Введение к работе
Актуальность проблемы
Карциноидные опухоли легкого
Карциноид легкого составляет 25% от всех нейроэндокринных опухолей (НЭО) человека, однако в последнее время отмечен рост заболеваемости [1]. Выделяют «нефункционирующие» и «функционирующие» опухоли, продуцирующие один или несколько гормонов, что определяет соответствующую клиническую картину. Наиболее частым и ярким примером гормональной активности, является адренокортикотропный эктопированный синдром (АКТГ ЭС), встречающийся приблизительно в 2% наблюдений [2].
Пациенты с этим синдромом составляют отдельную, малоизученную группу, практически не описанную в литературе. Так же остаются недостаточно освещенными вопросы дифференциальной диагностики, подходов к лечению, особенности подготовки пациентов с АКТГ ЭС к операции и их ведения в послеоперационном периоде.
Оценка степени злокачественности НЭО легкого и тимуса представляет трудности для патологов, т.к. для них не всегда пригодны обычно применяемые в онкоморфологии критерии: митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтративный рост и инвазия сосудов. Одним из ключевых диагностических критериев, определяющих прогноз заболевания и выбор тактики лечения, считается индекс Ki-67. Высокий уровень индекса ассоциируется с ухудшением прогноза. Однако встречается и обратное когда при низком или нулевом показателе индекса опухоль отличается высокозлокачественным потенциалом, что приводит к быстрой манифестации заболевания [3].
В последние годы неоднократно пересматривались критерии морфологической диагностики НЭО, менялась терминология, появлялись новые факторы прогноза. Однако, несмотря на активное изучение карциноидов легкого, ни одна из классификаций, на сегодняшний день, не может считаться универсальной. В связи с этим становится актуальной разработка новых прогностических факторов течения и исхода заболевания, а так же новых подходов к диагностике и лечению пациентов с НЭО легкого, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом.
Есть основания полагать, что невыясненные вопросы, касающиеся диагностики и прогнозирования НЭО легкого, могут быть решены при использовании новых морфологических критериев, что определяет важность и актуальность данной темы для онкологии в целом.
Нейроэндокринные опухоли тимуса
Наибольшее количество НЭО средостения развиваются из тимуса. Проблема их лечения является одной из сложных и малоизученных. Вместе с тем, частота этой патологии составляет 2–5 человек на 100 тыс., причем в 90% наблюдений заболевание встречается у молодых мужчин [4, 5]. У 25–30 % больных наблюдаются АКТГ-эктопированный синдром [6, 7]. В литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные вопросам клинической симптоматологии, хирургического лечения и изучения отдаленных результатов НЭО тимуса, основанные на небольшом количестве клинических наблюдений, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения.
Важную роль играет улучшение морфологической диагностики, так как в этот раздел остается малоизученным. Большое количество опухолей данной локализации имеют различный гистогенез и степень дифференцировки. Классификация и разработка критериев прогнозирования течения и исхода заболевания являются чрезвычайно актуальными.
Точная гистогенетическая диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса и определение степени их злокачественности возможны с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимии. Есть основание предполагать, что уровень дифференцировки опухолевых клеток, их функциональная активность влияют на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию и рецидивированию.
Хирургическое лечение пациентов с НЭО тимуса, прежде всего, это касается вопросов: доступа, объема операции и лимфодиссекции в частности, остаются также недостаточно изученными, что определяет большое количество рецидивов болезни. Прогнозирование отдаленных результатов составляет трудности.
В связи с частым развитием (25–30%) АКТГ-ЭС при НЭО тимуса значительную актуальность приобретают дифференциальная диагностика, лечение, особенности подготовки пациентов к операции и их ведение в послеоперационном периоде.
Цель исследования
Оптимизация диагностики, лечебной тактики и прогнозирования ре- зультатов хирургического лечения пациентов с НЭО легких и тимуса.
Задачи исследования
-
Изучить особенности клинического течения карциноида легкого и НЭО тимуса.
-
Определить оптимальный хирургический доступ и объем операции при НЭО тимуса.
-
Определить наиболее актуальные проблемы диагностики и разработать подходы к лечению пациентов с АКТГ.
-
Оценить пролиферативную активность опухоли (скорость роста) и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии ядрышковых и мембранно-ассоциированных белков – нуклеолина и нуклеофазмина в карциноидных опухолях легкого и НЭО тимуса.
-
Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легкого и тимуса. Выделить наиболее значимые морфологические, ультраструктурные, гистохимические и иммуногистохимические факторы, влияющие на прогноз заболевания.
Материалы и методы
В исследовании использованы сведения о 112 пациентах с карциноидом легкого и 17 пациентах с НЭО тимуса, из общей группы у 12 опухоль сопровождалась АКТГ ЭС. Все пациенты были оперированы в отделении торакальной онкологии торакоабдоминального отдела НИИ КО РОНЦ РАМН в период с 1997 по 2011 годы. В анализ включены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения.
Научная новизна и практическая значимость
Оптимизирован хирургический доступ и объем хирургического вмешательства при НЭО тимуса.
Разработана диагностическая и лечебная тактика у пациентов с карциноидными опухолями легкого и НЭО тимуса, протекающих с АКТГ-ЭС.
Выделены наиболее значимые клинические проявления и лабораторные показатели у пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом, разработана тактика их лечения.
Проведенное исследование представляет интерес для практической онкологии, так как в работе предложены рекомендации по значимости инструментальных и лабораторных методов диагностики.
Впервые в России на основании оценки важных прогностических маркеров пролиферативной активности — количества пролиферирующих клеток и скорости клеточной пролиферации (продолжительность митотического цикла) разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса с учетом гистологических, ультраструктурных, иммуногистохимических и гистохимических методов исследования.
Изучены биологические особенности опухолевых клеток, обозначены достоверно значимые морфологические факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения.
Результаты исследования позволят выбрать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения пациентов, с целью улучшения отдаленных результатов, в каждом конкретном наблюдении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса.
Апробация работы
Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на заседании Московского онкологического общества № 574, 27 января 2011 г. Апробация работы состоялась 10 апреля 2012 года на совместной научной конференции хирургического торакального отделения, хирургического абдоминального отделения, отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения эндоскопического, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения рентгендиагностических методов исследования, отделения химиотерапии, отделения цитологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования.
Структура и объем диссертации