Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Анализ современных методов диагностики и лечения распространенного рака пищевода 12
1.1 Эпидемиология рака пищевода 12
1.2 Причины развития РП 14
1.3 Современная диагностика РП 16
1.4 Методы лечения распространенного рака пищевода 21
1.4.1 Место эндоскопической аргоноплазменной коагуляции в лечении рака пищевода 21
1.4.2 Резекция пищевода: выбор метода и объема вмешательства. 22
1.4.3 Роль химиотерапии в лечение РП 28
1.4.4 Применение лучевой терапии, как основного метода лечения 31
1.4.5 Предоперационная (индукционная) химиолучевая терапия в комплексном лечении РП 35
1.4.6 Внутрипросветная брахитерапия в лечении РП 39
1.5 Заключение 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Обследование и стадирование 44
2.2 Общая характеристика клинических групп 49
2.3 Аргоноплазменная реканализация опухолевого стеноза пищевода 57
2.4 Применение дистанционной лучевой терапии в предоперационном лечении 58
2.5 Применение внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении 59
2.6 Применение химиотерапии в комплексном лечении больных РП. 61
2.7 Хирургическое лечение 62
2.8 Статистическая обработка материала 67
ГЛАВА 3. Предоперационная химиолучевая терапия в комплексном лечении рака пищевода 69
3.1 Аспекты диагностики и определения стадии РП в основной и контрольной группе больных 69
3.2 Применение АПК опухоли, как этап подготовительного лечения пациентов основной группы 73
3.3. Результаты предоперационной химиолучевой терапии в основной группе больных раком грудного отдела пищевода 75
3.3.1. Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением дистанционной лучевой терапии 75
3.3.2 Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением внутрипросветной брахитерапии 78
3.4 Оценка регресса патологического процесса после индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных РП 83
ГЛАВА 4. Результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода 94
4.1 Выбор метода оперативного лечения 94
4.2 Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода 102
4.3 Отдаленные результаты лечения больных раком грудного отдела пищевода
4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных 112
4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость в основной группе комплексного лечения 114
4.3.3 Анализ выживаемости в исследуемых группах больных 117
4.3.4 Анализ выживаемости больных основной группы комплексного лечения с применением индукционной терапии 125
Заключение 134
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Список литературы
- Методы лечения распространенного рака пищевода
- Аргоноплазменная реканализация опухолевого стеноза пищевода
- Результаты предоперационной химиолучевой терапии в основной группе больных раком грудного отдела пищевода
- Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода
Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди десяти наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей, рак пищевода (РП) занимает восьмое место в мировой статистике с удельным весом 3,8% (Ferlay J. et al, 2008). При этом в структуре мировой смертности РП находится на 6-м месте (Клинические рекомендации ESMO, 2010). Пятилетняя выживаемость больных РП до настоящего времени не превышает 10-15% (Мерабишвили В.М., 2011; Мерабишвили В.М., 2013). Важным аспектом проблемы РП остаётся низкая ранняя выявляемость заболевания. Так в Санкт-Петербурге за период с 2006 по 2008 гг. более 60% больных, обратившихся к онкологу, имели III - IV стадию заболевания (Мерабишвили В.М., 2011).
Несмотря на бурное развитие хирургических технологий за последние десятилетия, невозможно только операцией улучшить отдаленные результаты лечения РП. При инвазии опухоли глубже мышечного слоя, радикальная резекция пищевода возможна менее чем в 70% случаев (Клинические рекомендации ESMO, 2010). Хирургическое лечение в виде основного метода воздействия может применяться только при начальных формах РП (Чиссов В.И. и др., 2008). При более распространенном процессе необходим мультимодальный подход.
Комплексное лечение повышает выживаемость больных РП по сравнению с только хирургическим или химиолучевым воздействием (Kranzfelder М. et al, 2011). В настоящее время проведено множество рандомизированных исследований по эффективности предоперационной химиолучевой терапии при РП, а также комплексной оценки их результатов. Большинство исследователей констатируют достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения (Gebski V. et al, 2007; Jin H.L. et al, 2009; Kranzfelder M. et al., 2011; McKenzie S. et al, 2011; SjoquistK.M. et al, 2011; Urschel J.D. et al, 2003).
Основным компонентом предоперационного лечения является дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Для поиска оптимальной схемы лучевой терапии исследователи изменяют дозы облучения и режимы фракционирования (Bosset J.F. et al., 1997; Tepper J. et al., 2008). Некоторые авторы применяют сочетание дистанционного облучения с внутрипросветной брахитерапией (ВПБТ), отмечая эффективность комбинирования методов, но вместе с этим и увеличение количества осложнений (Gaspar L.E. et al, 2000; Muijs С. Т. et al., 2012; Vuong Т. et al, 2005).
В лечении рака пищевода ВПБТ имеет ограниченное применение, как правило, с паллиативной целью или в сочетании с ДЛТ. Исследования по применению ВПБТ в предоперационном режиме встречаются в литературе редко и не носят системного характера. При этом брахитерапия применяется не самостоятельно, а в сочетании с
дистанционным облучением или в контрольной группе сравнения (Канаев СВ. и др., 2015; Ariga Т. et al, 2012; Raval М. et al, 2011). Однако результаты применения высокодозной брахитерапии в паллиативном лечении РП указывают на высокую эффективность метода при контроле дисфагии и низкое количество осложнений (Eldeeb Н. et al, 2012; Ghosh S. et al, 2012; Sur R.K. et al, 2002).
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода путём использования индукционной химиолучевой терапии с последующим хирургическим лечением.
Задачи исследования
-
Оценить безопасность и переносимость применения индукционной химиолучевой терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода.
-
Дать сравнительную оценку эффективности предоперационной химиолучевой терапии с применением дистанционной лучевой терапии и высокодозной внутрипросветной брахитерапии.
-
Изучить частоту и особенности осложнений индукционной химиолучевой терапии с использованием дистанционного облучения и внутрипросветной брахитерапии.
-
Провести сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода после индукционной терапии.
-
Изучить отдалённые результаты лечения рака грудного отдела пищевода с использованием индукционной химиолучевой терапии.
Научная новизна
Впервые использована высокодозная внутрипросветная брахитерапия в сочетании с системным химиотерапевтическим лечением в качестве индукционной терапии перед хирургическим лечением рака грудного отдела пищевода. Впервые дана оценка эффективности применения внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении в сравнении с дистанционной лучевой терапией. Впервые проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, получивших внутрипросветную лучевую терапию.
Практическая значимость
Проведенное исследование объективно свидетельствует о возможности использования высокодозной ВПБТ как основного компонента предоперационной терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода.
Анализ результатов предоперационной терапии с комплексной оценкой степени регресса опухоли и осложнений химиолучевого
лечения показал преимущество внутрипросветной брахитерапии в сравнении с дистанционным облучением.
При оценке непосредственных результатов хирургического этапа лечения выявлено достоверное преимущество комплексного подхода с применением ВПБТ перед дистанционной лучевой терапией по частоте несостоятельности эзофагогастроанастомоза и послеоперационной летальности.
Данные, полученные при статистическом анализе отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, свидетельствуют о значимом увеличении выживаемости у пациентов, получивших индукционное лечение по сравнению с больными, получившими только хирургическое лечение.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Индукционная химиолучевая терапия, как этап комплексного лечения при раке грудного отдела пищевода, является воспроизводимым и относительно безопасным методом.
-
Применение внутрипросветной брахитерапии способствует повышению эффективности и снижению количества осложнений предоперационной химиолучевой терапии.
-
Непосредственные результаты оперативного лечения рака пищевода после индукционной химиолучевой терапии сопоставимы с таковыми при только хирургическом методе.
-
Предлагаемый трехмодальный подход при лечении рака грудного отдела пищевода способствует улучшению отдаленных результатов лечения.
Апробация диссертационного материала
Результаты и ход исследования о преимуществах индукционного лечения с применением брахитерапии были представлены на 6 конференциях в том числе с международным участием. Хирургические аспекты работы обсуждены на 3 конференциях. Ежегодно проводились доклады и демонстрации на заседаниях Научного общества онкологов и Хирургического общества Пирогова в Санкт-Петербурге. Также результаты работы доложены на Заседании ученого совета ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, 2012.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 научных работ, из них 5 в журналах, рецензируемых ВАК. Получен патент на изобретение № 2459643 от 27.08.2012 г.: «Способ комплексного лечения местнораспространенного рака грудного отдела пищевода».
Внедрение результатов работы
Разработанный способ лечения распространенного рака грудного отдела пищевода освоен и активно применяется в работе хирургического торакального отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Минздрава России. Положительные результаты применения индукционной терапии при РП нашли отражение в обучающих материалах кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Личный вклад соискателя
Автором самостоятельно проанализированы работы отечественных и зарубежных авторов по теме исследования. Сформирована база данных и выполнена её статистическая обработка. Автор участвовал в курации больных на всех этапах лечения и выполнил эзофагэктомию. Участие в написании ряда статей в соавторстве.
Структура и объём диссертации:
Диссертация состоит из введения, 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 33 рисунками. Также содержит 2 приложения. Библиографический указатель содержит 172 публикации, из которых 32 отечественные и 140 зарубежных работ.
Методы лечения распространенного рака пищевода
Ещё одной важной проблемой является позднее обращение пациентов за медицинской помощью и недостаточное внимание больных, а иногда и врачей, к первым признакам заболевания. Почти в трети случаев при установлении диагноза РП обнаруживается поражение регионарных лимфатических узлов, а в 30-35% - отдаленные метастазы [171]. По данным популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга от 2006-2008 года 39,7% больных РП взяты на учёт с III стадией заболевания, 22% - с IV стадией [12]. Медиана общей выживаемости больных РП в Санкт-Петербурге за последнее десятилетие не претерпела изменений и находится в пределах от 3,8 до 4,5 мес, что является одним из худших показателей среди всех злокачественных опухолей [14]. Возможность выполнения хирургического лечения при продолжительности заболевания до 6 мес находится в пределах 50%, а если процесс длится более года -приближается к 0% [29].
Несмотря на достаточно редкую встречаемость, рак пищевода является серьезной проблемой в онкологии, что подтверждается высоким индексом агрессивности и низкой выживаемостью больных.
Курение и употребление алкоголя являются основными причинами, возникновения плоскоклеточного РП [59]. Сочетанное воздействие продуктов горения табака и метаболизма этилового спирта обладает потенцирующим эффектом при развитии карциномы пищевода [46]. Формирующееся хроническое воспаление приводит к развитию дисплазии в эпителии пищевода, которая в дальнейшем может переродиться в плоскоклеточный рак [101, 171].
Также развитию вялотекущей воспалительной реакции в слизистой пищевода способствует употребление горячих напитков и грубой пищи, с чем связано преобладание плоскоклеточного РП в определенных этнических группах [92]. Однако и сама этническая группа может быть предрасполагающим к РП фактором. Так в анализе пятнадцати исследований в 2014 году (Shen W., et al.) показано, что MDM2 T309G полиморфизм связан с повышенной вероятностью возникновения РП, особенно среди Восточноазиатских популяций [140].
Одним из факторов риска аденокарциномы пищевода является ожирение [111]. Косвенно поддерживая хроническое воспаление в стенке пищевода путем нарушения метаболического обмена, ожирение также способствует формированию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). ГЭРБ в 5,5 раза увеличивает риск возникновения РП [48].
Длительно существующая ГЭРБ в 5-10% провоцирует метаплазию слизистой оболочки пищевода из многослойного плоского эпителия в цилиндрический с формированием пищевода Барретта [131]. Метаплазия Барретта является предраковым заболеванием. При наличии пищевода Барретта риск развития аденокарциномы возрастает в 50-100 раз [101].
Недостаточное количество витаминов, микроэлементов и растительной клетчатки также может способствовать развитию плоскоклеточного РП. В работе Yamaji Т. et al. (2008) продемонстрировали, что овощи и фрукты имеют противораковые свойства, при регулярном употреблении снижается риск развития плоскоклеточного РП [168].
Ряд заболеваний пищевода, такие как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ахалазия кардии, дивертикулы пищевода, атрофический эзофагит, лейкоплакия, также увеличивают риск развития карциномы. Другими причинами, провоцирующими злокачественную трансформацию эпителия, могут быть травмы и ожоги пищевода. Химические ожоги могут приводить к РП в 0,2-0,5% случаев [2]. Радиационное облучение органов грудной клетки, неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма (тилоз), синдром Пламмера-Винсона, а также плохая гигиена полости рта тоже могут служить факторами риска развития РП [3,7, 118].
Обобщая причины, провоцирующие злокачественную трансформацию, можно сказать, что внешние факторы воздействия (табак, алкоголь, облучение и др.) ассоциированы с развитием плоскоклеточного рака. При этом аденокарциномы чаще возникают на фоне различных заболеваний пищевода, таких как пищевод Барретта, ахалазия кардии и др. Также на морфологическое распределение и заболеваемость РП влияет этническая предрасположенность и особенности питания в разных регионах мира.
Анатомические особенности строения пищевода определяют тактику диагностики и лечения РП. Пищевод является полым мышечным органом, имеющим развитую сеть кровеносных и лимфатических сосудов с большим количеством венозных сплетений, что обуславливает быстрое метастазирование злокачественной опухоли. Метастазы в регионарных лимфатических узлах определяются в 25-40% уже при подслизистой локализации опухоли [3, 112, 136]. А при распространении опухоли на мышечную оболочку, лимфатические узлы поражены в 80% случаев [21]. Такое агрессивное течение заболевания определяет его негативный прогноз. Если при локализованной форме 5-летняя выживаемость составляет 37,8%, то при наличии метастазов в лимфатических узлах - уже 19,8% [171].
Основной задачей в диагностике рака пищевода является точное определение стадии процесса для выбора наиболее подходящего метода и схемы дальнейшего лечения и его оценки в отдаленном периоде. Сейчас для стадирования РП используется 7-я классификация TNM от 2010 г. [154].
Основным методом, с которого начинается диагностический поиск РП, является эндоскопическое исследование. Важным аспектом в данном мероприятии является биопсия опухоли, так как при взятии от шести до восьми образцов, точность исследования приближается к 100% [87, 113]. Несмотря на кажущуюся простоту диагностики, ранний РП до сих пор является в нашей стране случайной находкой [30].
Эндоскопическая техника постоянно совершенствуется, и давно ушла за пределы простой визуальной оценки опухоли. Активно применяется ауто флуоресценция [26], исследование в NBI-режиме [143, 146], применение витальных красителей [7]. Также развиваются оптические технологии: когерентная томография [5], высокоразрешающая эндоскопия, конфокальная лазерная эндомикроскопия [44, 172]. К примеру эндоскопия в NBI-режиме при диагностике пищевода Барретта обладает чувствительностью 95% и специфичностью 65%, при диспластических изменениях в эпителии пищевода- 96%и 94% [100].
Аргоноплазменная реканализация опухолевого стеноза пищевода
Большинство больных раком пищевода жалуются на дисфагию различной степени выраженности. Зачастую данный симптом является основным в общем спектре жалоб пациента, а в некоторых случаях и угрожающим жизни, что требует немедленных действий.
Аргоноплазменная коагуляция опухоли применялась нами для восстановления просвета пищевода у пациентов основной группы комплексного лечения, при наличии опухолевого стеноза.
Целью воздействия было как восстановление адекватного перорального питания пациента, так и формирование ровного канала в опухоли диаметром не менее 9 мм для установки эндостата внутриполостной лучевой терапии у пациентов подгруппы с применением ВПБТ.
В случаях выраженного стеноза пищевода за один сеанс АПК достичь нужных параметров просвета, как правило, не удавалось. Повторные сеансы проводились при отсутствии осложнений через 3-4 дня. Эффективность воздействия оценивалась во время процедуры и обозначалась в миллиметрах диаметра просвета пищевода. Также обращалось внимание на ослабление дисфагии при ежедневном опросе жалоб пациентов. АПК проводилась при всех морфологических типах опухоли. Форма роста опухоли влияния на методику АПК не оказывала.
Перед процедурой выполнялась местная анестезия глоточного кольца раствором лидокаина 10%. Подведение зонда для коагуляции осуществлялось через инструментальные каналы эндоскопов фирмы «Olympus» серии OES и эндовидеоскопа.
Для проведения АПК использовалось оборудование фирмы ERBE, состоящее из блока контроля и управления подачи аргона, высокочастотного генератора и гибкого зонда. Рабочие параметры АПК были следующими: мощность тока - 60-80 вт, продолжительность одномоментного воздействия не более 5 секунд, скорость подачи аргона составляла 2,0-2,2 л\мин, объём вводимого газа в течение одной процедуры 2,0-2,5 л. За счет воздействия энергии в аргоновой среде происходило резкое высушивание тканей, уменьшающее объем опухоли. Глубина воздействия была небольшой и легко контролировалась в процессе АПК, что обеспечивало безопасность процедуры.
Хорошая переносимость пациентами процедуры АПК давала возможность применять её на амбулаторном этапе.
В основной группе 29 пациентов получали индукционную терапию с применением ДЛТ. Перед началом химиолучевой терапии, при необходимости, применялась АПК опухоли. После восстановления пассажа жидкости по пищеводу начиналось предоперационная терапия.
Дистанционная лучевая терапия выполнялась в стационаре на линейных ускорителях электронов или гамма-терапевтических аппаратах. Выбор аппарата зависел от размера и расположения опухоли пищевода.
Перед облучением проводилась разметка полей облучения при помощи компьютерной томографии, контуры зон наносились на кожу больного на весь период лучевого воздействия. Укладка больного - на спине с закинутыми за голову руками.
Облучение выполнялось со встречных переднезадних полей. При этом в зону радиоактивного воздействия включалась не только опухоль пищевода, но и зоны регионарного метастазирования, включая надключичные области при верхнегрудной и среднегрудной локализации процесса. Границы зоны облучения были: 4 см. от опухоли в верхнем и нижнем направлении и 2 см. - в боковом.
Лучевая терапия проводилась в режиме классического фракционирования по 2 Гр ежедневно на протяжении пяти рабочих дней. Суммарная очаговая доза на опухоль и зоны регионарного метастазирования составляла 40-45 Гр. Длительность данного этапа лечения составляла 4-4,5 недели.
Параллельно с началом лучевой терапии проводился первый цикл неоадъювантной полихимиотерапии по стандартной схеме [19, 24], включающей 5-фторурацил и препараты платины. Применялся цисплатин в дозе 75-100 мг/м на фоне пре- и постгидратации и 5-фторурацил, который вводился непрерывно инфузором в течение 4-5 суток в дозе 1000 мг/м2/сут.
Задачей данного этапа лечения была девитализация и уменьшение размеров опухоли для увеличения абластики и радикальности операции. Операция выполнялась через четыре недели после второго цикла ПХТ.
В основной группе больных 54 пациентам проведена индукционная терапия с использованием высокодозной внутрипросветной брахитерапии. Облучение начиналось после аргоноплазменной реканализации опухолевого стеноза и формирования ровного канала в опухоли диаметром 9 мм для установки пищеводного аппликатора.
ВПБТ пищевода проводилась на аппарате «MicroSelectron-HDR» с источником иридия-192 с активностью 10 Ки (рисунок 1). Одним из главных преимуществ данного источника является достаточно низкая энергия гамма излучения (0,412 МэВ). Это способствует небольшой глубине проникновения излучения (до 15 мм), тем самым защищая прилегающие к пищеводу жизненно важные органы и ткани. Источник излучения закреплялся на 1,5-метровом стальном тросике, и устанавливался в эндостате соответственно программе облучения в одну из 48 позиций с шагом 2,5 или 5 мм. Диаметр источника составляет 1 мм, активная длина - 3,5 мм, Для проведения облучения использовался стандартный пластиковый пищеводный аппликатор в виде катетера диаметром 6 мм и длиной 100 см. Длина катетера позволяла применять ВПБТ опухоли пищевода любой локализации. Перед установкой эндостата осуществлялась местная анестезия. Источник излучения выполняет пошаговое движение длиной от 5 см до 20 см. Длительность облучение составляла около 10-20 минут, что обусловлено высокой активностью источника (иридий-192).
Результаты предоперационной химиолучевой терапии в основной группе больных раком грудного отдела пищевода
Как видно из представленной таблицы, средняя протяженность патологических изменений пищевода значительно уменьшилась в обеих подгруппах после проведения предоперационной химиолучевой терапии. Средняя протяженность опухоли уменьшилась на 35,6% в подгруппе с применением ВПБТ и 35,6% в подгруппе с применением ДЛТ.
Степень регресса опухолевых изменений по результатам рентгенологических исследований представлена в таблице 19.
Прогрессирование 3 (5,6%) 0 В подгруппе с применением ВПБТ частота полных или частичных ответов опухоли на предоперационное лечение составила 38,9%, в подгруппе с применением ДЛТ - 41,3%. Статистически значимых различий по рентгенологическим параметрам регресса опухоли пищевода в данных подгруппах не выявлено (р 0,05).
При этом случаи прогрессирования зарегистрированы только в подгруппе с применением ВПБТ(5,6% против 0%). Данное обстоятельство может быть связано с формированием более грубых Рубцовых изменений в пищеводе, принятых за прогрессирование процесса, в связи с более мощным лучевым воздействием при сеансах брахитерапии.
Полный регресс опухоли пищевода. На рисунке 7 представлен случай полного регресса опухоли пищевода после предоперационной химиолучевой терапии с применением дистанционной лучевой терапии.
Эффективность индукционной химиолучевой терапии также оценивалась по соотношению количества больных с протяженностью опухолевых изменений более и менее 60 мм до и после предоперационного лечения. Данные представлены на рисунке 8 и 9.
Распределение больных подгруппы индукционной терапии с ДЛТ по протяженности опухоли (до 60 мм и более 60 мм) На диаграммах видно уменьшение доли больных с протяженностью опухолевых изменений более 60 мм с 56% до 22% в подгруппе с применением ВПБТ и с 69% до 21% в подгруппе с применением ДЛТ в индукционной терапии.
Уменьшение объема опухоли повышает её резектабельность, а также значительно облегчает работу хирурга, особенно при расположении опухоли в верхнегрудном отделе пищевода. Значительная резорбция опухолевой ткани может положительно сказаться как на частоте послеоперационных осложнений, так и на количестве нерадикальных резекций пищевода.
Основным критерием оценки эффективности предоперационной химиолучевой терапии служит патоморфологический регресс опухоли. Оценка регресса опухоли проводилась у всех пациентов основной группы комплексного лечения, прошедших предоперационную химиолучевую терапию с последующим хирургическим лечением.
Распределение пациентов обеих групп по распространенности РП до и после проведения комплексного лечения представлено в таблицах 20 и 21. Рестадирование проведено после патоморфологического исследования удаленного препарата и оценки лечебного патоморфоза.
Лечебного патоморфоз опухоли пищевода оценивался нами по критериям Японского научного сообщества по лечению заболеваний пищевода (7ES) [72]. Данная система оценки патоморфологического регресса РП оказалась наиболее простой и удобной для применения в условиях нашего учреждения.
Патоморфологический регресс оценивался по степеням: Степень 0 - отсутствие признаков лечебного воздействия после предоперационной химиолучевой терапии; Степень 1а - 2/3 или более опухолевых клеток в препарате, включая поврежденные (рисунок 10);
Степень lb - доля опухолевых клеток превышает 1/3, но не более 2/3 в препарате при наличии дистрофических изменений (рисунок 11); Степень 2 - менее 1/3 опухолевых клеток, при этом оставшиеся с признаками некроза и выраженных дистрофических изменений (рисунок
Реакция опухоли на предоперационную терапию в виде полного или частичного лечебного патоморфоза зарегистрирована в 38 (77,5%) случаях в подгруппе больных с применением ВПБТ и в 15 (75,0%) случаях в подгруппе с ДЛТ. Также хочется отметить три случая регресса опухоли в метастатических лимфатических узлах, описанных в гистологических заключениях, два из которых в подгруппе с применением ВПБТ.
Статистически значимых различий в количестве случаев полного или частичного патоморфоза опухоли пищевода в подгруппах основной группы комплексного лечения выявлено не было (р 0,1).
В заключении хочется отметить, что комплексная оценка клинического регресса опухолевого процесса у больных раком грудного отдела пищевода, включенных в наше исследование, достоверно показала высокий процент полного патоморфоза опухоли в обеих группах исследуемых. При этом более информативным оказался эндоскопический метод. При оценке лечебного патоморфоза РП у больных основной группы значимых различий в подгруппах с применением ВПБТ и ДЛТ не выявлено.
Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода
Отдельного внимания заслуживает высокодозная внутрипросветная брахитерапия, демонстрирующая убедительные результаты в паллиативном лечении РП [31, 147, 148]. При этом использование ВПБТ в неоадъювантном лечении носит сдержанный и несистемный характер [8, 38, 125].
На основании приведенных данных становится понятно, что проведение индукционной химиолучевой терапии может способствовать увеличению количества радикальных резекций пищевода и повышению выживаемости больных РП. Исходя из этого, в нашей работе мы решили оценить возможность применения высокодозной внутрипросветной брахитерапии в предоперационной терапии с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода.
В наше исследование было включено 83 пациента, из которых 54 получали высокодозную ВПБТ на предоперационном этапе в сочетании с химиотерапией, и 29 - дистанционную лучевую терапию в том же режиме. Для контроля эффективности лечения была создана группа из 51 пациента, получивших только хирургическое лечение. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и морфологическому типу опухоли (р 0,1). При этом в основной исследуемой группе преобладали распространенные формы РП, чаще встречалась верхнегрудная локализация процесса и была выше средняя протяженность опухоли (р 0,05).
Особенностью проведения ВПБТ является необходимость формирования ровного канала в опухоли для установки эндостата. Для этого использовалась эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция опухоли. Введение АПК в комплексное лечение больных РП,
страдающих дисфагией, значительно не повлияло на длительность лечения. При этом среднее количество сеансов АПК в группе с применением ВПБТ и в группе с ДЛТ было сопоставимым (р 0,1).
Осложнения химиолучевого лечения были зафиксированы в 48% случаев в основной группе комплексного лечения. Преобладали побочные реакции со стороны системы кроветворения, эзофагиты и мукозиты, что соответствует данным большинства исследований. Стоит отметить развитие распада опухоли пищевода в 22,2% случаев в подгруппе с применением ДЛТ. Общее количество осложнений было значительно меньше в подгруппе с применением ВПБТ (р 0,05). Также в подгруппе с ВПБТ чаще регистрировались побочные реакции 1 и 2 степени, тогда как в подгруппе с ДЛТ - 3 и 4 степени (р 0,05).
Хирургическое лечение получили 83,1% больных группы комплексного лечения. При этом в подгруппе с ВПБТ оперированы 90,7% больных, а в подгруппе с ДЛТ только 69,0% (р 0,05). Однако столь хорошие результаты индукционной терапии с ВПБТ могут быть связаны с преобладанием в данной подгруппе больных с ПВ-ША стадией РП, тогда как в подгруппе с ДЛТ чаще регистрировались ША-ШС стадии.
Многие авторы в исследованиях отмечают корреляцию между степенью регресса опухоли и выживаемостью больных, либо зависимость медианы выживаемости от снижения стадии заболевания после индукционной терапии [25, 53, 142, 151]. Также регресс опухоли является критерием эффективности предоперационной химиолучевой терапии.
Оценка регресса опухоли проводилась нами у всех пациентов основной группы комплексного лечения, наиболее информативными оказались рентгеноконтрастные методы обследования.
При патоморфологическом исследовании полный местный регресс опухоли зафиксирован в 34,7% случаев в группе с применением ВПБТ и в 30,0% случаев в группе с применением ДЛТ. Ответ опухоли на предоперационную терапию в виде полного или частичного лечебного патоморфоза зарегистрирован в 77,5% и в 75,0% случаев соответственно. Статистически значимых различий по степени регресса опухоли пищевода в подгруппах индукционной терапии выявлено не было (р 0,1). Также хочется отметить три случая лечебного патоморфоза в метатстатических лимфатических узлах, описанных в гистологических заключениях, два из которых зарегистрированы в подгруппе с ВПБТ.
Результатом индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных стал значительный регресс стадии заболевания (р 0,001 по критерию %2), что повышает выживаемость больных по данным ряда исследований.
Через четыре недели после предоперационной терапии проводилось хирургическое лечение. Нами выполнялись различные типы резекций пищевода в зависимости от локализации опухоли и доступности новых технологий. Наиболее часто это были традиционные операции типа Lewis - 60,8% больных, минимальноинвазивные вмешательства по типу операции McKeown в 15,0% случаев, гибридные операции с лапароскопическим абдоминальным этапом в 13,3%. Достаточно редко проводились сложные оперативные вмешательства, такие как транстрахеальная или фариноголариногоэзофагэктомия.
Послеоперационные осложнения оценивались нами по классификации Clavien-Dindo от 2004 года. Частота послеоперационных осложнений и летальность были сопоставимы в обеих группах (р 0,1). При этом тяжелых послеоперационных осложнений было значимо больше в контрольной группе (р 0,05). У пациентов с индукционной терапией на основе ВПБТ преобладали осложнения легкой степени (р 0,05). Отсутствие значимого влияния предоперационной терапии на послеоперационные осложнения также подтверждается данными литературы по этой теме.
Отдаленные результаты удалось проследить у 90,8% больных. Выживаемость оценивалась методом Kaplan-Meier. Медиана общей выживаемости в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии была значимо выше, чем в группе только хирургического лечения (р=0,001). Применение химиолучевой терапии на предоперационном этапе увеличило общую и безрецидивную выживаемость больных раком грудного отдела пищевода.
При анализе общей и безрецидивной выживаемости в основной группе больных выявлено, что выбор лучевого компонента предоперационной терапии не оказывает значимого влияния на отдаленные результаты, но при этом применение ДЛТ сопряжено с высокой послеоперационной летальностью по причине хирургических осложнений.
По результатам одно факторного статистического анализа значимыми факторами в основной группе были возраст старше 60 лет; глубина инвазии опухоли, определенная после операции (рТ) и патоморфологическая стадия процесса. При этом в контрольной группе наиболее значимыми факторами оказались: наличие метастазов в регионарных лимфоузлах и стадия заболевания. Отсутствие существенного влияния клинической стадии заболевания (cTNM) на общую выживаемость больных основной группы было обусловлено использованием индукционной терапии в комплексном лечении.