Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Эпидемиология рака пищевода 10
1.2 Факторы риска развития рака пищевода 11
1.3 Диагностика рака пищевода 14
1.4 Стадирование рака пищевода 17
1.5 Самостоятельная лучевая терапия 21
1.6 Химиотерапия рака пищевода 23
1.7 Химиолучевая терапия рака пищевода 28
1.8 Режимы химиотерапии 33
1.9 Оценка эффекта ХЛТ с помощью ЭУЗИ 34
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1 Общая характеристика клинических наблюдений 37
2.2 Стадирование рака пищевода 40
2.3 Индукционная химиотерапия 47
2.4 Предоперационная химиолучевая терапия 48
2.5 Оценка эффекта химиолучевой терапии 50
2.6 Хирургическое лечение 51
2.7 Статистический метод 57
Глава 3. Результаты и обсуждение 60
3.1 Осложнения индукционной химиотерапии 60
3.2 Осложнения предоперационной химиолучевой терапии 60
3.3 Непосредственная клиническая эффективность химио- и химиолучевой терапии 61
3.4 Сравнительный анализ хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группах комбинированного и хирургического лечения 70
Выводы 81
Список сокращений 82
Список литературы 84
- Стадирование рака пищевода
- Хирургическое лечение
- Непосредственная клиническая эффективность химио- и химиолучевой терапии
- Сравнительный анализ хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группах комбинированного и хирургического лечения
Введение к работе
Актуальность исследования и степень его разработанности
Рак пищевода является высоко злокачественной опухолью, которая
характеризуется ранней лимфогенной диссеминацией и местным
распространением на окружающие органы и ткани. Среди всех злокачественных
опухолей желудочно-кишечного тракта, рак пищевода имеет наиболее
неблагоприятный прогноз. Так, общая 5-летняя выживаемость больных раком
пищевода всех стадий составляет около 14%. Хирургическое удаление опухоли на
ранних стадиях позволяет достичь 5-летней выживаемости в 54% (The Japanese
Society for Esophageal Diseases, 2001). Однако отдаленные результаты
хирургического лечения при местно-распространенном процессе не
удовлетворительные. Во многом это связано с высоким потенциалом раннего лимфогенного метастазирования рака данной локализации.
В зарубежной литературе последних лет широко обсуждается вопрос о целесообразности применения комбинированных подходов к лечению рака грудного отдела пищевода. Так, в рандомизированном исследовании (RTOG) 8911 пациентов, подвергшихся только хирургическому лечению, имели медиану выживаемости 1,3 года (Cooper J.S., 1999). Показатели пятилетней выживаемости составили менее 50% у пациентов со II и более поздними стадиями заболевания. В связи с полученными данными было рекомендовано при местно-распространенном раке пищевода (опухолях Т2 или положительном статусе лимфатических узлов N+) проведение предоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии (Cooper J.S., 1999).
Имеются также рандомизированные исследования, в которых сравниваются отдаленные результаты больных, подвергшихся предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим лечением, и больных, которым выполнялась только операция (Arnott S.J., 1992; Launois B.,1981; Nygaard K.,1992; Wang M.,1989; Fok M.,1993). Полученные результаты показали, что выживаемость в двух группах пациентов практически не отличалась, что говорит
4 в пользу использования только хирургического метода лечения больных (Arnott
S.J., 1992; Launois B.,1981; Nygaard K.,1992; Wang M.,1989; Fok M.,1993).
При сравнении предоперационной химиотерапии с последующим
хирургическим лечением и хирургического лечения в самостоятельном варианте
существуют достаточно противоречивые данные. Так, из 7-ми
рандомизированных исследований в 4-х не было выявлено увеличения
выживаемости в исследуемых группах пациентов; с другой стороны, в 3-х работах
авторы указывали на достоверное увеличение показателей выживаемости у
пациентов, получивших предоперационную химиотерапию и хирургическое
лечение по сравнению с группой пациентов, получивших только хирургическое
лечение (Ancona E.,2001). Более поздние крупные рандомизированные
исследования достоверно показали преимущества предоперационной
химиотерапии. В исследовании MRC (Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. 2002) 802 пациента с резектабельным раком пищевода были рандомизированы на группу больных, получавших 2 курса ПХТ с последующей резекцией пищевода и группу чисто хирургического метода лечения. Показатели общей выживаемости были выше в группе с предоперационным лечением, а медиана выживаемости составила 16,8 и 13,3 месяца соответственно (Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group., 2002).
Одним из возможных путей улучшения результатов лечения рака пищевода,
большинство авторов видит в комбинации различных методов лечения. На
сегодняшний день имеются рандомизированные исследования, сравнивающие
предоперационную химиолучевую терапию с последующим хирургическим
лечением с другими методами лечения. Так, Мета-анализ Fiorica et al. 2004,
включающий 6 рандомизированных клинических исследований, говорит о
преимуществе комплексного лечения (ХЛТ+хирургическое лечение) и
достоверном увеличении общей выживаемости по сравнению с группой больных,
подвергшихся только хирургическому лечению, однако частота
5 послеоперационных осложнений и послеоперационная летальность была выше в
группе комбинированного лечения (Fiorica F., 2004).
Без ответа остается вопрос о влиянии химиолучевой терапии на течение послеоперационного периода, частоту и тяжесть возникающих осложнений. Так, ряд авторов указывают на резкое увеличение частоты последних до 73,2% в послеоперационном периоде в группе пациентов, получавших на дооперационном этапе неоадъювантное лечение, в сравнении с больными, получавших только хирургическое лечение (Alldinger I., 2015).
Обращает на себя внимание, прежде всего, частое (до 49,2%) (Alldinger I.,
2015) возникновение таких хирургических осложнений как ишемия желудочной
трубки, несостоятельность анастомоза (Sykes A.J., 1998), развитие
послеоперационных легочных инфекций (Sykes A.J., 1998). Около 6,3% в проводимых исследованиях составили ОРДС и сердечная недостаточность. Следует отметить, что послеоперационные осложнения в исследуемых группах онкологических пациентов были схожи (van Hagen P.,2012).
Важной особенностью также является и наличие токсического эффекта проводимой терапии на дооперационном этапе это лейкопения, нейтропения (van Hagen P.,2012), легочная токсичность, анорексия, эзофагит (Sykes A.J., 1998; van Hagen P.,2012; van der Schaaf M K., 2013), потенциально ослабленный иммунитет (Sykes A.J., 1998), что, несомненно, отягощает состояние больного и увеличивает риск послеоперационных осложнений. Однако, существует ряд зарубежных работ, в которых авторы указывают на то, что неоадъювантная химиолучевая терапия не приводит к достоверному увеличению частоты послеоперационных осложнений и смертности в группе онкологических пациентов, получавших предоперационную химиолучевую терапию по поводу рака пищевода (Ott K.,2009; Mungo B., 2014; Gerber N., 2014).
Известно, что предоперационная химиолучевая терапия способна
значительно уменьшить размер опухоли, добиться хорошего клинического
эффекта и уменьшить частоту рецидивов. Так, , и др. указывают на
высокую эффективность проводимой неоадъювантной терапии на
6 дооперационном этапе у пациентов с местно распространенным плоскоклеточным
раком пищевода (Fu J.H., 2004). Аналогичную положительную оценку
предоперационной химиолучевой терапии дают в своих работах Vermund H.,
Ronellenfitsch U., vanHagen P. Так, R0 резекция опухоли пищевода была
достигнута в 92% у пациентов с комбинированным видом лечения по сравнению с
69% в группе пациентов, только хирургического профиля. Морфологически
полная регрессия опухоли достигнута в 29% случаев (van Hagen P.,2012).
Противоречивость указанных данных, несомненно, подтверждает
актуальность изучаемой проблемы.
Цель исследования
Улучшение непосредственных результатов лечения больных
резектабельным раком грудного отдела пищевода.
Задачи исследования:
-
Оценить частоту и структуру осложнений предоперационной химиолучевой терапии.
-
Оценить эффективность предоперационной химиолучевой терапии (степень лечебного патоморфоза, частота объективных регрессий).
-
Изучить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность предоперационной химиолучевой терапии, а также осложнения, связанные с ее проведением.
-
Оценить частоту и структуру послеоперационных осложнений в группе больных после предоперационной химиолучевой терапии, разработать методы их профилактики. Провести сравнительную оценку с группой больных, получавших только хирургическое лечение.
-
Разработать алгоритм применения предоперационной химиолучевой терапии в лечении пациентов с резектабельным раком грудного отдела пищевода.
Научная новизна исследования
Впервые в отечественной науке будут изучены непосредственные результаты хирургического лечения после проведения предоперационной химиолучевой терапии у больных раком грудного отдела пищевода.
Теоретическая и практическая значимость
На основании результатов исследования изучены непосредственные
результаты (степень лечебного патоморфоза, изменение объективного статуса,
структура осложнений), применения предоперационной химиолучевой терапии,
даны рекомендации по ее использованию и коррекции связанных с ней
осложнений. Показана безопасность комплексного лечения больных
резектабельным раком пищевода. Применение неоадъювантной химиотерапии в качестве первого этапа химиолучевой терапии позволяет добиться уменьшения дисфагии и улучшить нутритивный статус больных, что позволяет в дальнейшем проводить химиолучевую терапию без постановки временных гастро- или еюностом. Разработанный алгоритм комплексного лечения рака пищевода вошел в клиническую практику «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и нашел отражение в клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России.
Методология и методы исследования
Проведен анализ результатов лечения 56 пациентов с диагнозом рак грудного отдела пищевода, которым проводилось лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2012 года по март 2017 года.
Пациенты были разделены на 2 подгруппы: исследуемая и контрольная. Результаты лечения оценивались в каждой группе, сравнительный анализ непосредственных результатов между группами выполнялся только после оптимально проведенного лечения. В исследуемых группах общим и определяющим являлось: единый алгоритм обследования и объем лечения. Преимущественной локализацией опухолевого процесса являлся средне-грудной и нижнегрудной отделы пищевода. Большинство больных имели III стадию
8 заболевания – 58% (n=32), у 31-го пациента (55%) по результатам
гистологического исследования было выявлено поражение регионарных
лимфатических узлов.
Информация о каждом больном, включенном в исследование,
зарегистрирована в специально созданной в электронной базе данных на основе программы “Microsoft Access 2010”. Обработка клинического материала проводился с помощью программы “Statistica 8,0” компании “StatSoft, Inc”.
Полученные данные сравнивали посредством непараметрических методов статистического анализа, с использованием критерия Манна-Уитни, для независимых выборок генерального среднего. Различие между сравниваемыми группами считали значимым (достоверным) при p<0,05 и доверительном интервале 95% (95% ДИ).
Положения, выносимые на защиту
-
Применение индукционной химиотерапии на первом этапе комплексного лечения при раке грудного отдела пищевода является легко воспроизводимым и безопасным методом, позволяющим эффективно снизить степень выраженности дисфагии и прогнозировать эффективность дальнейшей химиолучевой терапии.
-
Применение предоперационной химио-лучевой терапии при раке пищевода приводит к достоверному снижению стадии заболевания и приводит к большой частоте клинических и патоморфологических эффектов.
-
Применение неоадьювантной химиолучевой терапии позволит повысить частоту выполнения R0 резекций.
-
Непосредственные результаты хирургического лечения после неоадьювантной терапии сопоставимы с таковыми при использовании только хирургического лечения.
Личный вклад
Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, сбор
9 данных из первичной медицинской документации, заполнение электронной базы
данных больных, статистическая обработка полученных результатов. Диссертант
принимал непосредственное участие в диагностике и хирургическом лечении
больных. Также автор проанализировал результаты исследования, сформулировал
выводы и оформил диссертационную работу.
Соответствие паспорту специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно — пункту 4.
Степень достоверности и апробация результатов
Достаточная выборка больных, включенных в исследование, длительный
период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения,
применение современных методов исследования и статистической обработки
данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные
рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в торакальном отделении торако-абдоминального отдела НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Апробация диссертации состоялась 28 июня 2017 года на совместной научной конференции отделений и лабораторий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 статьи в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК при Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Стадирование рака пищевода
За последние годы прогресс в области диагностики, стадирования и лечения позволил несколько улучшить результаты лечения больных этой формой опухоли. Хирургия остается самым эффективным методом лечения больных раком пищевода [132]. Частота радикальных резекций при выполнении трансторакальной эзофагэктомии составляет 60% – 90%, послеоперационная летальность – 1,5% – 23%, а 5-летняя выживаемость – 10% – 25%. Отдаленные результаты хирургического лечения, в первую очередь, определяются распространенностью опухолевого процесса. Если при I стадии 5-летняя выживаемость составляет более 50%, то при поражении лимфоузлов средостения данный показатель снижается до 10% – 25% (таблица 1).
Хирургическое лечение по-прежнему остается методом выбора для лечения ранних форм рака пищевода Т1-Т2, N0 и приводит к излечению в большинстве случаев, однако по различным данным процент первично резектабильных случаев не превышает 40% и его целесообразность ставится под сомнение [93,95]. При анализе 4627 пациентов оперированных по поводу рака пищевода без дополнительного пред- или послеоперационного лечения, было выявлено, что показатели 5-летней выживаемости были ниже 50% для любой стадии болезни кроме Т1N0 и не превышал более 15% если в процесс были вовлечены лимфатические узлы [96].
Одним из наиболее важных факторов, влияющих на прогноз при раке пищевода, является поражение лимфатических узлов. На сегодняшний день нет твердо обозначенной позиции относительно методологии выполнения лимфоаденэктомии при раке пищевода. Оперативное пособие зачастую выполняется в неспециализированных центрах с малым опытом выполнения подобных операций (менее 20 в год). Существует значительные расхождения в количестве удаляемых лимфатических узлов и в непосредственных и отдаленных результатах хирургического лечения [133].
Рак пищевода может метастазировать как в регионарные, так и отдаленные от первичной опухоли лимфатические узлы [134]. В многоцентровом исследовании, проведенном в Японии по применению трехзональной лимфодиссекции, было показано, что при инвазии опухоли в мышечную пластинку слизистой оболочки (Т1а) частота метастазов в регионарные лимфатические узлы составила от 7,5 до 15,2%. Однако при поражении подслизистого слоя (Т1в) частота регионарного метастазирования может достигать 32% [135]. Седьмая классификация TNM, разработанная в 2010 году отличается от 6-й классификации, опубликованной в 2002 году по ряду аспектов. Одним из наиболее важных изменений является то, что новая классификация включает в себя отдельные системы стадий для плоскоклеточного рака и аденокарциномы. Кроме того, в отношении степени инвазии первичной опухоли стадию T4 разделяют на T4a (резектабельный) и T4b (нерезектабельный), а в стадирование также учитывают гистологическую оценку и место расположения опухоли [136,137]. Еще одно существенное изменение связано с классификацией поражений лимфатических узлов. В 6-й классификации TNM метастазы в лимфатические узлы основаны на месте метастатического лимфатического узла, и он определяется как региональный или отдаленный. Напротив, основным фактором, определяющим стадию лимфатических узлов в седьмой классификации TNM, является количество метастатически пораженных лимфатических узлов.
В шестой классификации TNM статус лимфатических узлов подразделялся на: N0, N1 и M1, в которых N1 обозначал метастазы в региональных лимфатических узлах, а M1 обозначал отдаленные метастазы (в парагастральные или шейные лимфатические узлы) [136]. Недостатком этой классификации явилось то, что не учитывалась взаимосвязь между количеством метастатических лимфатических узлов и отдаленными результатами. В 7-й классификации TNM статус лимфатических узлов классифицировался на четыре стадии (N0, N1, N2 и N3) в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов [138]. Согласно 6-й классификации TNM, метастазы в лимфатические узлы брюшной полости из опухоли, локализованной в грудном отделе пищевода классифицировались, как отдаленные метастазы (M1a), тогда как согласно седьмой классификации TNM - это состояние рассматривалось просто как метастаз в региональный лимфатический узел, независимо от локализации первичного очага опухоли и ассоциировалось с низкой 5-летней выживаемостью [135].
Метастазы в лимфатические узлы являются очень важным прогностическим фактором при раке пищевода, который коррелирует с плохими показателями выживаемости [138]. Показатели выживаемости у пациентов с поражением одного лимфатического узла значительно лучше, чем показатели выживаемости у пациентов с двумя и более пораженных лимфатических узлов [140,141]. Аналогично, Zhang и соавторы сообщили, что число положительных лимфатических узлов было достоверно связано с выживаемостью у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, и что у пациентов с показателем N- 0, 1 и 2 5- летняя выживаемость составила 59,8%, 33,4% и 9,4% соответственно [142].
Хотя в некоторых исследованиях был сделан вывод о том, что количество удаленных лимфатических узлов является важным фактором точного стадирования, оптимальная стратегия резекции остается неясной, и до сих пор не было установлено никаких указаний относительно количества лимфатических узлов, которые должны быть удалены во время операции. В шестой классификации TNM, опубликованной союзом международного контроля за раковыми заболеваниями и Американским объединенным комитетом по борьбе с раком (AJCC) в 2002 году, предлагается минимальное количество лимфатических узлов для адекватного стадирования должно быть не меньше шести [143,144]. Однако существуют исследования, говорящие о том, что для выполнения адекватной лимфаденэктомии, следует удалять и проводить гистологическое исследование не менее 18 лимфатических узлов [135,140,144,145].
Так же остается не решенным вопрос о том, правильно ли объединять аденокарциному пищевода и плоскоклеточный рак, так как многое исследования их разделяют в связи с различиями в этиологии, молекулярных нарушениях, локализации и прогнозе. 7-я классификация TNM применяет отдельные системы для стадирования для плоскоклеточного рака пищевода и аденокарциномы [138,147, 148]. Отдаленные метастазы при плоскоклеточном раке чаще всего встречаются во внутригрудных лимфатических узлах, тогда как аденокарцинома чаще метастазирует во внутрибрюшные лимфатические узлы, так как аденокарциномы пищевода обычно локализуется в дистальной трети пищевода.
При поверхностных опухолях пищевода, аденокарцинома несет меньший риск метастазирования в лимфатические узлы, чем плоскоклеточный рак, который чаще метастазирует в лимфатические узлы и, следовательно, аденокарцинома имеет лучший прогноз [147]. Siewert и соавторы сравнивали аденокарциному и плоскоклеточный рак пищевода и обнаружили, что общая 5-летняя выживаемость была достоверно выше при аденокарциноме, чем при плоскоклеточном раке (42,3% против 30,3%) [147]. Stein и соавторы сравнивали частоту выявления метастазов в лимфатические узлы между ранней аденокарциномой пищевода и плоскоклеточным раком, обнаружив, что у пациентов с поражением подслизистого слоя частота метастазирования в лимфатические узлы существенно различалась между аденокарциномой и плоскоклеточным раком (21% против 36%) [148].
Принимая во внимание тот факт, что у 75% больных рак пищевода диагностируется во II-III стадиях, вряд ли можно считать удовлетворительными показатели 5-летней выживаемости 30% и менее после хирургического лечения в самостоятельном варианте. Это делает актуальным вопрос, можно ли сегодня улучшить результаты хирургического лечения больных раком пищевода, которые погибают или от развития рецидива в средостении или от отдаленных метастазов
Такие неудовлетворительные отдаленные результаты хирургического лечения РП побудили исследователей к поиску эффективных пред-, послеоперационных и консервативных методов лечения.
Хирургическое лечение
Оперативному лечению были подвергнуты все 56 пациентов включенных в исследование. Одним из существенных недостатком существующих испытаний является неоднородность хирургических вмешательств. В ряде исследований на ряду стандартными резекциями пищевода оценивались и пациенты, которым выполнялась трансхиатальная резекция пищевода. Выполнение трансхиатальных резекций при раке пищевода считается неправильным из-за невозможности выполнения полноценной лимфодиссекции. На сегодняшний день стандартом лечения рака грудного отдела пищевода является субтотальная его резекция или его экстирпация с выполнением 2-или 3-зональной лимфодиссекции. При использовании эндоскопических методик объем выполняемого хирургического вмешательства так же не должен меняться.
Хирургический этап выполнялся в отделении торакальной онкологии ФГБУ «НМИЦ им.Н.Н.Блохина» в среднем через 4-6 недель после окончания ХЛТ.
Большинству пациентов была выполнена одномоментная субтотальная резекция пищевода с пластикой широким желудочным стеблем из комбинированного лапаротомногои правого торакотомного доступов с расширенной (2F и 3F) лимфодиссекцией по М.И.Давыдову:
Абдоминальный этап начинали с выполнения верхне-среднесрединной лапаротомии и полноценной ревизии с определением распространения опухоли на желудок и абдоминальный сегмент пищевода, состояния печени, поджелудочной железы, лимфоузлов паракардиальной группы, области малого сальника, чревного ствола и его ветвей, забрюшинного пространства, висцеральной и париетальной брюшины, органов малого таза. При необходимости выполняли срочное морфологическое исследование.
После пересечения круглой и серповидной связки печени устанавливали ранорасширители Сигала. Производят рассечение треугольной и венечной связок печени для мобилизации левой доли. Отсечение малого сальника в непосредственной близости к печени. При наличии выраженной краниальной артерии, сосуд сохраняли для профилактики некроза левой доли печени.
Для мобилизации пищевода рассекали брюшину у медиального края правой ножки диафрагмы с последующим пересечением пищеводно-диафрагмальной связки. После мобилизации абдоминальный сегмент пищевода брали на турникет.
Сагиттальная диафрагмотомия над пищеводом между двумя зажимами с обязательным прошиванием и лигированием пересеченных участков с нижней диафрагмальной веной. Мобилизация наддиафрагмальной клетчатки с визуализацией задней стенки перикарда, правого и левого листка медиастинальной плевры. В случае досягаемости опухоли определяют ее нижний полюс, соотношение с окружающими органами – аортой, перикардом, легким, позвоночником. После ревизии в случае положительного решения вопроса о резектабельности опухоли, приступают к выполнению лимфодиссекции верхнего этажа брюшной полости и забрюшинного пространства.
Выполняют пересечение правой диафрагмальной ножки (круротомию) для профилактики перегиба желудочного стебля.
Расширенная абдоминальная лимфодиссекция при раке грудного отдела пищевода включает удаление клетчатки с лимфатическими сосудами и узлами, распложенными в связочном аппарате желудка, вдоль левой желудочной, общей и собственной печеночной артерий, селезеночной артерии, вокруг чревного ствола.
Топографическая область, являющаяся объектом расширенной лимфодиссекции верхнего этажа брюшной полости и забрюшинного пространства, занимает пространство от селезенки до ворот печени и от диафрагмы до верхнего края поджелудочной железы.
При операции типа Льюиса первоначально подлежат обязательной раздельному лигированию и пересечением левая желудочная вена (у места впадения ее в воротную или селезеночную вену), левая желудочная артерия (у места ее отхождения от чревного ствола). Клетчатку, покрывающую общую печеночную артерию с перивазальными лимфатическими узлами, смещают в сторону чревного ствола.
При лимфодиссекции по ходу селезеночной артерии перевязывают заднюю желудочную артерию и вену, кровоснабжающие проксимальную часть желудка по задней стенке. При адекватном удалении супрапанкреатической клетчатки должен быть визуализирован левый надпочечник.
Для большей мобильности, перемещаемого в плевральную полость желудка, производят мобилизацию двенадцатиперстной кишки до уровня ее нижней горизонтальной ветви. Производят резекцию большого сальника с сохранением правых желудочносальниковых артерий и вен.
Перед окончанием абдоминального этапа операции целесообразно установить два дренажа под левый купол диафрагмы и в правое подпеченочное пространство через отдельные проколы в брюшной стенке. Контроль гемостаза и ушивание послеоперационной раны.
После поворота пациента на левый бок приступают к торакальному этапу с расширенной билатеральной лимфодиссекцией средостения.
Расширенная медиастинальная лимфодиссекция включает удаление параэзофагеальных лимфоузлов, бифуркационных, трахеобронхиальных, области дуги аорты, правых и левых паратрахеальных лимфоузлов, а также узлов по ходу правого и левого возвратных гортанных нервов.
Боковая торакотомия справа по 5-му межреберье. Ревизия паренхимы правого легкого, паратрахеальной зоны, висцеральной и париетальной плевры. Производят широкое рассечение медиастинальной плевры от диафрагмы снизу до купола плевральной полости кпереди и кзади от пищевода вдоль перикарда и переднего края непарной вены сзади.
Медиастинальную лимфодиссекцию выполняют одновременно с мобилизацией пищевода. Острым путем пищевод с окружающими его лимфатическими узлами выделяют из средостения. Производят резекцию внутригрудной порции грудного лимфатического протока в едином блоке с пищеводом. Анатомическими ориентирами являются: аорта, перикард, главные бронхи, трахея, левая медиастинальная плевра. Резекция последней в случае прорастания ее опухолью в условиях ИВЛ не сопряжена с каким-либо осложнением. Однако при завершении операции необходимо дренировать левую плевральную полость отдельным дренажом, проведенным через правую плевральную полость.
Мобилизацию пищевода начинают с нижнегрудного отдела, отделяя его от непарной вены, стенки аорты, перикарда, нижней легочной вены. Обязательному моноблочному удалению вместе с препаратом на уровне среднегрудного отдела подлежат бифуркационные лимфатические узлы.
Верхняя граница бифуркационной диссекции представлены бифуркацией трахеи и начальными отделами главных бронхов. Удаление комплекса бифуркационных лимфоузлов должно быть сопряжено с визуализацией левого главного бронха и верхней легочной вены противоположного легкого и противоположной медиастинальной плевры. По возможности сохраняют легочные ветви блуждающего нерва. При вовлечении в процесс задней стенки перикарда его резецируют.
Для адекватного удаления паратрахеальной клетчатки, после перевязки и пересечения дуги непарной вены, выполняют мобилизацию верхней полой вены точнее ее задне-боковой контур. Анатомическими ориентирами служат: начальный отдел плечеголовной артерии, задняя поверхность полой вены, дуга аорты и трахея. В блоке с паратрахеальной клетчаткой удаляют и лимфатические узлы правого возвратного гортанного нерва.
Желательный отступ от проксимальной границы опухоли должен быть не менее 5 см. После определения линии резекции пищевода циркулярно рассекают мышечную оболочку до подслизистого слоя. После сокращения мышечной стенки на проксимальный конец пищевода накладывается зажим Сатинского на расстоянии 1,0 см от места пересечения. На дистальный конец пищевода у места рассечения накладывают зажим, после чего пищевод пересекается. Слизистая пищевода обрабатывается 70 % раствором спирта. В случае отсутствия перехода опухоли пищевода на желудок, то субкардиальный отдел желудка прошивают с помощью аппарата УО-60, при этом резецируется малая кривизна, не далее третьей ветви левых желудочных сосудов. Необходимо тщательно соблюдать данное условие, так как в случае захвата в зону резекции более дистальных участков малой кривизны возрастает риск нарушение венозного оттока в зоне дна желудка, предназначенного для формирования анастомоза с оставшимся отрезком пищевода, что может явиться причиной некроза стенки трансплантата.
Непосредственная клиническая эффективность химио- и химиолучевой терапии
Основным преимуществом использования химиотерапии является возможность, как быстрого начала лечения, так планирования химиолучевой терапии. Как известно, выраженность клинической эффективности химиотерапии является важным фактором, прогнозирующим улучшения показателей выживаемости.
Оценка клинической эффективности после химиотерапии и химиолучевой терапии производилась с помощью ЭГДС+эндосонография и КТ с внутривенным контрастированием. Проведение ЭГДС+эндосонографии позволило оценить изменение глубины инвазии опухоли, площадь поверхности, протяженность и изменение выраженности стенотического сужения. При КТ органов брюшной и грудной полостей оценивали изменение протяженности опухоли, толщину стенки пищевода и изменение размеров регионарных лимфатических узлов.
Частота положительных эффектов в виде уменьшения размеров опухоли на основании данных обследования проведенного после 2-х курсов химиотерапии составила 73%. Частота стабилизация опухолевого процесса составила 27%.
Учитывая, что у большинства пациентов заболевание имело местно-распространенный характер, клинически полных эффектов после 2 курсов ПХТ не наблюдали.
Важным фактором является то, что эффективность предоперационной химиотерапии оказалась обратно пропорциональна протяженности опухолевого поражения. При протяженности опухоли менее 4 см позитивный эффект был получен у всех двух пациентов. При протяженности опухоли от 4 см до 8 см позитивный эффект составил 82% больных, а при размерах первичного очага более 8 см – у 66,6%. У 4 пациентов с полной дисфагией оценка эффекта оказалась затруднительной. Различия частоты эффективности химиотерапии в зависимости от протяженности опухоли статистически не достоверны (р=0,2).
У 17 пациентов (65%) отмечено субъективное снижение степени дисфагии спустя 2 недели после проведения первого курса ХТ. У 4 пациентов (15%) снижения степени дисфагии не наблюдалось. У 5 пациентов дисфагии на момент постановки диагноза не наблюдалось.
Как отмечено ранее, у большинства пациентов после проведения уже первого курса химиотерапии отмечено уменьшение выраженности дисфагии. Практически у всех пациентов имевших слабовыраженную дисфагию 1 и 2 было отмечено ее снижение. Частота позитивных эффектов при дисфагии 2 степени составила (87,5%), а при 1 степени 100%. Значительно хуже была ситуация у пациентов у которых при поступлении регистрировалась 3 и 4 степени дисфагии (66% и 50% соответственно). Эти различия однако не достигли статистической значимости (р=0,12). Добиться снижения степени дисфагии после 2 курсов химиотерапии удалось у 20(77%) пациентов. Распределение больных по выраженности клинического эффекта, после проведенных 2 курсов индукционной химиотерапии в зависимости от степени дисфагии приведены в таблице 14.
После проведения химио-лучевой терапии частота положительных эффектов по данным клинических исследований коррелировала с данными после предоперационной ХТ и все пациенты имеющие эффект от ХТ имели дальнейший прогрессирующий эффект от ХЛТ.
Однако не всегда наблюдалась корреляция субъективного изменения степени дисфагии после ХЛТ с данными инструментальных методов исследования. Так, на фоне увеличения степени дисфагии в процессе ХЛТ у 10 пациентов наблюдались положительные эффекты по данным инструментальных обследований, что объяснялось значительной частотой развития постлучевых эзофагитов. Также следует отметить, что всем 4 пациентам, имевшим до начала лечения дисфагию 4 степени, удалось ее снизить и к операции все они подошли на самостоятельном питании.
Прогрессирование 0 (0%) Следует отметить, что у 9 пациентов после окончания химиолучевой терапии по данным клинических обследований наблюдался полный клинический ответ опухоли в виде нормализации толщины стенки пищевода в зоне ранее определяемой опухоли по данным КТ с внутривенным контрастированием и формированием рубцовой ткани по данным ЭГДС.
При гистологическом исследовании удаленного препарата у 8 (30,77%) пациентов основной группы не выявлено опухолевых клеток, что было расценено как полный эффект проведенной в предоперационном периоде химиотерапии. Патоморфоз 3 степени наблюдался у 9 пациентов (34,61%). Слабовыраженный эффект (1 и 2 ст.) от предоперационного лечения имели 5 пациентов (19,23%) и 4 пациента (15,38 %) оказались резистентными к проводимому лечению и не имели признаков лечебного патоморфоза (Таблица 17).
Как видно из таблицы 18 у нескольких пациентов имелись различия в степени лечебного патоморфоза в первичной опухоли и менее выраженного патоморфоза (более жизнеспособная опухоль) в лимфатических узлах.
Значительная часть пациентов основной и контрольной групп имели III стадию болезни 11 (42.3%) и 21 (70%) соответственно. Такие различия в соотношении пациентов вероятнее всего связаны с эффектом от предоперационного лечения и рестадировании опухоли. В основной группе 3 больных имели IV стадию болезни, у двух из которых отмечалось метастатическое поражения надключичного лимфоузла, а у одного метастатичекий узел в большом сальнике был диагностирован после предоперационной химиолучевой терапии во время оперативного вмешательства.
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 55,3% пациентов.
Сравнительный анализ хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группах комбинированного и хирургического лечения
Как видно из таблицы 19, пациентам (n=25 – в основной и n=29 в контрольной группах) была выполнена субтотальная резекция пищевода с одномоменной пластикой из комбинированного лапаротомного и правого торакотомного доступов (операция типа Льюиса). У одного пациента основной группы была выполнена операция с использованием лапароскопии+ торакоскопии. У одного пациента контрольной группы операция выполнена из лапаротомного и торакоскопического доступа справа.
Желудок с целью пластики пищевода был использован у 54 пациентов (96,4%). Двум пациентам в качестве пластического материала была использована левая половина ободочной кишки. У одного пациента выбор пластики был обусловлен наличием в анамнезе дистальной резекции желудка по поводу язвенной болезни. У другой пациентки выполнение толстокишечной пластики диктовалось необходимостью выполнения экстирпации пищевода и формированием анастомоза с глоткой.
Формирование пищеводно-желудочного и пищеводно-толстокишечного анастомоза (n=55) производили по методике М. И. Давыдова, и только у одного пациента анастомоз был сформирован с использованием циркулярного сшивающего аппарата.
Стандартная двухзональная (2F) лимфодиссекция была выполнена 24 (92,3%) пациентам основной группы и всем 30 (100%) пациентам контрольной группы. Трехзональная (3F) лимфодиссекция была выполнена 2 пациентам основной группы в связи с поражением верхнегрудного отдела пищевода и подозрением на поражение шейных лимфатических узлов.
Средняя длительность оперативного вмешательства в группе с предоперационным лечением составила 265±67 минут (интервал: 190 – 420), в группе хирургического лечения – 230 ±82 минут (интервал: 175 – 400) . Разница в длительности операции не оказалась статистически достоверной (таблица 21).
Средний объем интраоперационной кровопотери в группе больных с предоперационной химиолучевой терапией составила 836±509 мл (интервал: 50 – 2000 мл), в группе хирургического лечения – 650±452 мл (интервал: 100 – 1800 мл). Различия в объёме интраоперационной кровопотери в исследуемых группах статистически не достоверны (р 0,05). В группе пациентов с комбинированным лечением необходимость переливания эритроцитарной массы возникла у 8 (30,7%) пациентов, в группе с чисто хирургическим лечением – у 5 (16,6%) пациентов. Необходимость переливания компонентов крови чаще возникала в основной группе, однако разница статистически не достоверна (р 0,05).
Летальных исходов во время оперативного вмешательства отмечено не было как в контрольной, так и основной группе. Интраоперационные осложнения в виде кровотечения наблюдали у 2 (7,69%) пациентов основной группы и 2 (6,66%) пациентов контрольной группы, что привело к необходимости выполнения спленэктомии. Для изучения особенностей регионарного метастазирования, производили вырезку и маркировку лимфатических узлов после удаления препарата. Удаленные лимфатические узлы подсчитывали и маркировали в соответствии с регионарными группами.
В основной группе удалено и промаркировано в среднем 14 (интервал: 6 – 22) лимфатических узлов, в контрольной 14,4 (интервал: 7 – 29). Различия в количестве удаленных лимфатических узлов в изучаемых группах статистически не достоверны (р 0,05). При гистологическом исследовании удаленных лимфатических узлов, в основной группе метастатическое поражение обнаружено в среднем в 1,5 узлах (интервал: 0 – 7), в контрольной – 1,53 узлах (интервал: 0 – 7). Выявленное различие оказалось статистически не достоверным (р 0,05).
Хирургическое лечение остается основным методом лечения локализованных форм рака пищевода. Однако, результаты хирургического метода лечения при местно-распространенном раке пищевода не удовлетворяют клиницистов. Наиболее вероятным путем улучшения результатов лечения распространенных форм рака пищевода, многие авторы видят использование предоперационной химиолучевой терапии. Вместе с тем, в литературе представлены очень противоречивые данные о влиянии предоперационного лечения на увеличение, как частоты послеоперационных осложнений, так и показатели смертности.
Оценка степени влияния химиолучевой терапии в предоперационном периоде на послеоперационные осложнения и летальность – одна из приоритетных задач проведенного нами исследования.
Осложнения, возникшие в послеоперационном периоде разделили на терапевтические и хирургические:
1. Терапевтические осложнения, не связаны с особенностями хирургического вмешательства и лечатся консервативно;
2. Хирургические осложнения, обусловлены особенностями оперативного вмешательства и далеко не всегда, предусматривающие применение хирургических методов коррекции.
В группе больных, получавших предоперационное лечение, терапевтические осложнения развились у 17 (65%) пациентов, а контрольной группе эта частота составила 60% (у 18 из 30 пациентов). Частота терапевтических осложнений несколько ниже в группе с чисто хирургическим вмешательством, однако выявленное различие оказалось не достоверными (р 0,05).
Согласно литературным данным, респираторные осложнения занимают значительное место в структуре всех осложнений в послеоперационном периоде. Наиболее значимыми факторами риска развития легочных осложнений являются наличие хронической легочной патологии и нарушение биомеханики дыхания, имеющего место у пациентов после торакотамии. Многие механизмы нарушения дыхания, запускаемые во время операции, персистируют в течение различного по длительности периода времени после операции. В большинстве случаев, осложнения со стороны дыхательной системы можно рассматривать как продолжение физиологических нарушений функции дыхания, инициированных на операционном столе.
В нашем исследовании у больных исследуемой группы в послеоперационном периоде наиболее частыми среди респираторных осложнений была пневмония, зарегистрированная у 6 (26,07%) больных; у 2 (7,69%) – диагностирована двусторонняя нижнедолевая пневмония, у 2 (7,69%) – острый респираторный дистресс-синдром взрослых, у 4 (15,38%) – гнойный бронхит неоднократно требующий эндоскопической санации. Таким образом, общая частота респираторных осложнений в группе с комбинированным лечением составила (57,6%).