Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Рак молочной железы, статистика 12
1.2. Семейный рак молочной железы, история 12
1.3. Гены предрасположенности к раку молочной железы 13
1.4. Медико-генетическое консультирование. Обусловленные мутациями риски 17
1.5. Особенности течения и диагностики генетически обусловленного рака молочной железы 22
1.6. Гистологические особенности опухолей молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1, BRCA2 26
1.7. Прогноз при 5і?С4-ассоциированном раке молочной железы 28
1.8. Методы профилактики наследственного рака молочной железы
1.8.1 Химиопрофилактика с использованием тамоксифена 30
1.8.2 Овариоэктомия как метод профилактики рака молочной железы.31
1.8.3 Профилактическая мастэктомия 32
1.9. Профилактические мастэктомии в России 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Организация исследования, критерии включения пациентов в исследование 45
2.2. Обеспечение работы юридической основой 46
2.3. Медико-генетическое консультирование и диагностика 47
2.4. Группы пациентов 2.4.1. Основная группа исследования 49
2.4.2. Группа наблюдения 54
2.5. Предоперационная (по поводу профилактического удаления контралатеральной молочной железы) подготовка пациенток основной группы исследования
2.6. Техника операции 59
2.7. Методы реконструкции профилактически удаленной молочной железы 61
2.8. Гистологическое исследование 62
2.9. Оценка эстетического результата и удовлетворённости женщин реконструкцией профилактически удалённой молочной железы 63
2.10.Оценка психоэмоционального статуса 65
2.11 .Оценка качества жизни 66
2.12.Статистическая обработка результатов 67
Глава 3. Результаты исследования 69
3.1. Юридическая основа выполнения работы 69
3.2. Анализ клинико-анамнестических данных пациенток обеих групп исследования
3.2.1. Анализ данных основной группы исследования 69
3.2.2. Анализ данных группы наблюдения 73
3.2.3. Проверка однородности двух групп
3.3. Результаты выполнения профилактических мастэктомий с одномоментной реконструкцией: применённые оперативные доступы, методы реконструкции, послеоперационные осложнения 77
3.4. Результаты гистологического исследования тканей удалённых профилактически молочных желёз, соответствие находок клинико-инструментальным данным 88
3.5. Результаты опросника BREAST-Q 92
3.6. Анализ оценки психоэмоционального статуса пациенток 95
3.7. Анализ результатов общего опросника оценки качества жизни SF-36.101
3.8. Анализ выживаемости пациенток обеих групп исследования 104
Обсуждение результатов исследования 109
Выводы 117
Практические рекомендации
- Особенности течения и диагностики генетически обусловленного рака молочной железы
- Химиопрофилактика с использованием тамоксифена
- Предоперационная (по поводу профилактического удаления контралатеральной молочной железы) подготовка пациенток основной группы исследования
- Результаты выполнения профилактических мастэктомий с одномоментной реконструкцией: применённые оперативные доступы, методы реконструкции, послеоперационные осложнения
Особенности течения и диагностики генетически обусловленного рака молочной железы
Идентификация лиц с наследственным раком позволяет выстраивать стратегии скрининга, профилактики и лечения. По этим причинам генетическое консультирование является неотъемлемой составляющей онкологической диагностической и профилактической помощи. Возможности медико-генетического обследования непрерывно расширяются, позволяя в короткие сроки установить генетический диагноз, рассчитать риски развития рака у пациента и его потомства.
Критериями направления женщин на генетическое консультирование в случае подозрения на наследственный рак молочной железы служат наличие в семье родственницы 1-ой степени, заболевшей раком молочной железы в возрасте до 50 лет, наличие двух и более родственниц 1-2-ой степени, страдающих раком молочной железы, ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее поражение молочных желез как у пациента, так и у родственников, первичная множественность новообразований у пациентки и/или её родственников, рак яичников в анамнезе в любом возрасте пациента или у родственницы 1-2-ой степени, рак молочной железы у родственников мужского пола, принадлежность к евреям Ашкенази, специфические опухолевые ассоциации [9,110]. Синдром Ли-Фраумени характеризуется наличием всех перечисленных ниже критериев: пациентка с диагностированной в возрасте до 45 лет саркомой и/или раком молочной железы, родственник 1-ой степени, заболевший раком до 45 лет, плюс дополнительные 1-2-ой степени родственники в той же линии, заболевшие раком в возрасте моложе 45 лет или саркомой в любом возрасте [104]. В 1994г. J.M. Birch и соавт. описали Ли-Фраумени-подобный синдром, который диагностируется на основании онкологического анамнеза пациентки в возрасте до 45 лет, включающего детские опухоли, саркому, опухоль головного мозга или рак коры надпочечника, наличия у пациентки родственника 1-ой или 2-ой степени в той же линии с типичными для синдрома Ли-Фраумени опухолями в любом возрасте, наличие другого родственника 1-ой или 2-ой степени в той же линии, заболевшего раком в возрасте моложе 60 лет [32].
В настоящее время при консультировании пациентов из групп риска развития рака молочной железы оптимальной и значимой является ДНК-диагностика генов BRCA1/2, ТР53 [10,37].
Вероятность развития рака молочной железы у женщин-носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2 на протяжении жизни чрезвычайно высока. А. Antoniou и соавт. (2003), провели анализ 22 исследований, включающих данные о 8136 женщинах с семейной историей заболевания раком молочной железы и/или раком яичников, 500 женщин из всех являлись носителями патологического BRCA генотипа. Авторы сделали вывод о том, что кумулятивный риск развития рака молочной железы к 70 годам составляет 65% при наличии мутации BRCA1 и 45% при наличии мутации BRCA2. При этом в случае, когда рак молочной железы диагностирован у кого-либо из семьи в возрасте ранее 35 лет, кумулятивный риск достигает 87% в 70 лет у носителей мутации гена BRCA1 и 55% у носителей мутации гена BRCA2 [26]. В исследовании D.M. van der Kolk и соавт. (2010) кумулятивный риск развития рака молочной железы у женщин с патологическим BRCA-генотипом к 70 годам был выше у носителей мутаций BRCA2, составив 87,5%, в то время как для женщин с мутацией BRCA1 он составил 71,4% [169].
Следует отметить, что на кумулятивный риск развития рака молочной железы, ассоциированного с патологическим генотипом, значимое влияние, помимо генетических, оказывают и другие факторы. В работе, выполненной J. Lubinski и соавт. (2011), исследовавшими 1477 женщин из разных стран, показано, что для носительниц мутаций гена BRCA1, проживающих в Польше, риск рака молочной железы к 70 годам составляет 49%, в то время как для женщин из Северной Америки с идентичными мутациями - 72% [105]. Причины различия неизвестны, но это наблюдение позволяет предположить, что факторы окружающей среды или генетические модификаторы важны в определении риска.
Установлен тот факт, что риск развития рака в противоположной молочной железе значительно выше у женщин с семейной историей заболевания. В ранних исследованиях R.E. Harris и соавт. (1978) описывают 35%-ный риск к шестнадцати годам после выявления первого рака молочной железы, при этом, по данным E.R. Fisher и соавт. (1984), у женщин без отягощенного семейного анамнеза этот риск составляет менее 1% в год [76,58].
У женщин с выявленными мутациями генов BRCA риск рака контралатеральной молочной железы также значительно The Breast Cancer Linkage Consortium в 1995 г. представил данные о том, что риск развития BRCA1-ассоциированного рака в противоположной молочной железе у женщин к 60 годам может быть выше 60% [52]. После этого сообщения последовал ряд ретроспективных исследований в Европе и США, посвященных наследственному раку молочной железы в различных группах женского населения. Так, М. Robson и соавт. (1998) обследовали 91 женщину из популяции евреев Ашкенази, односторонний рак молочной железы у которых был диагностирован в возрасте до 42 лет [147]. Исследователи показали, что у женщин с терминальной мутацией BRCA к пяти годам наблюдения рак контралатеральной молочной железы развивался чаще, чем у женщин без мутаций (31% против 4%, р=0,0007). Те же авторы в 2005г. опубликовали данные о 5- и 10-летнем риске метахронного рака молочной железы у 87 носителей мутаций BRCA. Риск составил 11,9% и 37,6% соответственно [146]. Большое исследование было проведено в Нидерландах D.M. van der Kolk и соавт. (2010), наблюдавшими 1188 женщин из семей с патологическим BRСА-генотипом [169]. Десятилетний риск развития рака контралатеральной молочной железы достигал 34,2% при наличии мутации BRCA1 и 29,2% при мутации BRCA2. Хотя проведенное в США популяционное случай-контроль исследование WECARE позволило оценить 10-летний риск метахронного рака молочной железы для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 только в 15,9%, при этом среди обследуемых без мутаций риск составил 4,9% [107].
Самое крупное исследование по определению риска развития рака в контралатеральной молочной железе опубликовано в Германии Консорциумом по наследственному раку молочной железы и яичников в 2009 г. М. К. Graeser и соавт. проанализировали ретроспективные данные 2020 женщин с односторонним раком молочной железы, являющихся членами семей с мутацией генов BRCA1 или BRCA2. Было установлено, что спустя 25 лет после диагноза первого рака, риск развития рака во второй молочной железе приближался к 50%, а именно достигал 48,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 38,3-57,9 %) в семьях с мутацией BRCA1 и 47,1% (95% ДИ 28,9-65,3 %) в семьях с мутацией BRCA2 [70].
К. Metcalfe и соавт. (2011) оценивали риск развития метахронного рака молочной железы у носителей мутаций BRCA1/2 с I и II стадиями заболевания [116]. Всего из 810 наблюдаемых женщин рак контралатеральной молочной железы развился у 149 (18,4%). Пятнадцатилетний риск для носителей мутации BRCA1 составил 36,1%, BRCA2 - 28,5%.
Химиопрофилактика с использованием тамоксифена
На этапе инструментального обследования выполнялись: маммография в двух проекциях (прямой и косой) и УЗИ молочных желёз и лимфоузлов регионарных зон (подмышечной, подключичной и надключичной областей) с целью исключения поражения контралатеральной молочной железы и зон регионарного метастазирования. Оценка маммограмм и данных УЗИ проводилась по BI-RADS. динамическая магнитно-резонансная томография молочных желёз для оценки состояния контралатеральной молочной железы. МРТ выполнялось на 1,5Т аппарате с контрастом (Гадовист 7,5 мл). МРТ была выполнена пяти пациенткам из всей группы. На этапе консультации выполнялись: Предоперационный опрос пациента с выяснением желания выполнения профилактической контралатеральной мастэктомии с одномоментной реконструкцией, анамнеза жизни, семейного и гинекологического анамнезов.
Оценка состояния, структуры, выраженности птоза молочных желёз, выраженности мастопатии, наличия доброкачественных образований в молочных железах. Согласование ожидаемого результата реконструкции молочной железы с учетом пожеланий пациентки, а также вероятности возникновения послеоперационных осложнений. Подписание пациенткой добровольного информированного согласия на выполнение профилактической контралатеральной мастэктомии с одномоментной реконструкцией (приложение Б). Фотографирование пациентки в трёх стандартных позициях - от уровня шеи до надлобковой области в фас, профиль и полу боком (до и после операции). Производилась предоперационная разметка в положении лёжа и стоя. Размечалась срединная линия, уровень субмаммарной складки с обеих сторон, верхний, латеральный и медиальный контуры желез, также размечались лоскуты - торакодорзальный (ТДЛ) или TRAM в зависимости от применяемого метода реконструкции, осуществлялся подбор импланта, экспандера-эндопротеза Беккера либо экспандера. С целью оценки психического статуса и соответствия последнего соматическому всех пациенток исследуемой группы консультировал психолог. 2.6. Техника операции На выбор объема операции и оперативного доступа влияли состояние молочных желёз, а также желание пациентки (в вопросе сохранения или удаления сосково-ареолярного комплекса).
Опираясь на данные литературы и личный хирургический опыт, мы применяли следующую методику выбора оперативного доступа в зависимости от степени птоза молочной железы (по Regnault) [140] (рисунок 6): при отсутствии птоза - параареолярный по нижней полуокружности + вертикальный по границе нижних квадрантов до субмаммарной складки либо доступ по субмаммарной складке, при псевдоптозе - циркумпараареолярный с последующим выполнением редукции кожи молочной железы, при птозе I степени - доступ по субмаммарной складке либо циркумпараареолярный с последующим выполнением редукции кожи молочной железы,
Обрабатывалась антисептическими растворами область передней грудной стенки. Согласно предварительной разметке рассекалась кожа и подкожная жировая клетчатка. С помощью электроножа отсепаровывалась ткань молочной железы вверх до II межреберья, медиально до латерального края грудины, вниз до края реберной дуги, латерально до края широчайшей мышцы спины.
Варианты оперативных доступов и алгоритм их применения в зависимости от степени птоза молочной железы Первую перевязку после операции выполняли на следующий день. Экспандеры и экспандеры-эндопротезы Беккера обычно начинали наполнять физиологическим раствором на вторые сутки после операции (объём вводимой жидкости был индивидуален).
Выбор метода реконструкции профилактически удаляемой молочной железы основывался нами на личном хирургическом опыте с учётом пожеланий пациентки и зависел от конституциональных особенностей пациентки (возможность использования собственных тканей), от состояния испилатеральной молочной железы и возможных методах её реконструкции с учётом данных анамнеза. Так, в случае ранее выполненной радикальной мастэктомии, нами выполнялась либо двухэтапная отсроченная реконструкция ипсилатеральной молочной железы с использованием экспандера на первом этапе, либо отсроченная реконструкция выполнялась на этапе профилактической мастэктомии с использованием экспандера-эндопротеза Беккера и торакодорзального лоскута. Женщинам, в анамнезе перенесшим радикальную мастэктомию с реконструкцией, реконструкция контралатеральной молочной железы планировалась по применённой с ипсилатеральной стороны методике. Пациентке, которой в послеоперационном планировалось проведение курса лучевой терапии на регионарные зоны, реконструкция молочных желёз выполнена расщеплённым TRAM-лоскутом.
Предоперационная (по поводу профилактического удаления контралатеральной молочной железы) подготовка пациенток основной группы исследования
Важно также отметить, что три пациентки проходили курс лучевой терапии по поводу рака молочной железы после выполненной профилактической контралатеральной мастэктомии. Не было отмечено влияния лучевой терапии на реконструированную профилактически удалённую молочную железу.
Результаты этого раздела свидетельствуют о том, что профилактическая контралатеральная мастэктомия с одномоментной реконструкцией является безопасной процедурой, сопряжённой с небольшим количеством осложнений. Результаты гистологического исследования тканей удалённых профилактически молочных желёз, соответствие находок клинико инструментальным данным
Согласно заключениям патоморфолога при гистологическом исследовании удалённых профилактически молочных желёз выявлено (в п (%) образцов из 30):
Изменения ткани удалённой молочной железы зафиксированы у 28 (93%) из 30 женщин. Из них у 25 (89%, 25/28) семейный анамнез отягощен онкологическими заболеваниями. При этом 10 пациенток (40%, 10/25) сообщали об одном больном раком молочной железы близком родственнике, 7 женщин (28%, 7/25) - о двух и более. Рак молочной железы у родственников исследуемых пациенток развился в возрасте до 50 лет в 59% (10/17) случаев. Атипичная протоковая гиперплазия и радиальный рубец, считающиеся предраком молочной железы [129,131,132], обнаружены в 10% (3/30) случаев. Выявлены следующие злокачественные опухоли: 1)внутрипротоковый рак со стромальной микроинвазией до 0,1 см 2-ой степени злокачественности с тройным негативным фенотипом, индекс пролиферации КІ67 в этом случае не изучали, 2) инфильтративный тубулярный рак размером 0,5 см 1-ой степени злокачественности, положительный по рецепторам эстрогена и прогестерона, без гиперэкспресии Her2/neu, с низкой пролиферативной активностью, 3) инфильтративный протоковый рак диаметром 1 см 2-ой степени злокачественности, положительный по рецепторам эстрогена и прогестерона, без гиперэкспресии Her2/neu, с высоким индексом пролиферации.
Таким образом, все три наблюдения явились синхронным поражением молочных желёз. При ретроспективной оценке маммограмм данных больных в ткани молочной железы подозрительных очагов отмечено не было. МРТ молочных желез на этапе обследования этим пациенткам не выполнялась.
Следует отметить, что все три опухоли в контралатеральной молочной железе фенотипически (по рецепторам эстрогена, прогестерона, экспрессии Her2/neu, пролиферативной активности) соответствовали первично диагностированной опухоли в другой железе.
Так как на дооперационном этапе было диагностировано только одностороннее поражение молочной железы, пациенткам не выполнялась лимфаденэктомия с контралатеральной стороны. После установления окончательного диагноза и принятия решения относительно необходимости проведения лекарственной и лучевой терапии согласно стадиям заболевания на консилиумах с участием химио- и лучевых терапевтов принято решение о нецелесообразности повторного оперативного вмешательства в объёме подмышечной лимфодиссекции со стороны "профилактической" мастэктомии.
В качестве примера приведём одно из клинических наблюдений. Пациентка П. 50 лет поступила в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу рака левой молочной железы T1N0M0 I стадии. Семейный анамнез пациентки отягощен раком молочной железы (у матери в возрасте 50 лет, у бабушки по линии матери в возрасте 42 лет). При молекулярно-генетическом исследовании у пациентки была выявлена мутация гена BRCA2 N372H.
По данным маммографии (рисунок 14) и УЗИ молочных желёз на фоне фиброзно-жировой инволюции в нижне-внутреннем квадранте левой молочной железы узловое образование без четких контуров размерами около 0,9 см в диаметре с микрокальцинатами на его фоне, кпереди от него группа немногочисленных микрокальцинатов, ближе к границе нижних квадрантов левой молочной железы группа плеоморфных микрокальцинатов на площади около 1,8x1,0 см, в верхне-наружном квадранте правой молочной железы образование, сопоставимое по плотности с тканью железы, с крупными кальцинатами, около 1,1x0,9 см, по УЗИ - фиброаденома.
В связи с высоким риском развития рака контралатеральной молочной железы пациентке была выполнена радикальная подкожная мастэктомия слева с сохранением грудных мышц, профилактическая подкожная мастэктомия справа с реконструкцией имплантами и деэпидермизированной кожей нижних квадрантов молочных желёз.
При гистологическом исследовании в левой молочной железе опухолевый узел без четких границ, звездчатой формы диаметром 0,8 см - инфильтративный тубулярный рак 2-ой степени злокачественности. Вне опухоли в молочной железе картина фиброзно-кистозной болезни с формированием пролиферативного центра Zemba. В 12 исследованных лимфоузлах опухолевого роста не выявлено. В правой молочной железе неравномерные очаги уплотнения и кисты диаметром до 0,2 см, узловое образование с довольно четкими границами 1,2x0,9x0,5 см -картина узловой формы фиброзно-кистозной болезни, также обнаружено узловое образование диаметром 0,5 см - инфильтративный тубулярный рак 1-ой степени злокачественности.
Результаты выполнения профилактических мастэктомий с одномоментной реконструкцией: применённые оперативные доступы, методы реконструкции, послеоперационные осложнения
Частота подобных осложнений колеблется от 2-3% до максимума порядка 20%, при этом в большинстве работ составляет менее 10% [47,48,50,60,142,148]. Ишемические изменения сосково-ареолярного комплекса выявлены в 8% случаев (2/25), причем в обоих случаях применялся крой по типу Wise при больших (размер D и Е) птозированных молочных железах у женщин с нормальной массой тела. Известно, что риск развития ишемических изменений сосково-ареолярного комплекса зависит от ряда причин, в числе которых размер груди (риск увеличен при больших размерах), выбранный разрез кожи и то, насколько радикально удалена ткань молочной железы в зоне соска и ареолы (риск значителен при толщине лоскута в области ареолы менее 5мм) [20,47].
Значимые ранние послеоперационные осложнения (повлекшие за собой хирургическое вмешательство) возникли у трёх пациенток в виде диастаза краёв раны, поздние - в двух случаях в виде капсулярной контрактуры, это составило 10 и 8% соответственно, что сопоставимо с литературными данными (9-18% [48,49,64,73,87,117]).
Частота развития значимых осложнений со стороны реконструкции профилактически удалённой молочной железы была ниже, чем со стороны реконструкции молочной железы, удалённой радикально.
Таким образом, профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией является безопасной процедурой, сопряжённой с небольшим количеством осложнений.
Тем не менее, развитие послеоперационных осложнений оказывает влияние на восприятие женщиной факта выполнения профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией. В связи с этим нами была проведена оценка удовлетворённости женщин результатами операции. Для этого использован опросник BREAST-Q, применяемый в странах Европы и в США. Пациентки высоко оценивали результат операции в целом (средний балл по полностью согласны все женщины. Все женщины выбрали бы выполнение профилактической мастэктомии с реконструкцией ещё раз, «если всё вернуть назад». Тем не менее, пациентки отмечали неблагоприятные изменения в сексуальных отношениях, во внешнем виде тела, что, несомненно, должно обсуждаться как потенциальные побочные эффекты на этапе консультирования женщин из группы высокого генетического риска развития рака молочной железы. Решение вопросов подобного рода до выполнения профилактической операции оптимизирует осознанный выбор пациентки и обеспечит надлежащее течение послеоперационного периода.
Результаты опроса пациенток в нашем исследовании, свидетельствуют о достаточно высоком уровне качества их жизни. Это согласуется с результатами исследований, в которых женщины, которые выбирали контралатеральную профилактическую мастэктомию, имели сходные уровни качества жизни с теми, кому превентивная операция не выполнялась [61,162]. Нами было отмечено статистически значимое повышение уровня социального функционирования и ролевого функционирования пациенток, обусловленного эмоциональным состоянием, спустя 6 месяцев после профилактической контралатеральной мастэктомии с одномоментной реконструкцией.
По результатам опросников Бека и Спилбергера у женщин, перенесших удаление молочных желез с последующей их реконструкцией, отмечены статистически значимое снижение ситуативной тревожности и уровня депрессии. Изменения показателей отмечены в том числе и среди женщин, получивших комплексное лечение рака молочной железы в анамнезе.
Таким образом, контралатеральная профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией не оказывает отрицательного влияния на психоэмоциональное состояние и качество жизни женщины, обеспечивая значительное снижение риска повторно заболеть раком молочной железы.
С целью определения заболеваемости раком контралатеральной молочной железы при отсутствии хирургической профилактики проанализированы данные 40 женщин, заболевших раком молочной железы в возрасте до 50 лет, являющихся носителями мутаций генов BRCA1, BRCA2, ТР53, составивших группу наблюдения. Однородность контрольной группы и группы перенесших профилактическую контралатеральную мастэктомию подтверждена при сравнении их по возрасту манифестации одностороннего рака молочной железы, по обнаруженным мутациям, по данным гинекологического и семейного анамнеза. По данным литературы известно, что среднее время от манифестации одностороннего рака молочной железы до развития рака в контралатеральной молочной железе составляет от 5-6 лет [116]. В группе наблюдения рак контралатеральной молочной железы диагносирован в среднем через 6,6 лет более чем у половины наблюдаемых (58%, 23/40). Минимальный промежуток времени между двумя заболеваниями составил 1 год, максимальный - 21 год, медиана наблюдения составила 62 месяца.
В рамках нашего исследования при медиане наблюдения 36,5 месяцев среди пациенток, перенесших профилактическую контралатеральную мастэктомию, не зарегистрировано ни одного случая развития рака контралатеральной молочной железы.
Так как выполнение превентивных контралатеральных мастэктомий значительно сокращает риск развития метахронного рака молочной железы, зарубежные исследователи, пришли к выводу, что больные I и II стадиями рака молочной железы носительницы мутаций генов BRCA, перенесшие контралатеральную профилактическую мастэктомию имеют меньше шансов умереть от рака молочной железы (риск смерти сокращается на 48%), чем женщины, перенесшие только одностороннюю радикальную мастэктомию по поводу рака [115]. В нашем исследовании при медиане наблюдения 36,5 месяцев за пациентками, перенесшими превентивную контралатеральную мастэктомию, общая и выживаемость до прогрессирования не отличалась от таковых пациенток, находящихся на динамическом наблюдении.