаев нежелательные явления были непосредственно ассоциированы с лечением и включали: острую почечную недостаточность (3/21), забрюшинное кровотечение (1/21), повреждение смежных органов (7/21), кишечную непроходимость (4/21) и пневмоторакс (6/21). Повторные операции потребовались в 4 из 688 случаев (осложнения 4 степени тяжести). После операции умерло 3 (0,4%) больных: 2 – от острого инфаркта миокарда (ОИМ), 1 – от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Осложнения I степени тяжести зарегистрированы у 78/688, 2 степени – у 43/688 и 3 степени – у 11/688 больных и требовали лечения в условиях стационара [4].
Непосредственные результаты эндоскопических нефрэктомий несколько различаются в зависимости от применявшегося доступа. В ранних публикациях, подробно освещавших подобные данные, средняя продолжительность трансперитонеальной, трансперитонеальной с ручным пособием и ретроперитонеальной эндоскопической операций составляла, по разным данным, 3,4-4,5 часа, 3,4-4,0 часа и 2,6-4,3 часа; средняя кровопотеря – 190-289 мл, 191-293 мл и 142-233 мл, продолжительность госпитализации 1,7-2,4 суток, 2,7-4,4 суток и 1,6-3,6 суток соответственно. Частота минимальных осложнений трансперитонеальных лапароскопических нефрэктомий составляла 13-16%, тяжелых осложнений – 12-45%, для операций с ручным пособием данные показатели равнялись 8-23% и 25%, для ретроперитонеоскопических хирургических вмешательств – 8-12% и 4% соответственно [37; 39; 75]. Таким образом радикальная нефрэктомия на ряду с резекцией почки является стандартом лечения локализованного рака почки, с приемлемой частотой осложнений.
Методика паллиативной нефрэктомии
Все пациенты, включенные в исследование, разделены на 2 группы: в основную группу вошли 48 (57,8%) больных, подвергнутых нефрэктомии с последующим антиангиогенным лечением, в группу контроля включены 35 (42,2%) пациентов, получавших анти-VEGF терапию без удаления первичной опухоли.
Группы пациентов, получавших таргетную терапию с или без предшествующей паллиативной нефрэктомии, были сопоставимы по возрасту, полу и соматическому статусу (р 0,05 для всех). В связи с нерандомизированным отбором больных для комбинированного или лекарственного лечения группы оказались несопоставимы по ряду критериев, принимавшихся во внимание при селекции кандидатов для циторедуктивного хирургического вмешательства. У пациентов, подвергнутых паллиативной нефрэктомии, по сравнению с больными, получавшими только лекарственное лечение, реже регистрировались местно-распространенные опухоли почки (Т3-4) (68,7% и 85,7% соответственно, р=0,088), в том числе – осложненные опухолевым венозным тромбозом (12,6% и 42,9% соответственно, р=0,002), с меньшей частотой отмечалось метастатическое поражение двух и более органов (43,8% и 88,6% соответственно, р=0,0001), а также поражение костей (25,0% и 48,6% соответственно, р=0,023) и печени (6,3% и 22,9% соответственно, р=0,031). Частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов в группах значимо не различалась. В связи с тем, что у пациентов, которым циторедуктивное вмешательство не выполнялось, верификация диагноза производилась на основании гистологического и/или цитологического исследования биоптатов, степень анаплазии G оценена только в 3 наблюдениях; сравнить частоту низкодифференцированных опухолей в группах не представляется возможным. Саркоматоидный компонент недостоверно чаще выявляли в группе комбинированного лечения (12,5% vs 2,9%, р=0,121), однако, принимая во внимание скудный объем диагностического материала в группе лекарственной терапии, эти данные сомнительны (таблица 3).
Медиана времени от выявления диссеминированного рака почки до начала любого лечения составила 4,7 (1-11) месяцев (таблица 3). Т абли ца 3 – Интервалы времени от установления диагноза диссеминированного рака почки до начала любого лечения, любого лекарственного лечения и таргетной терапии в зависимости от выполнения паллиативной нефрэктомии Интервал времени, медиана (min-max), месяцы Все (n=83) Паллиативнаянефрэктомия +анти-VEGFтерапия(n=48) Только анти-VEGFтерапия(n=35) От диагноза М+ до начала любого лечения 4,7 (1-11) 4Д (2-11) 3,0(1-7) От диагноза М+ до начала любого системного лечения 4,0 (1-23) 8,5(3-23) 3,0(1-7) От диагноза М+ до начала таргетной терапии 7,0 (1-39) 11,5 (4-39) 3,5 (1-19) 2.3. Методика паллиативной нефрэктомии Паллиативная нефрэктомия выполнена 48 (57,8%) из 83 пациентов. Медиана времени от выявления диссеминированного рака почки до операции составила 4,1 (2-11) месяцев. Объем хирургического вмешательства во всех случаях включал удаление опухолево-пораженной почки с паранефрием; забрюшинная лимфаденэктомия выполнена в 43 (51,8%) случаях (стандартная – 30 (36,1%), расширенная – 13 (15,7%)). Ипсилатеральный надпочечник удален в 46 (55,4%) наблюдениях. Интервал между паллиативной нефрэктомией и лекарственным лечением составил, в среднем 4,3 (1-12) месяца; средний промежуток времени от операции до таргетной терапии в группе равнялся 7,5 (2-28) месяца (таблица 3).
В группе неоперированных больных медиана времени от выявления диссеминированного рака почки до начала лечения составила 3,0 (1-7) месяца, до начала таргетного лечения – 3,5 (1-19) месяца (таблица 3).
Группу прогноза MSKCC [61] до начала лекарственного лечения удалось определить у 46 (55,4%) пациентов, преимущественно – подвергнутых паллиативной нефрэктомии (39 (46,9%)). В 25 (30,1%) случаях прогноз расценен как хороший, в 19 (22,9%) – промежуточный, в 2 (2,4%) – плохой. Сопоставить лечебные группы в зависимости от прогноза по классификации MSKCC не представляется возможным (таблица 2).
Все 83 (100,0%) пациента получали анти-VEGF таргетную терапию, 41 (49,4%) – в качестве первой линии лекарственного лечения, 42 (50,6%) – после цитокиновой терапии интерфероном-альфа (3-16 месяцев). Частота использования цитокинов в первой линии лекарственной терапии была достоверно выше у оперированных пациентов, чем у больных, которым паллиативная нефрэктомия не выполнялась (80,4% и 30,8% соответственно, р=0,001).
Все пациенты в качестве 1 линии таргетной терапии получали анти-VEGF-агенты (6 (7,2%) – в комбинации с цитокинами, 6 (7,2%) – в комбинации с ингибиторами mTOR). Более одной линии таргетной терапии назначалось 10 (12,1%) больным: 2 линии – 10 (12,1%), 3 линии – 3 (3,6%), 4 линии – 1 (1,2%) пациенту. В 9 (10,8%) случаях во второй линии лечения также использовались антиангиогенные агенты, 1 (1,2%) больной получал ингибитор mTOR. В 3 и 4 линиях лечения применялись анти-VEGF препараты. Значимых различий видов таргетной терапии, применявшейся в 1 и последующих линиях, между лечебными группами не выявлено (р 0,05 для всех) (таблица 4).
Непосредственные результаты таргетной терапии
Гематологическая токсичность регистрировалась редко, только у пациентов, получавших сунитиниб (нейтропения – 4,8%, тромбоцитопения – 6,0%), при этом фебрильных нейтропений не отмечено. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями являлись гиперхолестеринемия (7,2%) и гиперлипидемия (13,3%), имевшие место в случаях назначения комбинации препаратов с включением ингибиторов mTOR. У 2 пациентов, получавших эверолимус, также отмечена гипергликемия 2 степени. В 9 (10,8%) наблюдениях зарегистрирована протеинурия на фоне терапии бевацизумабом (таблица 9).
Структура и частота лабораторных отклонений на фоне таргетной терапии 1 линии у 83 больных диссеминированным почечно-клеточным раком Лабораторные отклонения Все больные (n=83) Паллиативнаянефрэктомия +анти-VEGFтерапия(n=48) Толькоанти-VEGFтерапия(n=35) все 3-4 ст. все 3-4 ст. все 3-4 ст. Нейтропения 4 (4,8%) 4 (4,8%) 2 (4,2%) 2 (4,2%) 2 (5,7%) 2 (5,7%) Тромбоцитопения 5 (6,0%) 0 (0,0%) 1(2,1%) 0 (0,0%) 4 (11,4%) 0 (0,0%) Гипергликемия 2 (2,4%) 0 (0,0%) 1(2,1%) 0 (0,0%) 1(2,9%) 0 (0,0%) Гиперхолестеринемия 6(7,2%) 0 (0,0%) 3 (6,3%) 0 (0,0%) 3 (8,6%) 0 (0,0%) Гиперлипидемия 11(13,3%) 0 (0,0%) 8 (16,7%) 0 (0,0%) 3 (8,6%) 0 (0,0%) Протеинурия 9 (10,8%) 2 (2,4%) 5 (10,4%) 0 (0,0%) 4 (11,4%) 2 (5,7%) Явления токсичности на фоне таргетной терапии 2 линии зарегистрированы у 5 (50,0%) из 10 больных, имели 1-2 степень тяжести и не потребовали редукции доз и отмены лечения ни в одном наблюдении. У 4 пациентов отмечена контролируемая артериальная гипертензия, у 2 – диарея. У 1 из 3 больных, получавших 3 линию таргетной терапии (сорафениб) зарегистрирована сыпь и ладонно-подошвенной синдром 2 степени. Коррекция дозы сорафениба не проводилась. У пациента, получавшего пазопаниб в качестве 4 линии таргетной терапии, нежелательных явлений на фоне лечения не было.
Таким образом, нежелательные явления на фоне антиангиогенной терапии зарегистрированы у 79,5% больных, вошедших в нашу серию наблюдений, и достигли 3-4 степени тяжести в 37,3% случаев. У трети пациентов токсичность послужила поводом для редукции доз препаратов, перерыва или отмены лечения. Спектр проявлений токсичности антиангиогенного лечения оказался ожидаемым: наиболее распространенными нежелательными явлениями являлись слабость, ладонно-подошвенный синдром и артериальная гипертензия. Частота и структура нежелательных явлений не зависели от удаления первичной опухоли. После выполнения паллиативной нефрэктомии отмечена тенденция к уменьшению частоты осложнений таргетной терапии 3-4 степени тяжести (с 42,9% до 33,3%; р=0,082), а также к снижению частоты показаний к отмене лечения из-за токсичности (с 14,3% до 4,2%; р=0,081).
Таргетная терапия 1 линии позволила добиться полного ответа у 1 (1,2%), частичного ответа – у 10 (12,0%), длительной стабилизации – у 44 (53,0%) больных; у 28 (33,7%) наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий структуры лучших ответов в лечебных группах, у оперированных пациентов по сравнению с больными, получавшими только лекарственное лечение, отмечается более высокая частота объективных ответов (сумма полных и частичных ответов) (8 (16,7% vs 3 (8,6%) соответственно (OR=2,13 (95% CI: 0,52-8,70); p=0,291) и контроля за опухолью (сумма полных, частичных ответов и стабилизации) (34 (70,8%) vs 21 (60,0%) соответственно (OR=1,62 (95% CI:0,65-4,06); p=0,304) (таблица 10).
Т абли ца 10 – Ответ на таргетную терапию 1 линии у 83 больных диссеминированным почечно-клеточным раком в зависимости от выполнения паллиативной нефрэктомии Эффект Все больные(n=83) Паллиативная нефрэк-томия + анти-VEGFтерапия (n=48) Только анти-VEGFтерапия (n=35) OR (95% CI) P Полный Частичный Стабилизация 3 мес. Прогрессирование 1 (1,2%) 10 (12,0%) 44 (53,0%) 28 (33,7%) 1 (2,1%)7 (14,6%)26 (54,2%)14 (29,2%) 0 (0,0%)3 (8,6%)18 (51,4%)14 (40,0%) 0,558 Объективный ответ 11 (13,2%) 8 (16,7%) 3 (8,6%) 2,13 (0,52-8,70) 0,291 Контроль за опухолью 55 (66,3%) 34 (70,8%) 21 (60,0%) 1,62 (0,65-4,06) 0,304 Средняя продолжительность максимального ответа на таргетную терапию 1 линии составила 7,8 месяца. Длительность максимального ответа оказалось достоверно больше у больных, подвергнутых паллиативной нефрэктомии, чем у пациентов, которым проводилось только системное лечение (9,8 vs 4,9 месяца соответственно, OR=2,1 (95% CI: 1,43-3,97); р=0,005).
На фоне 2 линии таргетной терапии лучшим ответом являлась стабилизация опухолевого процесса у 5 (50,0%) больных, в том числе, – у 2 из 4 оперированных и 3 из 6 неоперированных пациентов (медиана длительности контроля за опухолью – 3,7 (1-9) месяца). В 5 (50,0%) наблюдениях контроль за опухолью не достигнут.
На фоне таргетной терапии 3 линии у 1 из 3 больных отмечен частичный ответ, сохранявшийся в течение 4 месяцев, у 1 – стабилизация в течение 3 месяцев, у 1 – прогрессирование. У больного, получавшего 4 линию таргетной терапии, контроль за опухолью не достигнут.
Таким образом, наиболее распространенным вариантом контроля за опухолью на фоне антиангиогенного лечения распространенного рака почки являлась длительная стабилизация опухолевого процесса (53%), тогда как объективный ответ регистрировался редко (13,2%). Средняя продолжительность максимального ответа на анти-VEGF терапию 1 линии составила 7,8 месяца, при этом паллиативная нефрэктомия достоверно увеличивала время контроля за опухолью в 2,1 раза. Последовательное назначение конкурентных антиангиогенных препаратов или ингибиторов mTOR позволило увеличить время жизни без прогрессирования половине пациентов, в том числе – при использовании 3 линий таргетной терапии.
Общая выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших таргетную терапию
На сегодняшний день лечебные подходы к пациентам с мПКР с появлением таргетных агентов подвергаются пересмотру. В данной работе мы проанализировали результаты лечения 83 больных с мПКР. Целью данного исследования было улучшить результаты лечения больных метастатическим раком почки. В связи с чем были сформулированы следующие задачи: - Оценить непосредственные результаты паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии. - Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на структуру, частоту и степень тяжести нежелательных явлений, обусловленных таргетной терапией у больных диссеминированным раком почки. - Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на выживаемость больных диссеминированным раком почки, получавших таргетную терапию. - Определить влияние паллиативной нефрэктомии на частоту и длительность объективных ответов на таргетную терапию у больных диссеминированным раком почки. - На основании проведенного анализа определить показания к паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии. Для решения поставленных задач в данном исследовании мы сравнили две группы пациентов. В основной группе 48 пациентов проводилась антиангиогенная терапия, после предварительно выполненной паллиативной нефрэктомии. В контрольной группе 35 проводилась только таргетная терапия. При анализе результатов лечения пациентов, которые на первом этапе подверглись ЦН, была выявлена приемлемая частота послеоперационных осложнений: зарегистрированы у 9 из 48 пациентов (18,8%) при отсутствии летальности.
При анализе результатов применения таргетной терапии, нежелательные явления на фоне терапии 1 линии зарегистрированы у 66 (79,5%) из 83 больных, включенных в исследование. Частота нежелательных явлений не зависела от удаления первичной опухоли (р=0,341). Токсичность достигла 3-4 степени тяжести у 31 (37,3%) больного, при этом отмечена тенденция к преобладанию доли тяжелых осложнения таргетной терапии у неоперированных пациентов (42,9%) по сравнению с больными, которым выполняли циторедуктивное вмешательство (33,3%) (р=0,082). Редукция дозы в связи с развитием НЯ 3-4 степени токсичности потребовалась 25 30,1%) пациентам, перерыв в лечении – у 2 (2,4%) пациентов, и отмена назначенной терапии у 7 (8,4%) пациентов. Частота редукции доз в группах достоверно не различалась (р=0,756), однако перерыв и отмена лечения из-за тяжелой токсичности чаще требовались в группе только консервативного лечения по сравнению с группой, которым была выполнена ЦН (20,0% и 4,2% соответственно, р 0,05). Стабилизация опухолевого процесса на фоне ТТ была отмечена в 53% случаев, тогда как частота объективных ответов не превышала 13,2%. Медиана беспрогрессивной выживаемости всех 83 больных на фоне 1 линии антиангиогенной терапии составила 6,8. В однофакторном анализе выявлены следующие факторы неблагоприятного прогноза ВБП: наличие опухолевого венозного тромбоза (р=0,002), отсутствие нефрэктомии (р 0,0001) и применение цитокинов в 1 линии терапии (р=0,009). В регрессионном анализе подтвердилась независимая прогностическая значимость невыполнения нефрэктомии на момент начала системного лечения (HR=2,365 (95%СI: 1,188-4,708); p=0,014).
Медиана общей выживаемости 83 пациентов составила 23,4 (95% CI: 13,8-32,9) месяца. В однофакторном анализе неблагоприятным влиянием на общую выживаемость обладали: низкий соматический статус ECOG 1 (р=0,002), опухолевый венозный тромбоз (р=0,045), поражение метастазами более одного органа (р=0,023), метастатическое поражение печени (р=0,043), неудаленная первичная опухоль (р=0,008) и использование в первой линии терапии цитокинов (р=0,022). Регрессионный анализ подтвердил независимую прогностическую значимость низкого соматического статуса (HR=3?195 (95%СI: 1,464-6,971); p=0,004) и отсутствия паллиативной нефрэктомии (HR=2,824 (95% СI: 1,275 6,250); р=0,010). С учетом несопоставимости лечебных групп, была выполнена стратификация больных по основным характеристикам. В регрессионном анализе подтверждено преимущество комбинированного лечения, включающего паллиативную нефрэктомию и анти-VEGF-таргетную терапию, и выявлены прогностические факторы увеличения общей выживаемости: хороший соматический статус (HR=6,024 (95%CI: 1,178-16,659); p=0,001), отсутствие регионарных метастазов (HR=5,009 (95%CI: 1,714-14,638); p=0,003), отсутствия метастатического поражения костей (HR=3,030 (95%CI: 1,085-8,461); p=0,034) и отсутствие поражения нерегионарных лимфоузлов (HR=3,513 (95%СI: 1,061-11,653); p=0,040). Отмечена тенденция к улучшению результатов лечения после удаления первичной опухоли у пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом (р=0,057), поражением метастазами одного органа (р=0,069), метастазами в легкие (р=0,028) и отсутствием поражения печени (р=0,059).