Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Заболеваемость колоректальным раком 11
1.2 Методы лечения больных колоректальным раком с множественными билобарными метастазами в печень
1.3 Циторедуктивные операции у больных с билобарными метастазами в печени
1.4 Метод радиочастотной термоабляции 25
1.5 Прогностические модели в лечении больных КРР с метастазами в 30 печень
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1 Дизайн исследования 34
2.2 Общая характеристика пациентов 37
2.3 Методы исследований больных 55
2.4 Методы статистической обработки результатов исследования 61
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Сравнительная оценка ближайших результатов лечения. 62
3.2 Сравнительная оценка общей и бессобытийной выживаемости в группах сравнения. 69
3.3 Определение показаний к выполнению РЧА при циторедуктивных операциях у больных с множественными билобарными метастазами КРР в печень . 81
3.4 Алгоритм лечения больных КРР с синхронными множественными билобарными метастазами в печень. 96
Заключение 98
Выводы 1
- Методы лечения больных колоректальным раком с множественными билобарными метастазами в печень
- Метод радиочастотной термоабляции
- Методы исследований больных
- Определение показаний к выполнению РЧА при циторедуктивных операциях у больных с множественными билобарными метастазами КРР в печень
Методы лечения больных колоректальным раком с множественными билобарными метастазами в печень
В конце прошлого века хирургические вмешательства у больных с первичным диссеменированным КРР выполнялись лишь по жизненным показаниям и носили симптоматический характер [Петров В.П., 1987; Кныш В.И. с соавт., 1988; Бондарь Г.В. с соавт., 1989; Hanoch et al, 1987; Алиев В.А., 2015]. Симптоматическое лечение больных КРР IV стадии с множественными билобарными метастазами в печени представляет собой комплекс лечебных мероприятий, направленных на устранение симптомов, связанных с осложнением опухолевого процесса [Вашакмадзе Л.А., 2007; Чиссов В.И., 2010]. К симптоматическим операциям относятся формирование обходных анастомозов и колостомию. Значительное число осложнений со стороны первичной опухоли, таких как перфорация и абсцедирование не приводит к улучшению качества жизни таких пациентов [Воробьев Г.И. с соавт., 2002; Гринев М.В. с соавт.,2000; Симонов Н.Н., 2002; Почуев Т.П., 2006].
По данным отечественной и зарубежной литературы общая выживаемость больных с множественными метастазами КРР в печени без специального лечения колеблется от 6 до 18 месяцев, медиана выживаемости находится в пределах от 4 до 6 месяцев [Моисеенко В.М. с соавт., 2004; Hurwitz H., 2004; Трякин A.A., 2010]. Одногодичная выживаемость наблюдается у 13,8 % пациентов [Cunningham D. et al, 2011]. Так же одним из фактров отрицательно влияющих на прогноз течения заболевания у больных с КРР является двухстороннее (билобарное) метастатическое поражение печени. В исследовании CВ. Wood et al, 2010, одногодичная выживаемость при поражении метастазами обеих долей без специального лечения не превысила 5,7% [Jaeck D et al., 2010, Ismaili N., 2011].
В связи с этим, учеными был начат поиск методов лечения у больных с диссеминированными формами первичного КРР, позволяющими улучшить отдаленные результаты [Вишневский В.А. с соавт., 2010, Каприн А.Д. с соавт., 2014]. Паллиативное лечение больных КРР IV стадии с синхронными множественными билобарными метастазами в печени рассчитано на стабилизацию онкологического процесса, не приводящего к его излечению. Первый шаг в паллиативном лечении больных с множественными билобарными метастазами КРР в печени сделали С. Heidelberger et al. (1957 г.), которые применили 5-фторурацил (5-ФУ) в лечении данной группы пациентов. Затем на клиническую ценность этого препарата в лечении пациентов с множественными билобарными метастазами КРР в печени указал F. Ansfield et al. (1962 г.), наблюдавший стабилизацию опухолевого процесса у 15% больных. По данным Гарина А.М. (1998 г.) этот препарат способен вызвать замедление опухолевого роста в среднем у 20% больных и, к сожалению, медиана общей выживаемости у больных, получавших химиотерапию без хирургического лечения, не превышает 7-8 месяцев [Гарин А.М., 1998; Colorectal Cancer Collaborative Group, 2000]. Кроме того применение химиотерапии сопряжено с риском развития тяжелых токсических осложнений: диареи, нейтропении, энтеритов [Крылова Н.Н., 2005; G. Kornek 2008; Алиев В.А., Барсуков Ю.А. с соавт., 2012].
Таким образом, проведение химиотерапии без хирургического лечения и симптоматических операций у больных КРР с синхронными множественными билобарными метастазами в печени существенно не улучшает показателей общей выживаемости.
Первые сообщения о паллиативных операциях, целью которых было удаление первичной опухоли без воздействия на отдаленные метастазы, датированы 1833 годом, когда Reybard выполнил первую резекцию ободочной кишки по поводу злокачественной опухоли с формированием межкишечного анастомоза. В России в 1886 году Е.В. Павлов выполнил первую резекцию слепой кишки по поводу ее злокачественной опухоли с анастомозом между восходящей ободочной и подвздошной кишкой [И.И. Затевахин с соавт., 2010].
По данным Karoui M. с соавт. (2011), удаление первичного опухолевого очага у больных с синхронными метастазами КРР в печень улучшает качество жизни больных, избавляя от болевого синдрома, является профилактикой осложнений, связанных с первичной опухолью и делает последующую химиотерапию более эффективной. Химиотерапия в послеоперационном периоде у больных с IV стадией КРР является стандартом лечения [Каприн А.Д. 2014; Патютко Ю.И. 2011; Давыдов М.И., 2014].
Проведение комбинированного паллиативного хирургического лечения приводит к более длительному безрецидивному периоду (15 месяцев), а общая выживаемости достигает 21 месяца, по сравнению с группой больных, которым проводилась только химиотерапия - 5 и 11 месяцев соответственно [Karoui М. et al., 2011].
В последние годы отношение к больным с первичным диссеминированным КРР претерпело значительные изменения. В странах Европы и США существует мнение, что проведение химиотерапии является более эффективным методом продления жизни у этой категории больных, в то время как паллиативные хирургические вмешательства лишь откладывают начало лекарственного лечения (ESMO, 2016). Данная тактика базируется на внедрение в клиническую практику таргетной химиотерапии. Использование эндоскопических методов позволяет увеличить успех в ликвидации кишечной непроходимости или кровотечения. Так кишечная непроходимть, вызванная опухолью, может быть успешно ликвидирована стентами, поставленными эндоскопически и эффективными в 90% случаев, так же трансанальной резекцией, или при помощи фотодинамической терапии [Camunez F. 2011; Nash G.M., 2012]. Однако данный метод лечения больных с синхронными множественными билобарными метастазами КРР в печень остается на этапе изучения. Общая выживаемость больных после паллиативного лечения составляет в среднем 11 месяцев, безрецидивная выживаемость - 8 месяцев [Hurwitz H., 2004; Трякин A.A., 2012]. Таким образом, совершенствование циторедуктивного лечения больных КРР с синхронными метастазами в печень является своевременным и актуальным.
Метод радиочастотной термоабляции
Исследование мутаций в гене KRAS проводилось для определения возможности назначения таргетной химиотерапии пациентам. Поскольку таргетную терапию получает незначительное для достоверной оценки и сравнения результатов число пациентов, то эта группа больных не вошла в исследование.
Пациентам обеих групп после выполнения операции назначалась химиотерапия по схеме FOLFOX/FOLFIRI. Проводился мониторинг больных групп сравнения в течение пяти лет.
Согласно Практическим рекомендациям RUSSCO (2016), при невозможности хирургического удаления метастазов колоректального рака в печень задачами химиотерапии являются максимально длительный контроль заболевания, либо перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные, с последующей операцией. Мониторинг пациентов в динамике для оценки резектабельности включал в себя инструментальные методы исследования толстой кишки, рентгенографию легких, КТ и УЗИ брюшной полости, определение уровня онкомаркеров в крови. Обследование проводилось через 1 месяц после операции и далее каждые три месяца в течение первого года, затем каждые полгода на протяжении 5 лет, что соответствует стандартным срокам обследования онкологических больных в процессе лечения.
Во всех случаях выбор лечебной тактики определялся на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-колопроктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта на основании результатов обследования.
В соответствии с результатами мониторинга проводилась коррекция лечения: смена линии химиотерапии, проведение химиоэмболизации. При отсутствии эффекта от противоопухолевой терапии пациенты направлялись на симптоматическое лечение амбулаторно.
Клинический пример №3.
Пациент основной группы Т. 1955 г.р., (амбулаторная карта №25363), 16.10.2011 поступил в стационар с диагнозом: рак сигмовидной кишки CT3N1M1 (печень), метастазы в SII, SIII, SVII, SVIII печени, IV стадия. Сопутствующая патология: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз. H1. Гипертоническая болезнь 2 стадии. Риск 4 степени. Атеросклероз аорты. Диагноз был установлен на основании ФКС, гистологического исследования материала, полученного при биопсии опухоли толстой кишки, УЗИ, КТ брюшной полости.
Операция проводилась под комбинированным наркозом. Выполнялась срединная лапаротомия, при ревизии брюшной полости выявлена опухоль сигмовидной кишки с выходом процесса на серозную оболочку, без инвазии в соседние структуры, признаков кишечной непроходимости нет, опухолевых отсевов на брюшине нет. При проведении ИОУЗИ печени на аппарате GE линейным ультразвуковым датчиком были подтверждены четыре метастатических образования в SII, SIII, SVII, SVIII. Выполнена РЧА метастазов кластерным электродом, сеанс РЧА каждого очага длился 12 минут в автоматическом режиме под контролем сопротивления тканей, «импеданс». Мощность воздействия устанавливалась 160 - 200 Вт. В завершении сеанса РЧА отключалось водяное охлаждение, и измерялась температура в очаге воздействия, которая достигала 70-80С. При удалении электрода из метастатического очага проводилась термоаблация пункционного канала в режиме ручного управления с мощностью тока 90-100 Вт. Вторым этапом операции выполнена резекция сигмовидной кишки с формированием анастомоза по типу «конец в конец» двухрядным узловым швом. Трубчатые дренажи были установлены в малый таз слева и в подпеченочное пространство справа, брюшная полость проверена на гемостаз. Выполнен счет материала и инструментов, послойное ушивание операционной раны, обработка операционного поля антисептиком. Асептическая повязка.
Клинический диагноз: рак сигмовидной кишки pT4aNlbMl (печень) IV стадия.
Послеоперационный период в стационаре составил 14 дней. После операции пациенту проводилась химиотерапии по схеме FOLFOX. На 28 месяц после операции диагностирована прогрессия в виде появления новых метастазов в печени, числом более 8. Пациенту проводилась вторая линия химиотерапии по схеме FOLFIRI, достигнута стабилизация процесса. Время наблюдения 60 месяцев.
Клинический пример №4.
Пациентка контрольной группы К. 1953 г.р., (амбулаторная карта №18423), 11.03.2004 поступила в отделение абдоминальной онкологии СОКОД с диагнозом: рак печеночного изгиба ободочной кишки CT3N1M1 (печень), IV стадия. Сопутствующие заболевания: ИБС. Гипертоническая болезнь 2 стадии. Риск 4 степени. Атеросклероз аорты. H1. Хронический необструктивный бронхит, ремиссия. ДН0. Диагноз был установлен на основании ФКС, гистологического исследования материала, полученного при биопсии опухоли толстой кишки, УЗИ, КТ брюшной полости. По данным КТ печени у пациентки выявлены 7 метастатических образований в обеих долях печени, размерами от 2 до 4 см.
Операция проводилась под комбинированным наркозом. Выполнялась срединная лапаротомия, при ревизии брюшной полости выявлена опухоль печеночного изгиба ободочной кишки с выходом процесса за серозную оболочку, но без инвазии в соседние структуры, опухолевых отсевов на брюшине нет. Петли кишки проксимальнее опухоли не расширены, признаков кишечной непроходимости нет. Выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Дренирование правого бокового канала и малого таза, брюшная полость проверена на гемостаз. Выполнен счет материала и инструментов, послойное ушивание операционной раны, обработка операционного поля антисептиком. Асептическая повязка.
Клинический диагноз: рак печеночного изгиба ободочной кишки pT4N2Ml (печень), IV стадия.
Послеоперационный период в стационаре составил 15 дней, протекал без осложнений. После операции пациентке проводилась химиотерапии по схеме FOLFOX. На 8 месяц диагностирована прогрессия заболевания в виде появления новых метастазов в печени. Продолжена химиотерапия второй линии (FOLFIRI). Продолжительность жизни пациентки после операции составила 18 месяцев.
Методы исследований больных
Следует отметить, что появление новых метастазов часто захватывало одновременно несколько локализаций. Возникновение прогрессии заболевания потребовало коррекции в схеме лечения: была назначена химиотерапия второй линии, выполнена химиоэмболизация печени 33 пациентам основной и 25 пациентам контрольной групп. Достигнутая стабилизация метастатического процесса на фоне проводимого лечения позволила провести повторные РЧА метастазов печени в основной группе у 18 больных. При возникновении дальнейшей прогрессии заболевания на фоне противоопухолевого лечения больные направлялись на симптоматическую терапию по месту жительства.
В основной группе были достигнуты следующие показатели общей выживаемости: однолетняя - 93,3%, двухлетняя - 67,1%, трехлетняя - 35,3%, четырехлетняя - 8,6%, пятилетняя общая выживаемость достигла 4,3%. В контрольной группе были достигнуты показатели однолетней выживаемости 78,7%, двухлетней - 40,1%, трехлетние результаты составили 3,1%. Медиана общей выживаемости в основной и контрольной группах составила 29 и 22 месяца соответственно. Кривые выживаемости различались статистически значимо (Т=5,20; р=0,000).
Таким образом, многие исходные факторы влияют на продолжительность бессобытийной и общей выживаемости, однако выполнение РЧА является одним из наиболее значимых предикторов, влияющих на бессобытийную и общую выживаемость.
В настоящее время в литературе четко не определены рекомендации к выполнению термоаблации при множественном билобарном поражении печени метастазами колоректального рака во время проведения циторедуктивной операции. Имеется около 10 прогностических систем для скрининга и оптимизации отбора пациентов для циторедуктивного лечения, включающие такие факторы как: количество метастазов, размер очагов, повышенный уровень РЭА, возраст старше 60 лет. Однако полный спектр ОМ и наличие генных мутаций, отражающих опухолевую активность в данных моделях не оценивается.
Для создания новых прогностических моделей требуется анализ дополнительных клинико-патологических факторов, включая генетические маркеры, для более точного планирования дальнейшего лечения.
Для определения показаний и противопоказаний к выполнению РЧА синхронных множественных метастазов КРР в печень во время операции по удалению первичной опухоли, был проведен многофакторный анализ с применением логистической регрессии. На основании построенной модели множественной логистической регрессии возможно прогнозирование риска развития рецидивов на первом году наблюдения.
Учитывая то, что показатели отдаленных результатов у пациентов основной группы, у которых возник рецидив либо прогрессия заболевания в первые 12 месяцев после начала лечения, сопоставимы с результатами лечения пациентов контрольной группы, которым воздействие на метастазы в печени не проводилось, именно первые 12 месяцев после операции являются прогностически наиболее важным сроком, определяющим результат выполнения РЧА. С применением логистической регрессии нами была построена математическая модель. В основе математической модели лежит предположение, что зависимая переменная является линейной функцией независимых переменных: Z= В0+В1Х1+В2Х2+…+ВпХп Z - зависимая переменная; В0 - некоторая константа; В1, . . . , Вп— коэффициенты регрессии; XI, 2, . . . , Хп— независимые переменные (предикторы).
Под «событием» мы понимаем наличие или отсутствие рецидива в зоне термоабляции и/или появления новых метастазов. В результате была создана бинарная логистическая регрессионная модель, в которой можно было исследовать зависимость дихотомической переменной (принимает только два значения) от предикторов, имеющих любой вид шкалы.
Учитывая бесконечное множество значений предикторов (Х), задача регрессии формулируется следующим образом: вместо дихотомической переменной предсказывают непрерывную переменную со значениями на отрезке от 0 до 1 при любых значениях предикторов с помощью логит-преобразования: р= 1/(1+е"z) где, р - вероятность того, что произойдет интересующее событие; е - основание натуральных логарифмов - 2,71; z - формула множественной линейной регрессии.
В данном методе с помощью полученного уравнения оценивается не само значение зависимой количественной переменной Z, а лишь вероятность принадлежности наблюдения к той или иной градации качественного признака. Вероятность может принимать значения в интервале от 0 (невозможное событие) до 1 (достоверное событие). В зависимости от значения точки разделения (по умолчанию, как правило, она принимается за 0,5) дихотомическая переменная принимает то или иное значение.
Число пациентов, которым выполнялось РЧА, включенных в анализ составило 77. Задачей математической модели было выявление наиболее значимых факторов риска возникновения рецидива в области РЧА и появления новых метастазов после проведенной термоаблации. Кодировка случая проводилась следующим образом: а) рецидива и/или новых метастазов не было в течение первого года наблюдения после операции - 0 (N=40); б) был выявлен рецидив и/или новые метастазы в течение первого года наблюдения после операции - 1 (N=37).
Определение показаний к выполнению РЧА при циторедуктивных операциях у больных с множественными билобарными метастазами КРР в печень
Таким образом, применение РЧА во время циторедуктивной операции у больных КРР с синхронными множественными метастазами в печень не ухудшает ближайших результатов хирургического лечения.
Отдаленные результаты циторедуктивного лечения больных КРР с синхронными множественными билобарными метастазами в печень оценивались показателями бессобытийной и общей выживаемости. Показатели бессобытийной выживаемости были выше в основной группе по сравнению с контрольной. В основной группе были достигнуты следующие показатели бессобытийной выживаемости: однолетняя - 57,1%, двухлетняя - 37,6%, трехлетняя - 22,7%. В контрольной группе получены лишь результаты однолетней выживаемости -9,4%. Медиана бессобытийной выживаемости в основной группе достигла 17 месяцев, в контрольной - 9 месяцев. Кривые бессобытийной выживаемости в исследуемых группах различались статистически значимо (Т = 7,21; р=0,000).
В основной группе были достигнуты следующие показатели общей выживаемости: однолетняя - 93,3%, двухлетняя - 67,1%, трехлетняя - 35,3%, четырехлетняя - 8,6%, пятилетняя общая выживаемость достигла 4,3%. В контрольной группе были достигнуты показатели однолетней выживаемости 78,7%, двухлетней - 40,1%, трехлетние результаты составили 3,1%. Медиана общей выживаемости в основной и контрольной группах составила 29 и 22 месяца соответственно. Кривые выживаемости различались статистически значимо (Т=5,20; р=0,000).
Результаты общей и бессобытийной выживаемости легли в основу многофакторного анализа с применением регрессии Кокса, который выявил предикторы, влияющие на выживаемость в группах. Наиболее значимым фактором влияющим на развитие прогрессии оказалось выполнение РЧА, при невыполнении РЧА вероятность прогрессии у пациентов повышается в 5,5 раз. Число и размер метастазов в печень являются так же значимыми факторами. Для определения объема поражения печени обычно используют критерии RECIST, которые основаны на изменении линейных размеров метастатического образования, определяемых лучевыми методами исследования, в процессе химиотерапии. К недостаткам данного способа при оценке объема поражения печени можно отнести то, что последний не дает четкого представления об объеме поражении печени. Для объективного учета обоих параметров нами был предложен способ оценки объема метастатического поражения печени, за счет учета размера и количества метастазов в печени в комплексе - индекс метастатического поражения печени (ИМПП), который рассчитывается как произведение суммы диаметров метастатических очагов в печени на их количество (Приоритетная справка №2016104039). ИМПП является результатом анализа исследуемых групп пациентов. Отмечено влияние значений ИМПП на вероятность прогрессии заболевания, так повышение этого показателя на 1 приводит к увеличению вероятности рецидива на 3,8%.
Мониторинг пациентов включал в себя определение уровня онкомаркеров в крови, которые, по данным отечественных и зарубежных авторов, отражают опухолевую активность. Сроки исследования ОМ на первом году после РЧА совпадали с проведением УЗИ и КТ брюшной полости. Много факторный анализ показал, что повышение дооперационного уровня СЕА на каждую единицу приводит к повышению вероятности смерти на 1,7 %.
Исследование мутаций в гене KRAS проводилось для определения возможности назначения таргетной химиотерапии пациентам. Однако было выяснено, что выявление мутаций в этом гене приводит к повышению вероятности развития рецидива в 2 раза при остальных равных условиях.
Таким образом, с помощью регрессии Кокса было доказано, что выполнение РЧА при циторедуктивных операциях значимо увеличивает как общую, так и бессобытийную выживаемость. Однако не во всех случаях мы получали удовлетворяющие нас результаты. Проведение РЧА метастазов печени, по данным Pool A.E. et al., 2011, сопровождается высоким процентом неполных деструкций - до 20%, и как следствие высокой частотой местных рецидивов и прогрессии заболевания в виде появления новых метастазов, частота возникновения которых варьирует от 10 до 40%. В основной группе исследования рецидивы в области РЧА были выявлены у 9 пациентов (11,5%), что соответствует литературным данным. Частота прогрессии заболевания в первые 12 месяцев составила 48%, что соответствует литературным данным.
Остается нерешенным вопрос о показаниях к РЧА в наиболее сложной группе больных КРР с множественными синхронными билобарными метастазами в печень, где риск прогрессии заболевания максимально высок.
По данным литературы имеется около 10 прогностических систем для скрининга и оптимизации отбора пациентов для циторедуктивного лечения, включающие такие факторы как: количество метастазов, размер очагов, повышенный уровень CEA, возраст старше 60 лет. Однако полный спектр ОМ и наличие генных мутаций, отражающих опухолевую активность в данных моделях не оценивался.
Создание новых прогностических моделей требует анализа дополнительных клинико-патологических факторов, включая генетические маркеры, для более точного планирования дальнейшего лечения.
Для определения показаний и противопоказаний к выполнению РЧА синхронных множественных метастазов КРР в печень во время операции по удалению первичной опухоли, был проведен многофакторный анализ с применением логистической регрессии. На основании построенной модели множественной логистической регрессии возможно прогнозирование риска развития рецидивов на первом году наблюдения.
Учитывая то, что показатели отдаленных результатов у пациентов основной группы, у которых возник рецидив либо прогрессия заболевания в первые 12 месяцев после начала лечения, сопоставимы с результатами лечения пациентов контрольной группы, которым воздействие на метастазы в печени не проводилось, именно первые 12 месяцев после операции являются прогностически наиболее важным сроком, определяющим результат выполнения РЧА.
После построения логистической регрессии были определены уровни значимости предикторов для определения риска прогрессии заболевания в первый год после РЧА. Наибольшее влияние на формирование метастазов на первом году после РЧА играет ИМПП (X1) до операции, увеличение этого показателя на единицу на 19,1% увеличивает вероятность рецидива, на втором месте - уровень СЕА (X2), увеличение его на единицу приводит к повышению риска на 3,3%, на 3 месте - наличие или отсутствие мутаций в гене KRAS (X3). Данные предикторы вошли в формулу Р= 1/(1+2,712), где Z= 0,032 Х1+4,67 Х2+0,175 Х3 -15,74/
Специфичность математической модели с порогом отсечения 0,37 составила 92,5%, чувствительность - 97,3%, точность -94,8%.
На основе математической модели была создана компьютерная программа, позволяющая рассчитывать риск возникновения прогрессии заболевания в послеоперационном периоде до выполнения циторедуктивной операции по удалению первичного очага с одновременной РЧА множественных синхронных билобарных метастазов в печень (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2016660663). Данная программа позволяет выявить группу пациентов, которым выполнение РЧА не показано из-за высокого риска развития прогрессии заболевания в первый год после лечения, т.к. это вмешательство не увеличит бессобытийную выживаемость, и не улучшит общую выживаемость. Таким образом, «Программа дооперационного расчета риска прогрессии заболевания у больных колоректальным раком IV стадии с синхронными множественными метастазами в печень» позволяет определить место РЧА в комплексном лечении таких пациентов.