Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология 11
1.2. Этиология злокачественных опухолей слюнных желез 13
1.3. Классификация опухолей слюнных желез 15
1.4. Иммунофенотип злокачественных опухолей слюнных желез 20
1.5. Клиническая картина, течение и прогноз злокачественных опухолей слюнных желез 25
1.6. Диагностика злокачественных опухолей слюнных желез 29
1.7. Лечение злокачественных опухолей слюнных желез
1.7.1. Хирургическое лечение 31
1.7.2. Лучевое лечение 36
1.7.3. Лекарственное лечение 41
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Общая характеристика больных злокачественными опухолями слюнных желез 46
2.2. Характеристика исследуемых групп лечения 54
2.3. Методы обследования 64
2.4. Методы лечения злокачественных опухолей слюнных желез 74
2.5. Статистическая обработка результатов 83
Глава 3. Клиническое течение злокачественных опухолей слюнных желез и варианты хирургических вмешательств 84
Глава 4. Влияние клинико-морфологических характеристик и распространенности опухолевого процесса на отдаленные результаты лечения 108
Глава 5. Непосредственные и отдаленные результаты лечения злокачественных опухолей слюнных желез в зависимости от тактики лечения 150
5.1. Влияние эффективности лучевой терапии на отдаленные результаты лечения больных злокачественными опухолями слюнных желез 150
5.2. Влияние профилактической шейной лимфодиссекции на отдаленные результаты при злокачественных опухолях слюнных желез 177
5.3. Отдаленные результаты в зависимости от вида терапевтического воздействия 183
5.4. Отдаленные результаты лечения в зависимости от гистологического варианта злокачественных опухолей слюнных желез 205
Заключение 215
Выводы 240
Рекомендации 243
Список литературы
- Этиология злокачественных опухолей слюнных желез
- Методы лечения злокачественных опухолей слюнных желез
- Влияние профилактической шейной лимфодиссекции на отдаленные результаты при злокачественных опухолях слюнных желез
- Отдаленные результаты лечения в зависимости от гистологического варианта злокачественных опухолей слюнных желез
Этиология злокачественных опухолей слюнных желез
Этиология опухолей СЖ до конца неизвестна, однако за последние годы достигнут определенный прогресс в выявлении причин возникновения данной патологии. Отмечено появление ЗОСЖ у лиц, которым ранее проводилась ЛТ по поводу различных опухолей головы и шеи или ошибочно проводимая ЛТ по поводу доброкачественных образований [130, 147, 157]. Также высокая частота опухолей СЖ в популяции переживших атомную бомбардировку. Время возникновения опухолей СЖ после низкой дозы облучени для злокачественных опухолей составляет 11 лет, для доброкачественных 21,5 года [38, 39].
В отличие от других опухолей головы и шеи, злоупотребление алкоголем и курение не связано с повышенным риском развития опухолей СЖ [113, 143]. Относительно потенциальной вирусной этиологии представлены данные, подтверждающие роль вируса ЭпштейнаБарр (вирус герпеса 4-го типа) в патогенезе развития опухолей СЖ. Повышен риск развития ЗОСЖ и при вирусе герпеса других типов, папилломавирусе человека, при вирусе иммунодефицита человека. Происходят изменения в виде лимфоэпителиальной пролиферации и воспалительные изменения протоковых клеток и В-лимфоцитов [102, 150].
Существует теория эндогенной гормональной активности ЗОСЖ. Так, при ацинозно-клеточной , мукоэпидермоидной карциноме, аденокистозном раке отмечается гиперэкспрессия эстрогенов, при карциноме слюнных протоков их отсутствие. Прогестероновые рецепторы прогностического значения не имеют и встречаются очень редко. Андрогенные рецепторы встречаются в 90% случаев при карциноме слюнных протоков, чуть реже при карциноме в плеоморфной аденоме, базально-клеточной карциноме. В 20% случаях андрогенные рецепторы встречаются при мукоэпидермоидной карциноме, ацинозно-клеточной карциноме, аденокистозном раке [60, 136].
Молекулярные и цитогенетические исследования генных и хромосомальных мутаций при ЗОСЖ позволили улучшить диагностику и лечение. Злокачественные опухоли в 53% случаев теряют аллельный ген в хромосоме 8 (доброкачественные опухоли в 43% случаях). Происходит перемещение генетического материала, вовлекающего хромосому 11 в мукоэпидермоидной карциноме (t(11;19)(q14-21;p12-13), транслокация на хромосоме 6 в аденокистозном раке (t(6;9)(q21-24;p12-23) [144]. В плеоморфной аденоме и аденокистозном раке происходит потеря аллельного гена в хромосоме 12p (35% случаев) и хромосомы 19q (40% случаев), а при мукоэпидермоидной карциноме потеря 2q5p,12p,16q в 50% случаев. Развитие карциномы из плеоморфной аденомы связано с изменением на поверхности хромосомы 17 [32, 57, 92, 94, 110, 127, 144, 153, 177].
Предполагается, что данные хромосомные изменения приводят к активации онкогенов и инактивации супрессорных генов сигнальных путей [152]. 1.3. Классификация опухолей слюнных желез
Опухоли больших и малых СЖ представляют разнообразную группу. До появления нынешней общепринятой классификации прошло более 175 лет плодотворной работы, направленной на изучение этой группы опухолей. Первые попытки классифицировать заболевания СЖ, которые прежде рассматривались как паротидозы, принадлежит Berard N., который в 1841 г. выделил в отдельные группы злокачественные опухоли, абсцессы и кисты СЖ [4, 172]. В 1954 г. первой общепринятой стала классификация Foote F.W. и Frazell E.L., признанная AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Washihgton), в которой были описаны 16 гистологических вариантов опухолей (6 доброкачественных и 10 злокачественных опухолей) [73]. Ее основным достоинством можно считать то, что она охватила все описанные к тому времени виды опухолей СЖ, четко определила позиции в отношении доброкачественных, смешанных и редких злокачественных опухолей. В отдельную нозологическую группу была выделена мукоэпидермоидная карцинома, а аденокистозный рак, ацинозно-клеточная и протоковая карцинома рассматривались в группе аденокарцином.
Важным этапом в изучении опухолей СЖ явились работы Паникаровского В.В. в 1963 г. и Eneroth C.M. в 1964 г., которые выделили аденокистозный рак в отдельную группу злокачественных эпителиальных опухолей [65]. Дальнейшее изучение опухолей СЖ приводит к выделению новых форм. В приводимой Evans H.L. и Cruickshank E. классификации 1970 г. в отдельных группах выделены базально-клеточная карцинома, сальная карцинома, лимфоэпителиальная карцинома и онкоцитарная карцинома, а двумя годами позже и ацинозно-клеточная карцинома. В 1970 г. выделена также в отдельную нозологическую группу карцинома слюнных протоков. Как вариант протокового рака рассматривалась светлоклеточная аденокарцинома, которая в дальнейшем стала классифицироваться отдельно, как светлоклеточная карцинома [67].
Уже в 1996 г. в представленной AFIP классификации было описано 36 вариантов опухолей: 13 доброкачественных и 23 злокачественные опухоли [63]. В некоторых классификациях имелась группа полузлокачественных опухолей, куда входили смешанные опухоли, мукоэпидермоидная карцинома и аденокистозный рак.
Согласно классификации AFIP все ЗОСЖ разделены на опухоли низкой, средней и высокой степени злокачественности в зависимости от степени дифференцировки опухоли (табл. 1.3.1) [63].
Методы лечения злокачественных опухолей слюнных желез
При шейной лимфодиссекции в большинстве случаев выполнялось фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи – 78,5% (n=106), в 17,8% случаев (n=24) выполнялась операция Крайла и лишь в 3,7% (n=5) выполнена супраомохиоидальная шейная лимфодиссекция.
В группе комбинированного (n=225) и комплексного (n=44) лечения дополнительно к хирургическому проведена предоперационная (n=112) или послеоперационная (n=113) ЛТ на первичный очаг, при необходимости на зоны регионарного метастазирования. Послеоперационная ЛТ проводилась после оценки операционного материала (гистологического варианта опухоли, степени дифференцировки, патоморфологических характеристик), клинической стадии, характера радикальности операции.
Показанием к ЛТ служили размер опухоли T1Т2 при наличии неблагоприятных патоморфологических пхарактеристик (периневральная и/или периваскулярная инвазии, распространение опухоли за пределы капсулы), размер T3–T4N+ при наличии неблагоприятных патоморфологических характеристик, умеренная и низкая степень дифференцировки, метастазы в лимфатических узлах.
Проведен сравнительный анализ групп пациентов, которым выполнялась предоперационная (n=112) или послеоперационная (n=113) ЛТ и влияние этапа ЛТ на отдаленные результаты и выживаемость.
Перед началом ЛТ проводили топометрическую подготовку и определение выбора условий облучения с концентрацией максимума дозы на уровне опухоли при минимальном повреждении пограничных органов и тканей. На первом этапе с использованием топометрических методов исследования первоначально уточняли в трехмерном изображении макрообъем исходной опухоли (GTV), после чего определяли клинический объем облучаемых тканей (CTV), в который входили первичная опухоль, зона регионарного и субклинического распространения опухоли на расстоянии 1 см от макрограниц. Определяли и планируемый объем облучаемых тканей (PTV), в который входили GTV и CTV с небольшим запасом тканей на расстоянии 0,5 см от границ радиационного поля.
СОД по изоэффекту составила от 40 до 65 Гр (медиана 56±8,9 Гр). Облучение в области опухоли выполняли с одного или с двух полей (прямого или под углом 90о) с РОД 2,0 Гр.
В двух группах исследования в составе лечения была назначена ПХТ: пациентам группы комплексного лечения (n=44) – индукционная химиотерапия перед ЛТ с последующим хирургическим лечением (75,0%, n=33) и с первоначальным хирургическим лечением и с последующей химиолучевой терапией (25%, n=11). В группе консервативного лечения (n=34) паллиативное химиолучевое лечение проведено в 68,0% случаев (n=17) и химиотерапия в самостоятельном варианте – в 32,0% (n=8).
В группе комплексного лечения (n=44) пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от схемы проведенной ПХТ. Группу с применением ПХТ по схеме САР составили 15,9% исследуемых (n=7). Химиотерапия проводилась по общепринятой схеме: циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин – 4050 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин – 400 мг/м2 в/в в 1-й день (или 13-й дни). Повторение цикла через 3 недели. Медиана курсов ПХТ составила 3 (16). Данная схема была проведена в 71,4% случаев (n=5) в индукционном режиме перед ЛТ и с последующей операцией и в 28,6% случаев (n=2) после хирургического лечения перед ЛТ.
В 13,6% случаев (n=6) в группе комплексного лечения была применена ПХТ по схеме TPF: доцетаксел – 75 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин – 75 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил – 1000 мг/м2/сут в/в, 96-часовая непрерывная инфузия в 14-й день. Ранее использовалась схема PF: доцетаксел – 75 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин – 100 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил – 1000 мг/м2 струйно в 14-й дни. Повторение цикла каждые 21 день. Медиана курсов ПХТ составила 2 (15). В 83,3% случаев (n=5) лечение проводили в индукционном режиме перед ЛТ с последующей операцией и в 16,7% (n=1) после хирургического лечения перед ЛТ.
В 70,5% случаев (n=31) исследуемым проведено лечение по схеме PF: цисплатин – 75 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил – 1000 мг/м2/сут в/в, 96-часовая непрерывная инфузия в 14-й день. Ранее использовалась схема PF: цисплатин – 100 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил – 1000 мг/м2 струйно в 14-й дни. Медиана курсов ПХТ составила 2 (19). В 74,2% (n=23) проведена индукционная химиотерапия с последующей ЛТ и операцией и в 25,8% (n=8) послеоперационный курс химиотерапии с последующей ЛТ.
После окончания индукционной химиотерапии или послеоперационной химиотерапии все больные получили ЛТ в стандартном режиме с СОД 70 Гр.
Характеристика группы комплексного лечения представлена в табл. 2.4.2. Отмечены достоверные различия групп с использование ПХТ по схеме ТPF и PF по сравнению с группой САР, р 0,05. В зависимости от размера опухоли группы достоверно не различались, однако чаще размер опухоли соответствовал Т4 в группе ТPF – 66,7%. Не отмечено достоверного различия и в зависимости от регионарных метастазов, однако чаще исследуемые с множественными метастазами (N23) составляли группу САР – 57,1% против 33,3% в группе ТPF. Достоверно чаще в группе САР были пациенты с отдаленными метастазами по сравнению с группой PF: 57,1% (n=4) против 6,5% (n=2). Низкодифференцированные злокачественные опухоли диагностированы приблизительно с одинаковой частотой в группах САР, ТPF и PF: 57,1; 66,7 и 54,8% соответственно. В группе применения химиотерапии по схеме САР ЗОСЖ в 71,4% случаях локализованы в околоушной СЖ и в 28,6% в полости рта. Схема ТPF назначалась чаще при злокачественных опухолях поднижнечелюстной СЖ (50,0%) и в 33,3% при ЗОСЖ ротоглотки. Схема PF чаще назначалась при локализации злокачественных опухолей в больших СЖ – 71,0%.
В зависимости от клинического ответа опухоли на химиолучевое лечение полная регрессия чаще отмечалась при использовании ПХТ по схеме САР (28,6%, n=2) и PF (25,8%, n=8) и меньше случаев полной регрессии отмечены при ПХТ по схеме TPF (16,7%, n=1). Однако различия статистически недостоверны, р 0,05.
Влияние профилактической шейной лимфодиссекции на отдаленные результаты при злокачественных опухолях слюнных желез
С 05.06.0213 по 19.07.2013 проведен курс дистанционной ЛТ на область полости рта, средней трети справа с РОД 2 Гр, СОД 66 Гр, на нижнюю треть шеи справа, верхнюю, среднюю, нижнюю треть слева, шейно-надключичную область с двух сторон – с РОД 2 Гр, СОД 56 Гр.
Послеоперационное течение гладкое. Рана зажила первичным натяжением, перемещенный кожно-мышечный лоскут адаптирован, без признаков воспаления. Швы сняты на 9-е сутки. Трахеостома удалена на 14-е сутки.
У 2,8% исследуемых (n=12) процесс локализовался в малых СЖ слизистой оболочки щеки. В 50% случаев (n=6) диагноз был поставлен на поздних стадиях – III и IV. Лишь в 8,3% (n=1) отмечены метастазы в лимфатических узлах на шее, в 91,7% случаев (n=11) процесс был местный, без регионарного метастазирования. В области щеки опухоль возникала чаще в задних отделах. У всех исследуемых начало заболевания развивалось в виде узлового образования, безболезненного. С увеличением в размере опухоль травмировалась, изъязвлялась, напоминая картину плоскоклеточного рака, появлялось болезненное ощущение.
Злокачественные опухоли малых СЖ слизистой оболочки ротоглотки встречались в 1,2% случаев (n=5). Из них в 80% (n=4) диагноз был поставлен на поздних стадиях (с распространением в ретромолярную область, на твердое небо, в полость носоглотки, носа, верхнечелюстную пазуху). Клиническая картина на ранних стадиях (20,0%, n=1) представляла собой злокачественную опухоль на боковой поверхности ротоглотки в виде бугорка, покрытого неизмененной слизистой оболочкой, не вызывая беспокойство у пациента.
В 2,8% случаев (n=12) отмечена локализация злокачественной опухоли в малых СЖ слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти. У всех пациентов на начальном этапе имело место узловое образование, длительно время не вызывавшее дискомфорт и боль. Из них в 25,0% случаев (n=3) больные обратились на ранних стадиях, когда опухоль имела узловую форму. В 75,0% случаев (n=9) обращение было на поздних стадиях выявлена инфильтрация слизистой оболочки (язвенная форма), мышц с распространением опухоли на кортикальный слой кости, глубокие и наружные мышцы языка.
Редкие случаи злокачественных опухолей малых СЖ губы – 0,9% пациентов (n=4). Процесс у всех развивался в слизистой части нижней губы. В 50,0% (n=2) отмечалось узловое образование, плотной консистенции, до 2,0 см, длительное время без заметного роста. В 50,0% (n=2) отмечено распространение опухоли на дно полости рта.
По данным нашего исследования, лишь 0,2% ЗОСЖ локализованы в ухе. Приведем клиническое наблюдение распространения злокачественной опухоли околоушной СЖ на область наружного слухового прохода. Клинический случай 2 Больной Г., 35 лет (история болезни № 2014/13337), обратился в поликлинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина 28.05.2014 с жалобами на снижение слуха на левое ухо, сужение просвета левого наружного слухового прохода, боль при пальпации. Диагноз при поступлении: рак околоушной СЖ слева с распространением на наружный слуховой проход. T4аN0M0, стадия IVa. Диагноз при выписке: рак околоушной СЖ слева с распространением на наружный слуховой проход. Метастаз в лимфатическом узле на шее слева. T4аN1M0, стадия IVa.
Анамнез: считает себя больным в течение 10 лет, когда стал отмечать сужение просвета левого наружного слухового прохода. Обратился за консультацией к лор-врачу в онкологический диспансер по месту жительства. Проведена биопсия. По данным гистологического заключения – аденокистозный рак. Лечение не проводилось. Направлен на консультацию в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. По данным КТ: отмечается опухолевое образование верхнего отдела околоушной СЖ слева с распространением на наружный слуховой проход размером до 3,5 см в диаметре. По данным пересмотра готовых препаратов гистологическое заключение №20372/14: аденокистозный рак (рис. 3.143.26).
Местный статус: в области входа в наружный слуховой проход AS отмечается опухолевый инфильтрат с сужением просвета наружного слухового прохода до 0,4 см, что затрудняет отоскопию. Патологического отделяемого из левого уха нет. Верхние отделы левой околоушной СЖ также инфильтрированы без четких контуров, болезненные при пальпации. Лимфатические узлы на шее не увеличены. Лицо симметрично в покое и при спонтанной мимике.
Отдаленные результаты лечения в зависимости от гистологического варианта злокачественных опухолей слюнных желез
При благоприятных патоморфологических характеристиках самая высокая частота местных рецидивов отмечена при карциноме слюнных протоков – 40,0%, плоскоклеточном раке – 33,3%. Случаев местных рецидивов при благоприятных патоморфологических характеристиках не диагностировано при миоэпителиальной карциноме (0,0%), отмечено достоверное различие в сравнении с группой карциномы слюнных протоков, р 0,05. Регионарные метастазы при благоприятных патоморфологических характеристиках чаще отмечались при плоскоклеточном раке (16,7%) и при аденокарциноме (10,4%). Случаев регионарного метастазирования не отмечено при карциноме слюнных протоков (0,0%) и миоэпителиальной карциноме (0,0%). Отдаленные метастазы при благоприятных патоморфологических характеристиках чаще отмечены при миоэпителиальной карциноме – 10,0%, аденокистозном раке – 9,4%, аденокарциноме – 7,5%. Ни в одном случае не отмечено случаев отдаленного метастазирования при благоприятных патоморфологических характеристиках: при раке в плеоморфной аденоме, ацинозно-клеточном раке, карциноме слюнных протоков и плоскоклеточном раке – 0,0%.
Таким образом, данный анализ выделил основные прогностические факторы, влияющие на отдаленные результаты и выживаемость. Они включают гистологический вариант опухоли (агрессивный или менее, склонный к частому метастазированию, к периневральной и/или периваскулярной инвазии), степень дифференцировки злокачественной опухоли, локализация, распространенность опухолевого процесса, метод лечебного воздействия (который рассмотрен в главе 5). Важным является корреляция прогноза с клинической стадией, что подчеркивает важность ранней постановки диагноза. Степень дифференцировки и патоморфологические характеристики злокачественной опухоли являются независимыми факторами прогноза и играют важную роль при выборе тактики лечения. Взаимосвязь между клинической стадией и степенью дифференцировки опухоли указывает на биологическую особенность опухоли, позволяет предсказать клиническое течение и заблаговременно выбрать более адекватный метод лечения.
Одним из важных факторов, влияющих на отдаленные результаты, является радикальность операции. Большинству исследуемых была проведена операция 91,8% (n=383), в 8,2% случаев (n=34) проведено консервативное лечение (ЛТ и/или химиотерапия). Среди оперированных больных в 95,6% случаев операция была выполнена в радикальном объеме (по визуальным признакам операционной раны и по данным гистологического заключения), в 4,4% операция была нерадикальной (наличие остаточной опухолевой ткани по визуальным признакам в операционной ране, подтвержденное гистологическим заключением).
Отмечались достоверно худшие отдаленные результаты в группе больных с нерадикальным характером операции (табл. 4.25). Так, частота местных рецидивов в группе с нерадикально выполненной операцией составила 64,8% против 21,0% в группы с радикальной операцией. Случаев регионарного метастазирования в группе нерадикально выполненной операции не наблюдалось – 0,0% против 21,0% в группе с радикальной операцией. Отсутствие случаев регионарного метастазирования при нерадикально выполненной операции (0,0%) сомнительны, так как в 41,2% случаев в данной группе до начала лечения отмечены регионарные метастазы, соответствующие N23, в 17,7% N1, и лишь в 41,2% регионарных метастазов до лечения не выявлено. Вероятно, отсутствие рецидивов регионарных метастазов в группе нерадикально оперированных больных на первичном очаге объясняется высокой частотой смерти в короткий период, невозможностью развития рецидивов в данный срок. Различия достоверные, р 0,05. Отдаленные метастазы с незначительным преобладанием чаще отмечены в группе с радикальной операцией – 8,2% против 5,9%, однако различия недостоверные, р 0,05.
Таким образом, достоверно худшие результаты отмечены в группе с нерадикально выполненной операцией за счет увеличения частоты местного рецидивирования.
Важным параметром оценки лечения после ЛТ и/или химиотерапии является определение степени клинической регрессии размеров опухолевого очага. В исследование включены 179 пациентов. Исследуемые были разделены на 4 группы согласно клинической классификации степени регрессии ответа опухоли на ЛТ (RECIST, 2008). Так, полная регрессия была отмечена у 12,8% (n=23) исследуемых, частичная регрессия в 62,6% (n=112), стабилизация процесса в 21,8% (n=39) и прогрессирование в 2,8% случаев (n=5).
При анализе отдаленных результатов отмечено достоверно лучший прогноз в группе с полной регрессией и худший в группе с прогрессированием, р 0,05. Так, частота местных рецидивов при полной регрессии злокачественной опухоли отмечалась достоверно меньше – 8,7% (n=2) по сравнению со всеми группами, и не отмечено случаев регионарного и отдаленного метастазирования (0,0%), р 0,05. Худшие показатели отмечены при прогрессировании злокачественной опухоли; так, местные рецидивы диагностированы в 80,0% (n=4), регионарные и отдаленные метастазы в 20,0% (n=1) и 20,0% (n=1) соответственно (табл. 4.26).