Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Медуллобластомы у детей младше пяти лет. Современное состояние проблемы (обзор литературы) 10-37
1.1. Общая информация 10-14
1.2. Клиническая картина заболевания 14-15
1.3. Стадирование заболевания 15-17
1.4. Молекулярно-биологические исследования медуллобластом 17-20
1.4.1. Историческая справка 17-18
1.4.2. Современные методы исследования медуллобластом 19-20
1.5. Молекулярно-генетические подгруппы медуллобластом 20-30
1.5.1. SHH медуллобластомы 20-25
1.5.2. WNT медуллобластомы 25-27
1.5.3. Медуллобластомы Группы 3 27-28
1.5.4. Медуллобластомы Группы 4 28-30
1.6. Современное состояние терапии медуллобластом у пациентов младше пяти лет 30-37
1.6.1. Лучевая терапия медуллобластом у детей младше 5 лет 30-32
1.6.2. Химиотерапия медуллобластом у детей младше 5 лет 32-37
Глава 2. Материалы и методы исследования 38-52
2.1. Алгоритм обследования 39-40
2.2. Характеристика программ терапии 40-51
2.3. Определение критериев оценки ответа на терапию 51
2.4. Статистический анализ выживаемости и определение событий 52
Глава 3. Результаты исследования 53-130
3.1. Характеристика больных, включенных в анализ эффективности лечения 53-56
3.2. Характеристика нейрохирургического этапа лечения 56-61
3.3. Характеристика химиотерапии и лучевой терапии 62-82
3.3.1. Характеристика химиотерапии 63-74
3.3.2. Характеристика лучевой терапии 74-81
3.3.3. Непосредственная эффективность лечебной химиотерапии и лучевой терапии 81-82
3.4. Характеристика молекулярно-генетически верифицированных медуллобластом 82-88
3.5. Частота выявления молекулярно-генетических маркеров медуллобластом 88-89
3.6. Стратификация на группы риска 89-90
3.7. Выживаемость больных медуллобластомами младше пяти лет 90-102
3.7.1. Катамнез 90-91
3.7.2. Инициальные факторы риска 91-96
3.7.3. Факторы терапии, влияющие на прогноз 96-102
3.8. Выживаемость больных младше пяти лет с молекулярно-генетически верифицированными медуллобластомами 102-127
3.8.1. Катамнез 102-104
3.8.2. Выживаемость больных медуллобластомами Группы 3 104-110
3.8.2.1. Инициальные факторы риска 104-107
3.8.2.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз 107-110
3.8.3. Выживаемость больных медуллобластомами Группы 4 110-114
3.8.3.1. Инициальные факторы риска 110-113
3.8.3.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз 113-114
3.8.4. Выживаемость больных медуллобластомами SHH 114-122
3.8.4.1. Инициальные факторы риска 114-118
3.8.4.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз 118-122
3.8.5. Выживаемость в зависимости от молекулярно-генетических факторов 122-127
3.9. Результаты лечения больных медуллобластомами младше пяти лет в зависимости от группы риска 127-130
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 131-142
4.1. Факторы, влияющие на выживаемость больных младше пяти лет 131-135
4.2. Факторы, влияющие на выживаемость пациентов младше пяти лет с молекулярно генетически верифицированными медуллобластомами 135-139
4.3. Влияние молекулярно-генетических факторов на выживаемость пациентов младше пяти лет с медуллобластомами 140-141
4.4. Стратификация больных медуллобластомами младше пяти лет на группы риска 142
Выводы 143
Практические рекомендации 144
Список сокращений и условных обозначений 145-147
Список литературы 148-162
- SHH медуллобластомы
- Характеристика химиотерапии
- Факторы терапии, влияющие на прогноз
- Факторы, влияющие на выживаемость пациентов младше пяти лет с молекулярно генетически верифицированными медуллобластомами
SHH медуллобластомы
Опухоли данной подгруппы встречаются в 25-30% случаев и развиваются из клеток-предшественников нейронов гранулярного слоя коры мозжечка [23-24, 37, 41, 43]. Сходство между клетками МБ и клетками внешнего гранулярного слоя было установлено еще в 1970 г. [110]. У младенцев почти в 80% случаев опухоль локализуется в черве, тогда как у большинства взрослых больных она расположена в полушариях мозжечка [23-24]. Примерно в 40-50% всех случаев SHH МБ имеют десмопластическое строение или представлены вариантом с обширной нодулярностью, ряд пациентов данной подгруппы имеет классическую гистологию опухоли и в редких случаях – крупноклеточную/ анапластическую [20, 33, 41, 43, 111-112].
Для SHH МБ характерно бимодальное возрастное распределение, большинство случаев заболевания приходится на детей в возрасте младше 3-4-х лет или пациентов старше 16 лет, при этом опухоли, развивающиеся у пациентов разных возрастных групп, имеют существенные клинические и молекулярно-биологические различия [20, 23-24, 33, 37, 112]. SHH подгруппа составляет до половины всех случаев МБ у взрослых.
Нормальное развитие мозжечка регулируется целым рядом сложных иерархически взаимосвязанных путей передачи сигналов [115]. Основной из них – путь sonic hedgehog (SHH), гиперактивация которого является ключевым моментом патогенеза SHH-опухолей, а его онкогенная роль реализуется через индукцию экспрессии генов-cтимуляторов клеточной пролиферации (MYC, циклины D, E) и генов, блокирующих апоптоз (BCL2) [113-114]. Аберрации данного сигнального пути приводят к серьезным нарушениям нормального хода развития мозжечка и инициируют развитие МБ [20, 24, 33, 71, 112, 115].
Взаимосвязь между развитием МБ и вовлечением SHH пути была предположена из наблюдения пациентов с редким наследственным состоянием, известным как синдром Горлина (Gorlin s syndrome), или синдром невоидной базально-клеточной карциномы (nevoid basal cell carcinoma, NBCCS), предрасположенных к развитию нескольких опухолей, включая МБ, которая развивается у этих людей в 2-5% случаев, причем у большинства из них в течение первых двух лет жизни [24, 38, 116]. Генетический анализ показал, что у больных с SHH опухолями мутирует ген PTCH1, локализованный на хромосоме 9q22.32 [23-24]. Основу синдрома Горлина составляют герминальные мутации в гене PTCH1 [24, 38]. Однако, как известно, МБ в большинстве случаев является спорадическим заболеванием и лишь примерно в 5% случаев презентирует в рамках того или иного наследственного синдрома, наиболее часто из которых встречаются синдромы Горлина, Тюрко и Ли-Фраумени [24-25]. Соответственно, в большинстве случаев мутация в гене PTCH1 является соматической.
Молекулярно-генетическими аномалиями, встречающимися в значительном количестве опухолей подгруппы SHH, являются мутации/делеции в генах PTCH1, SMO и SUFU, а также амлификация генов MYCN и GLI2 [23, 33-34, 37, 111-112]. Мутации в генах, кодирующих различные компоненты сигнального каскада SHH, встречаются с разной частотой у пациентов разного возраста. Так, в группе больных младше 4-х лет наиболее часто выявляются делеции или мутации гена SUFU (до 32%), тогда как среди больных 4-17 лет аномалии данного гена обнаруживаются лишь в 3% случаев. Также в детской когорте пациентов часто обнаруживаются амплификация генов MYCN (42%) и GLI2 (30%) и почти в 50% – мутации в гене TP53 (герминальные в большинстве случаев), все они наиболее часто выявляются в возрастной группе 4-17 лет, причем последние часто ассоциируются с крупноклеточной/анапластической гистологией опухоли [71, 117]. Среди всех больных данной подгруппы 16-21% имеют мутации в генах ремоделирования хроматина, наиболее часто в гене MLL2 [37, 112].
Характерными несбалансированными генетическими аберрациями в описываемой подгруппе являются дупликация длинного плеча хромосомы 3 (3q gain) и делеция длинного плеча хромосомы 9 (9q loss) [38]. Также для МБ SHH описано достаточно большое количество иных аберраций (Chr 2 gain, 3q gain, 9q loss, 10q loss, 14q loss, 17p loss, 17q gain и другие) [24, 33, 71, 111-112, 118].
PTCH1 – один из ключевых моментов каскада SHH, представляющий собой трансмембранный рецептор с 12 трансмембранными доменами и 2 внеклеточными петлями [20]. Продукт гена-супрессора опухолевого роста PTCH1 является негативным регулятором сигнального каскада SHH и в случае отсутствия секретируемого белка hedgehog (Hh) PTCH1 ингибирует сигнальный каскад SHH путем подавления активности smoothened (SMO). После связывания белка Hh происходит активация SMO на мембране и его перемещение в цитоплазму и взаимодействие с транскрипционным фактором GLI1 и SUFU. В свою очередь, GLI1 подвергается модификации и транслоцируется из цитоплазмы в ядро. Присутствие GLI1 в ядре приводит к активации транскрипции мишеней SHH, в том числе онкогена MYCN и циклинов D1 (CCND1) и D2 (CCND2) [53, 71, 119-120].
МБ SHH довольно хорошо изучены экспериментально. На ряде мышиных моделей показано, что активация SHH пути посредством тех или иных воздействий на ключевые эффекторы (PTCH1, SMO, SUFU) способна дать начало развитию МБ. Мыши, гомозиготные по Ptch (-/-), погибли на стадии эмбриогенеза, у 19% гемизигот развились опухоли, схожие с человеческой МБ, в течение первых 25 недель после рождения [121], а 58% Sufu (+/-) и p53 (-/-) мышей развили МБ [122]. Кроме того, у гомозиготных мышей с активированной посредством точечной мутации в трансмембранном домене формой SMO в 94% случаев к 2-месячному возрасту развивалась МБ [123], а гемизиготные животные развивали МБ в 48% случаев с медианой возраста 26 недель [124]. Прогноз у пациентов с SHH МБ варьирует в широких пределах. Больные раннего возраста имеют хороший прогноз с показателями 10-летней ОВ около 77% при проведении только ХТ (без применения ЛТ), при условии наличия десмопластического гистологического варианта опухоли [7, 50, 71]. 10-летняя ОВ у детей старше 4-х лет составляет около 51%, а у взрослых находится на уровне 34% [33]. Однако, по данным других авторов ОВ взрослых больных с SHH-опухолями выше, чем у детей [13], или данные показатели сопоставимы [24]. Наихудший прогноз среди всех больных с МБ подгруппы SHH у пациентов возрастной группы 3-17 лет, имеющих мутации (особенно герминальные) в гене TP53, независимо от М-стадии [33, 37, 46]; данное положение было принято на Консенсусной конференции в г. Хайдельберг (Германия) в 2015 г. (такие пациенты отнесены к группе крайне высокого риска) [46] и затем нашло свое отражение в последнем пересмотре классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2016 г.) [30]. Общая выживаемость таких больных не превышает 45-50% [24, 46].
Учитывая явную клиническую гетерогенность и различный прогноз у пациентов с SHH МБ D.J. Shih с соавторами разработали схему для дополнительной оценки степени риска в данной группе больных. Так, в случае выявления амплификации гена GLI2 пациент относится в группу высокого риска, при ее отсутствии дополнительно анализируется наличие делеции длинного плеча хромосомы 14. В случае выявления данной аберрации и наличия М+ стадии пациенты также относятся в группу высокого риска. При наличии делеции 14q и отсутствии метастазов и при отсутствии делеции 14q и М+ стадии риск оценивается как промежуточный, а при отсутствии обоих факторов – как низкий [13].
В настоящее время также изучаются обоснованность и практическая значимость дифференциации МБ SHH на подгруппы SHH-I/SHH-II на основании выявления цитогенетического маркера 2p/2q gain, характерного для МБ SHH-I и отсутствующего в МБ SHH-II. Однако, с учетом различий в выживаемости больных обеих подгрупп, полученных американскими (пациенты с МБ SHH-I имеют статистически значимо более низкую выживаемость по сравнению с больными с МБ SHH-II) и европейскими (не выявлено значимых различий в выживаемости больных с МБ SHH-I и SHH-II) исследовательскими группами, единого мнения в этом вопросе на сегодняшний день не достигнуто.
Резюмируя вышеизложенное, согласно современным взглядам, отраженным в положениях Консенсусной конференции 2015 г., все больные с SHH МБ стратифицируются на три группы: к группе стандартного риска (SR) относятся пациенты с «диким» (не-мутированным) геном TP53 (TP53 wt, somatic or germline), без амплификации гена MYCN и без метастазов (М0-стадия), показатель ОВ в данной группе составляет 75-90%; в группу высокого риска (HR) стратифицируются пациенты с метастазами (М+ стадия) и/или амплификацией гена MYCN, а показатели ОВ варьируют в диапазоне 50-75%; больные с мутантным вариантом гена TP53 (TP53 mutation) имеют самую низкую ОВ среди больных данной группы (45-50%) и относятся к группе крайне высокого риска (VHR) [46]. Дополнительно для уточнения группы риска могут применяться другие критерии (наличие/отсутствие амплификации гена GLI2, 14q loss) [13].
Поскольку патогенез SHH опухолей изучен достаточно хорошо, для лечения опухолей именно этой группы предложено наибольшее количество таргетных препаратов по сравнению с МБ других молекулярно-генетических групп [23, 71], причем среди них есть как агенты, находящиеся на разных этапах исследования, так и уже одобренные для лечения других SHH-обусловленных опухолей, например, базально-клеточной карциномы (висмодегиб, сонидегиб) [23]. Перспективными в отношении лечения МБ представляются, прежде всего, ингибиторы SMO первого (висмодегиб, сонидегиб) и второго (саридегиб) поколений, которые проходят I, II фазы клинических исследований (прежде всего, для резистентных или рецидивных МБ) или находятся на стадии доклинических испытаний [71, 125-128]. Опухоли, резистентные к SMO-антагонистам, могут демонстрировать чувствительность к ингибиторам фосфоинозитол-3-киназы, поэтому терапевтическая стратегия будущего, вероятно, будет включать в себя комбинации таргетных препаратов, например, висмодегиба и ингибитора фосфоинозитол-3-киназы [24]. Исследуются также ингибиторы BET бромодомена, эффектом которых является уменьшение экспрессии эффекторов каскада SHH – белков GLI1 и GLI2 и, следовательно, генов, активированных GLI1/2 [129-130]. Изучаются и препараты лития (лития хлорид), блокирующие гликоген синтазу-киназу 3, вызывающие стабилизацию цитоплазматического -катенина и переключение сигналов с клетки с SHH на WNT путь [131]. Препараты для эпигенетической терапии и стабилизаторы -катенина проходят стадию доклинических испытаний [23].
Характеристика химиотерапии
ПХТ в различных клиниках РФ, а также стран ближнего и дальнего зарубежья проведена 194 пациентам из 200 (97%). 22 больных получали этап ХТ в двух клиниках, один пациент – в трех лечебных учреждениях, таким образом, число случаев проведения ПХТ составило 218. Более чем в половине случаев ПХТ проводилась в клиниках Москвы и Московской области – n=110 (50,5%). В региональных клиниках РФ химиотерапевтический этап был выполнен в 94 случаях (43,1%). В остальных случаях ХТ проводилась в клиниках ближнего (n=10, 4,6%) и дальнего (n=4, 1,8%) зарубежья. Распределение случаев проведения ХТ по клиникам отражено в таблице 16.
Лечебную ХТ получили 83 (43,5%) из 191 пациента, адъювантную (т.е. при отсутствии остаточной опухоли и МТС) – 91 (47,6%), не получали ХТ 4 пациента (2,1%), у 13 больных (6,8%) непосредственный эффект лечения не определен в связи с отсутствием данных о наличии остаточной опухоли и/или МТС. Таким образом, ПХТ проведена 187 больным; из них 118 больных (63,1%) получили ХТ после резекции опухоли (О + ПХТ ± ЛТ ± ПХТ), 69 больных (36,9%) - после ЛТ (О + ЛТ+ ПХТ) (рисунок 8).
28 больных получили терапию в рамках протокола М-2000 для группы высокого риска. Из них на ветвь цикловой ХТ было рандомизировано 19 больных, на ветвь поддерживающей ХТ – 9. Поддерживающая ПХТ во всех случаях проводилась с адъювантной целью, тогда как цикловая применялась и с адъювантной, и с лечебной целью. Тайминг между этапами терапии не был соблюден в 79% случаев при использовании ветви цикловой терапии, в то время как при применении поддерживающей ПХТ интервал между окончанием ЛТ и началом ПХТ был увеличен в 44% случаев. Адекватное количество циклов ХТ было проведено 79% больных, получавших цикловую ПХТ, и 78% – на поддерживающей терапии Характеристики ПХТ для больных HR группы, получавших лечение по протоколу М-2000, представлены в таблице 17.
На момент анализа данных из 28 больных были живы 15 (53,6%): 4 получавших поддерживающую ХТ и 11 – цикловую; потеряны из-под наблюдения 4 человека (14,3%); 9 больных (32,1%) умерли: 2 – на этапе ПХТ, 1 – от вторичной опухоли (глиобластома полушарной локализации), остальные – от ПБ. Из живых пациентов (n=15) 1 получал терапию в связи с рецидивом вторичной опухоли (синовиальная паравертебральная саркома), остальные 14 человек завершили программную терапию и находились на динамическом наблюдении.
В нашем исследовании большинство больных получили лечение по программе HIT 2000/2008 – n=116 (60,7%), из них большая часть – по схеме HIT SKK (n=71) (таблица 20).
Последовательность лечебных опций была соблюдена у всех пациентов. Терапия индукции во всех случаях и терапия по схеме SKK в половине случаев проводились с лечебной целью, в то время как поддерживающая ХТ в 82% случаев была адъювантной. Тайминг между этапами терапии не был соблюден в 62,5% случаев при проведении терапии индукции и в 53,5% при использовании схемы SKK; при применении поддерживающей ПХТ интервал между окончанием ЛТ и началом ПХТ был увеличен у 1/5 части больных. 68,75% больных, получивших терапию индукции, 58% больных, которым проводилась ПХТ по схеме SKK, и 64% пациентов, получавших поддерживающую ПХТ, получили адекватное количество элементов ХТ. Детализация ПХТ представлена в таблице 21.
Положительный ответ на ХТ был достигнут у большинства больных: в 56,25% случаях на терапии индукции, в 71,7% на терапии SKK и в 89% на поддерживающей терапии. ПБ чаще отмечалось у больных, получавших терапию индукции, что объясняется большим количеством нерадикально выполненных резекций опухоли и преобладанием диссеминированного неопластического процесса в данной группе пациентов. Распределение больных в зависимости от ответа на ХТ представлено в таблице 23.
Из живых на момент анализа данных пациентов (n=66) 62 завершили проведение терапии с ПО и находились на этапе динамического наблюдения; 1 пациент с ПБ на фоне инициальной ХТ завершил противорецидивную терапию с ответом в виде СБ и находился на динамическом наблюдении в течение 11 мес., без признаков ПБ; 1 – находился на этапе проведения противорецидивной терапии, с ПО после ЛТ; в одном случае решался вопрос о завершении противоопухолевого лечения (в случае подтверждения ПО на терапию); 1 пациент, у которого было выявлено третье ПБ, направлен на ПХТ.
В нашем исследовании 19 больных получали терапию по протоколу HIT MED 2014. С лечебной целью проводилась терапия индукции (n=1) и почти 2/3 случаев терапии по схеме SKK, поддерживающая ХТ была адъювантной в 100% случаев. Тайминг между этапами терапии был нарушен у 61,6% больных, получавших ХТ SKK, и у 40% пациентов на поддерживающей ХТ. Единственный больной, получавший терапию индукции, а также 7 из 13 больных (53,8%), которым проводилась ПХТ SKK, и 3 из 5 больных (60%), получавших поддерживающую ПХТ, получили адекватное количество элементов ХТ. Случаев смерти на ХТ зарегистрировано не было. На момент анализа данных проведение ПХТ закончили 10 пациентов. Характеристика больных, получивших ПХТ по протоколу HIT MED 2014 представлена в таблице 25.
На момент анализа данных все пациенты были живы, из них завершили программную терапию и находились в состоянии ремиссии 10 (52,6%), получали лечение по протоколу 3 больных (15,8%), 6 (31,6%) получали противорецидивное лечение. ПБ констатировано у 7 больных (36,8%): в 4-х случаях на фоне ПХТ, в 2-х – на этапе динамического наблюдения после завершения программной терапии, в одном выявлен продолженный рост остаточной опухоли.
Так как схемы ПХТ в протоколах М-2000, HIT 2000/2008 и HIT MED 2014 аналогичны, для дальнейшего анализа мы объединили пациентов, получавших лечение по различным схемам ПХТ (таблица 27).
Факторы терапии, влияющие на прогноз
Последовательность применения лечебных опций: пациенты, получившие после удаления опухоли ЛТ, имели 5-летнюю выживаемость выше, чем получившие ХТ (75% против 63% для ОВ, 78% против 46% для ВБП), для ВБП различия оказались статистически значимыми (р=0,00001) (рисунок 22а-б).
При сравнении 5-летней ОВ в зависимости от схемы ПХТ достоверных различий мы не получили, пациенты, получавшие терапию по схемам поддерживающей ПХТ, цикловой ПХТ, по индивидуальным программам, а также не получавшие ХТ, имели сопоставимые показатели выживаемости на уровне 72-75%, больные, получавшие ПХТ по схеме SKK, имели ОВ 65%, самая низкая ОВ получена в группе пациентов, получавших индукционную ПХТ, – 50% (р=0,48748) (рисунок 23а). Самая высокая 5-летняя ВБП была у получавших лечение по схеме поддерживающей терапии (81%), самая низкая – у получавших терапию индукции (32%), также неудовлетворительную ВБП имели дети, получавшие ПХТ по схеме SKK, – 48%, полученные различия оказались статистически значимыми (р=0,00122) (рисунок 23б).
Объем ЛТ значимо влиял на выживаемость. Самая высокая выживаемость была в подгруппе больных, получивших локальную ЛТ (что, вероятно, можно объяснить отсутствием диссеминации опухолевого процесса (М0) и полным ответом на проведенную ранее ПХТ в этой группе больных). 5-летняя ОВ больных, получивших локальную ЛТ, КСО+буст на ЗЧЯ±буст на МТС и не получавших ЛТ, составила 84%, 71% и 58% (р=0,01135). ВБП составила 85%, 74% и 33%, соответственно (р 0,000001) (рисунок 25а-б).
При анализе выживаемости больных с десмопластической/нодулярной МБ в зависимости от применения ЛТ значимых различий также не было получено, однако, наблюдалась тенденция к более высоким показателям 5-летней выживаемости у пациентов, получивших ЛТ: ОВ у получавших и не получавших ЛТ составила 88% и 78%, соответственно (р=0,72907), ВБП 74% и 51% (р=0,07186) (рисунок 26а-б).
Применение в схеме лечения интравентрикулярного введения МТХ значимо не влияло на выживаемость в исследованной группе больных. ОВ в подгруппах пациентов, получавших и не получавших МТХ и/в, составила 74% и 65%, соответственно (р=0,31387), ВБП 56% и 60% (р=0,42772) (рисунок 27а-б).
Рисунок 27. Выживаемость больных МБ младше пяти лет в зависимости от применения метотрексата интравентрикулярно: а – ОВ, б – ВБП.
Отдельно мы проанализировали группу пациентов, не получавших ЛТ в рамках первичной программы терапии, т.е. младше 18 месяцев с М0 и М+ стадиями МБ, получавших/не получавших локальную терапию МТХ. Максимальные показатели ОВ/ВБП были получены в подгруппе пациентов с М0-стадией, не получавших локальные введения МТХ (100%/100%), 100 минимальные – у больных с М+ стадией, получавших локальную терапию МТХ (0%/0%). Достаточно высокие показатели выживаемости были получены в подгруппе больных с М0-стадией, получавших локальную терапию МТХ, - ОВ/ВБП составили 84%/68%. Пациенты с Мх-стадией не получали МТХ локально и имели ОВ 68%, ВБП 34%. Выживаемость пациентов с М+ стадией, не получавших МТХ локально, была неудоветворительной: ОВ/ВБП составили 34%/34%. Однако, в силу малочисленности проанализированной группы больных полученные различия не были статистически достоверными (рисунок 28 а-б).
При анализе влияния интравентрикулярной терапии МТХ на выживаемость больных младше 18 месяцев с М0-стадией, не получивших в последующем ЛТ, и пациентов с инициальной М+ стадией, вне зависимости от возраста (младше 18 месяцев, 18-36 месяцев, 36-60 месяцев), получивших ЛТ после ПХТ, значимых различий также не было выявлено: у больных с М0 стадией ОВ/ВБП составили 80%/71%, с М+ стадией 90%/70%, соответственно (рисунок 29а-б).
Сводные данные показателей ОВ и ВБП представлены в таблице 43.
Факторы, влияющие на выживаемость пациентов младше пяти лет с молекулярно генетически верифицированными медуллобластомами
Показатели 5-летней ОВ и ВБП для данной группы пациентов в нашем исследовании составили 66±6% и 62±5%, соответственно. 10-летняя ОВ и ВБП оказались равны 62±6% и 62±5%, соответственно. Самую низкую ОВ имели больные Группы 3, однако, без статистической значимости полученных различий: 5-летняя ОВ больных МБ Группы 3, Группы 4 и SHH составила 56%, 75% и 76%, соответственно (р=0,09711). 10-летняя ОВ снижалась только в подгруппе с МБ Группы 3 и составила 42%. ВБП составила для больных с МБ Группы 3, Группы 4 и SHH 54%, 87% и 60%, соответственно, полученные различия также не были статистически значимыми (р=0,06958). Полученная нами выживаемость больных МБ разных молекулярно-генетических подгрупп коррелирует с данными литературы (Remke M., 2011; Kool M., 2012; Northcott P.A., 2012; Li K.K., 2013; Kieran M.W., 2014; Shih D.J., 2014; Gajjar A., 2015; Kijima N., 2016; Ramaswamy V., 2016). Ожидаемо высокой оказалась выживаемость больных МБ Группы 4, также закономерно самой низкой была выживаемость пациентов с МБ Группы 3. Пациенты с МБ SHH несмотря на выявление М0-стадии в 58% случаев и выполнение тотальной/субтотальной резекции опухоли в 62% случаев, а также достижение положительного ответа на инициальную ПХТ в 83,9% случаев продемонстрировали достаточно высокую частоту ПБ (38,7% случаев), однако, их ОВ оказалась сопоставимой с ОВ больных МБ Группы 4, что может быть связано с использованием ЛТ почти у половины больных МБ SHH в схеме первичной терапии, а также в схеме лечения при ПБ.
В настоящее время пол пациента не рассматривается большинством авторов в качестве прогностического фактора у больных МБ (Johnston D.L., 2009; Tarbell N.J., 2013). В нашем исследовании пол также не был фактором прогноза ни в одной из групп больных. ОВ мальчиков/девочек с МБ Группы 3 составила 59%/52% (р=0,51916), ВБП 53%/55% (р=0,95747). ОВ мальчиков/девочек с МБ Группы 4 составила 77%/67% (р=0,62289), ВБП 85%/100% (р=0,54856). В группе SHH наблюдалась наиболее отчетливая тенденция к лучшим значениям и ОВ, и ВБП у девочек по сравнению с мальчиками: ОВ составила 93% у девочек против 61% у мальчиков (р=0,05363), ВБП – 66% у девочек и 54% у мальчиков (р=0,66604).
Возраст на выживаемость также достоверно не влиял. Для больных МБ Группы 3 в возрасте младше 18 мес., 18-36 мес. и 36-60 мес. ОВ составила 0%, 50% и 61% (р=0,68337), ВБП 0%, 48% и 59% (р=0,64012). Для больных МБ Группы 4 в возрасте 12-36 и 36-60 мес. ОВ была 100% и 73% (р=0,56505), ВБП 100% и 86% (0,69494). В группе пациентов с МБ SHH младше 18 мес., 12-36 мес., 36-60 мес. ОВ составила 84%, 80%, 59% (р=0,54157), ВБП была 80%, 46%, 75% (р=0,19020). Полученные нами результаты также не противоречат литературным данным (Rutkowski S., 2010; Матуев К.Б., 2014; Gajjar A., 2015).
Тотальная резекция МБ по данным одних авторов ассоциируется с лучшим прогнозом (Tait D.M., 1990; Zeltzer P.M., 1999; Grill J., 2005; Oyharcabal-Bourden V., 2005; Rutkowski S., 2010; von Bueren A.O., 2011), по данным других – не влияет на выживаемость детей с МБ (Johnston D.L., 2009). В нашем исследовании объем резекции опухоли достоверно не влиял на выживаемость больных МБ Группы 3 и SHH: ОВ пациентов с МБ Группы 3 R0/R+ составила 56%/34% (р=0,19950), SHH группы 75%/80% (р=0,71591); больные МБ Группы 3 имели ВБП 50%/44% (р=0,54202), в группе SHH 62%/80% (р=0,55213). Единственный пациент с МБ Группы 3, которому инициально была выполнена СТБ опухоли, умер от второй опухоли (глиобластомы). Для пациентов с МБ Группы 4 объем резекции опухоли достоверно влиял на выживаемость: ОВ больных R0/R+ составила 85%/0% (р=0,01499), ВБП 100%/0% (р=0,00019).
Об отрицательном влиянии метастатического распространения опухоли на выживаемость больных различных подгрупп МБ (особенно МБ Группы 3) имеется много литературных данных (Kool M., 2012; Schroeder K., 2014; Shih D.J., 2014; Gajjar A., 2015; Coluccia D., 2016; Ramaswamy V., 2016). По нашим данным М-стадия в Группе 3 достоверно влияла на ОВ, без статистически достоверного влияния на ВБП. М0 и М1-стадии ассоциировались с лучшим прогнозом как при анализе ОВ, так и ВБП. ОВ больных с М0/М1/М2/М3-стадиями составила 79%/75%/100%/37% (р=0,03515); ВБП 71%/80%/0%/39%, соответственно (р=0,16156). Т.к. в подгруппу с М2-стадией был включен лишь один пациент, корректно судить о выживаемости больных с М2-стадией в рамках настоящего исследования не представляется возможным. Для больных МБ Группы 4 и SHH М-стадия не была фактором, достоверно влияющим на выживаемость. Среди пациентов с МБ Группы 4 ОВ для стадий М0/М1/М3 составила 84%/75%/75% (р=0,97721), ВБП 100%/100%/75% (р=0,63341). В группе SHH ОВ больных М0/М1/М2/М3 составила 69%/100%/67%/75% (р=0,80660), ВБП 54%/100%/67%/75% (р=0,47275).
В течение последних десятилетий активно изучаются особенности гистологического строения МБ и влияние гистологического варианта опухоли на прогноз заболевания. Итогом многочисленных работ стало выделение некоторыми авторами десмопластического/ нодулярного варианта МБ как прогностически более благоприятного в подгруппе пациентов младшего возраста (Rutkowski S., 2010; Leary S.E., 2011; von Bueren A.O., 2011; von Hoff K., 2012). Полученные в нашей работе данные о влиянии гистологического варианта МБ на выживаемость в целом согласуются с литературными (Giangaspero F., 1992; Lamont J.M., 2004; Grundy R.G.,2010; Rutkowski S., 2010; Gajjar A., 2015). Так, гистологический вариант МБ достоверно влиял на ОВ больных МБ Группы 3 и SHH. Самая низкая ОВ больных МБ Группы 3 была при верификации крупноклеточного/анапластического гистологического варианта опухоли – 39%, самая высокая – при определении десмопластического/нодулярного варианта (100%), у пациентов с классической МБ ОВ составила 62% (р=0,02584). В группе SHH ОВ составила при классическом, десмопластическом/нодулярном и крупноклеточном/ анапластическом вариантах 100%, 85% и 0% (р=0,01603). На ВБП в Группе 3 и SHH гистологический вариант МБ достоверно не влиял. Тенденция к самому низкому значению ВБП у больных МБ Группы 3 отмечена при верификации крупноклеточного/анапластического варианта опухоли (44%) (р=0,29536). В группе SHH самый высокий уровень ВБП был при десмопластическом/нодулярном варианте (65%), самый низкий – у больных с крупноклеточным/анапластическим вариантом (34%) (р=0,75918). На выживаемость больных МБ Группы 4 гистологический вариант опухоли достоверно не влиял: ОВ пациентов с классической МБ была 74%, с крупноклеточной/анапластической 100% (р=0,56505), ВБП 86% и 100%, соответственно (р=0,69494). Однако, учитывая малочисленность группы больных МБ Группы 4 и тот факт, что единственный пациент с крупноклеточным/анапластическим вариантом опухоли на момент анализа данных был жив, без признаков ПБ, корректно судить о влиянии гистологической картины МБ на выживаемость в данной группе нам не представилось возможным.
В группе SHH мы выделили подгруппу больных с десмопластическим/нодулярным гистологическим вариантом МБ и М0-стадией и оценили выживаемость в зависимости от применения МТХ и/в. И хотя полученные различия оказались недостоверными, имелась тенденция к более высокой выживаемости у больных, получавших МТХ и/в: ОВ составила 89% для получавших МТХ и/в против 67% у не получавших (р=0,24016), ВБП была 67% против 40% (р=0,46475).
Наличие ВПШ ухудшало прогноз у пациентов с МБ Группы 3 и Группы 4. У больных с МБ Группы 3 с ВПШ/без ВПШ ОВ составила 34%/66%, полученные различия были достоверными (р=0,02237), ВБП была 39%/60%, без достоверности различий (р=0,15704). ОВ больных МБ Группы 4 с ВПШ/без ВПШ была 34%/85%, без достоверности различий (р=0,07334), влияние данного фактора на ВБП оказалось достоверным – ВБП с ВПШ/без ВПШ составила 34%/100% (р=0,00243). В группе SHH ОВ пациентов без ВПШ и с ВПШ была сопоставима (75%/80%) (р=0,65112) и наблюдалась тенденция к более высоким значениям ВБП у больных без ВПШ: 67% против 25% при наличии ВПШ (р=0,19372).
Выживаемость больных МБ Группы 3 была выше у тех из них, кто первым этапом специфической терапии получил ЛТ (ОВ 63% против 46% у получивших на первом этапе ХТ, ВБП 67% против 36% у получивших ХТ), однако, полученные различия не были достоверными (для ОВ р=0,38578, для ВБП р=0,07127). У детей с МБ Группы 4 последовательность применения лечебных опций достоверно влияла на уровень ВБП: больные, получившие после хирургического удаления опухоли первым этапом лечения ЛТ, имели ВБП 100% против 50% у тех, кто получил после удаления опухоли ХТ (р=0,01194); достоверного влияния на ОВ не отмечено (р=0,19619), однако, имелась тенденция к более высокому значению ОВ у больных, получивших первым этапом специфической терапии ЛТ (84% против 50% у получивших ХТ). В группе SHH последовательность лечебных опций не оказывала статистически значимого влияния на выживаемость, показатели ОВ были выше у больных, получивших первым этапом специфической терапии ХТ (83% против 57% у получивших ЛТ, р=0,29900), а показатели ВБП, наоборот, – у получивших ЛТ (73% против 55% у получивших ХТ, р=0,23895).