Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о диагностике, лечении и прогнозе течения заболевания при раке пищевода (обзор литературы) 15
1.1 Онкоэпидемиология рака пищевода 15
1.2 Молекулярно-генетические особенности рака пищевода 24
1.3 Значение системы плазминогена в канцерогенезе 27
1.4 Изучение влияния факторов роста на прогрессирование и метастазирование при раке пищевода 30
1.5 Лечение рака пищевода 40
1.6 Экспериментальные модели рака пищевода 47
Глава 2. Материал и методы исследования. 52
2.1. Общая характеристика больных 57
2.2. Методы исследования 62
Глава 3. Онкоэпидемиологический анализ заболеваемости раком пищевода на территории юга России с учетом молекулярно-генетических подтипов 71
3.1. Эпидемиологическая характеристика больных раком пищевода 71
3.2. Эпидемиологическая характеристика больных раком пищевода с различными молекулярно-генетическими подтипами 85
Глава 4. Характеристика исследуемой группы пациентов с плоскоклеточным раком пищевода по молекулярно генетическим подтипам 95
4.1 Верификация молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода 95
4.2 Выживаемость больных раком пищевода с учетом молекулярно-генетического подтипа 104
Глава 5. Экспериментальные исследования 129
5.1 Получение первичной культуры рака пищевода 130
5.2 Разработка доступа к пищеводу мыши для PDX-трансплантации 134
5.3 Разработка доступов к брюшному отделу пищевода 137
5.4 Разработка доступов к шейному отделу пищевода 147
Глава 6. Влияние оперативных приемов на число осложнений при операциях по поводу рака пищевода 172
Глава 7. Тканевые ростовые факторы в патогенезе рака пищевода 184
7.1 Факторы роста в тканях опухоли рака пищевода 184
7.2 Половые различия тканевого содержания ростовых факторов у больных плоскоклеточным раком пищевода 190
Глава 8. Состояние фибиринолитической системы в опухоли и прилежащих тканях при раке пищевода 199
8.1 Показатели системы активации плазминогена при раке пищевода различной гистологической структуры 199
8.2 Состояния системы фибринолиза у больных плоскоклеточным раком пищевода разного пола 205
8.3 Тканевая система фибринолиза плоскоклеточного рака пищевода у мужчин при регионарном метастазировании 212
Заключение 219
Выводы 238
Практические рекомендации 240
Список сокращений 241
Список литературы 242
- Онкоэпидемиология рака пищевода
- Эпидемиологическая характеристика больных раком пищевода
- Разработка доступов к шейному отделу пищевода
- Состояния системы фибринолиза у больных плоскоклеточным раком пищевода разного пола
Онкоэпидемиология рака пищевода
Вопросы, относящиеся к проблемам своевременной диагностики, определения тактики, прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов лечения рака пищевода (РП) в настоящее время нельзя признать полностью решенными. Основными гистологическими формами РП являются два разных типа первичных неоплазий: плоскоклеточный рак пищевода (ПРП) и аденокарциномы пищевода (АП).
Заболеваемость РП в мире характеризуется значительными различиями, как в регионарных уровнях заболеваемости, так и в соотношении того, какая из патоморфологических форм превалирует на определенных территориях. Наиболее высоким является уровень заболеваемости РП в Китае и некоторых частях Африки, который достигает 140 на 100 000 населения. В США и в Европе заболеваемость значительно ниже и составляет около 3 на 100 000 населения с тенденцией к снижению (Cook M.B. et al., 2010). Согласно данным отчета о раковых заболеваниях в Германии, опубликованном Институтом Роберта Коха, в 2010 году заболеваемость РП составила 5 200 случаев с преобладанием мужчин в 4 раза, а в 2014 году соответственно заболели 5 400 мужчин и 1 500 женщин.
В России в 2016 году заболеваемость РП составила 5,5 на 100 000 населения и увеличилась за 10 лет более чем на 10%. У мужчин в России количество наблюдений РП составило 2,3%, и у женщин 0,5% от всех выявленных случаев злокачественных новообразований в 2016 году. Всего заболели 6 289 мужчин и 1 771 женщина. Средний возраст заболевших был 65,3 года (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2018).
Преобладающим гистологическим типом рака пищевода вне западных стран является ПРП. В то же время в США и странах Западной Европы частота аденокарциномы пищевода растет очень быстро, при этом мужчины болеют в восемь раз чаще, чем женщины.
Считается, что развитие ПРП в большой степени связано со злоупотреблением табаком и алкоголем, нитрозаминами, ожогами пищевода (особенно едкими щелочами), а также ахалазией, Основными факторами риска для АП являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и пищевод Барретта (ПБ), а также индекс массы тела. В соответствии с происхождением неоплазии возникновение ПРП более вероятно в верхней и средней части пищевода, тогда как АП чаще выявляется в нижней части пищевода (Brown L.M., Devesa S.S., 2002; El-Serag H.B. et al., 2005; Pohl H., Welch H.G., 2005).
Несмотря на то, что заболеваемость РП, особенно в развитых странах, не столь велика, результаты лечения этой патологии нельзя считать удовлетворительными. Во многом это связано с низкими показателями ранней диагностики РП. Так, по данным V. Meuves et al. (2015), на ранней стадии (Т1) выявляется только один из восьми раков пищевода. В России в I и II стадиях заболевания выявляется всего 30,5% случаев РП (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2018). Большинство случаев данного заболевания диагностируются уже после развития дисфагии, которая характеризует выраженность местного распространения опухоли, так как этот симптом развивается при сужении просвета пищевода до 50% (Aymaz S. et al., 2011). Пищеводная рвота, потеря массы тела и желудочно-кишечные кровотечения являются еще более поздними симптомами РП (Behrens A. et al., 2011).
Известным фактором риска для ПРП является злоупотребление алкоголем, который проявляется при употреблении более 170 г в неделю. Риск возрастает линейным образом с увеличением потребления алкоголя (Pandeya N. et al., 2009). Курильщики имеют девятикратный риск развития ПРП по сравнению с некурящими (Anderson L.A. et al., 2009).
В большинстве случаев аденокарциномы пищевода развиваются из прогрессирующих диспластических изменений в эпителии Барретта. Считается, что развитие ПБ является репаративным ответом на повреждение нативного плоского эпителия, вызванное рефлюксом желудочного содержимого, с последующей заменой метапластическим кишечным эпителием. Пациенты с давней или тяжелой ГЭРБ имеют гораздо более высокий риск развития АП, чем в общей популяции. Существует также сильная ассоциация ГЭРБ и ожирения (Lagergren J. et al., 1999; Abrams J.A. et al., 2011).
Эпидемиологические исследования продемонстрировали явное преобладание мужчин в распространенности патологии гастроэзофагеального перехода, включая ГЭРБ, ПБ и РП, независимо от страны и этнической принадлежности. Соотношение мужчин и женщин, по-видимому, возрастает по мере прогрессирования заболевания от ГЭРБ до ПБ и последующего РП (Pohl H. et al., 2013). Более того, эти 3 рефлюкс-ассоциированные расстройства разделяют одну общую особенность: тяжесть и распространенность этих заболеваний, по видимому, тесно связаны с репродуктивным гормональным статусом женщин. В постменопаузальный период у женщин распространенность рефлюкс ассоциированных расстройств возрастает. Половые гормоны у женщин могут препятствовать развитию кишечной метаплазии, в том числе и за счет противовоспалительного действия эстрадиола. Воздействие эстрогенов в течение репродуктивных лет может защитить женщин от прогрессирования метаплазии пищевода до злокачественной опухоли (Asanuma K. et al., 2016).
Несмотря на то, что по данным C. Gnther et al. (2014) и J. Honda et al. (2015) пол не оказывает влияния на барьерную функцию пищевода, прогрессирующее преобладание мужчин в последовательности перехода от гиперплазии к метаплазии и карциноме доказывает, что женщины несколько более устойчивы к повреждению пищевода. Необходимы тщательное изучение роли эстрогенов в повышении резистентности к раку пищевода и более подробное понимание взаимодействующих белков (Oshima T. et al., 2012; Asanuma K. et al., 2016).
Таким образом, рефлюкс-ассоциированные расстройства значительно чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Динамика распространенности ГЭРБ, ПБ и РП тесно коррелирует с репродуктивным статусом женщин, который отражает уровень половых гормонов. Этот потенциальный эффект эстрогенов может задержать развитие ПБ и последующего рака пищевода вследствие их противовоспалительной функции и повышения резистентности эпителия пищевода против заброса кислоты из желудка. Определение роли эндокринной регуляции, связанной с уровнем с эстрогенов в последовательном развитии ГЭРБ и ПБ может способствовать установлению стратификации риска для РП и эндоскопической программы наблюдения для пациентов с ПБ (Spechler S.J., Souza R.F., 2014). Выяснение этого механизма может привести к новым терапевтическим стратегиям, которые могут заменить кислотно-подавляющие препараты, полностью не предотвращающие развитие рака пищевода, вызванного ГЭРБ (Asanuma K. et al., 2016).
В развитии РП, по-видимому, важное значение имеет инфекционный фактор. В 1982 году в исследованиях K. Syrjnen et al. (1982) впервые предположили, что вирус папилломы человека (ВПЧ) может играть этиологическую роль в развитии как доброкачественной опухоли, так и злокачественной плоскоклеточной карциномы пищевода. Папилломавирусы человека представляют собой большое семейство небольших двухцепочечных ДНК-вирусов с установленным онкогенным потенциалом, и они признаны в качестве основной причины рака, связанного с инфекцией, во всем мире (наряду с Helicobacter pylori и вирусами гепатита B и C). По оценке C. de Martel et al. (2012) ВПЧ-инфекции служат причиной до 4,8% (610 000 случаев) всех видов рака во всем мире, включая рак шейки матки, нижней губы и полости рта, однако однозначная причинно-следственная роль для ВПЧ в приложении к РП не установлена (Chaturvedi A.K., 2010).
В проведенных относительно недавно мета-анализах, оценили частоту и этиологическую роль ВПЧ в развитии плоскоклеточного рака пищевода. Согласно данным этих исследований, уровень заражения ВПЧ у больных плоскоклеточным раком пищевода колеблется в диапазоне от 11,7 до 38,9% (Liu H. et al., 2013; Yong F. et al., 2013; Ludmir E.B. et al., 2015). K. Syrjnen (2013) сообщил, что средняя распространенность ВПЧ при ПРП составляла 29,0% и варьировала от 0% до 78,0. Самые явные различия в инфицированности ВПЧ при РП были связаны с географией. Наиболее низкий уровень заболеваемости отмечен в Австралии и США (2,5 на 100 000 человек), напротив, в таких странах, как Китай и Иран, инфицированность достигала уровня 250 на 100 000 человек (Syrjnen K., 2013; Hardefeldt H.A. et al., 2014; Petrick J.L. et al., 2014). Это асимметричное географическое распределение остается в значительной степени необъяснимым. Одной из вероятных причин этого явления могло бы быть различие в методиках определения ВПЧ в различных регионах, однако, по данным J.L. Petrick et al., (2014), два наиболее часто используемых метода продемонстрировали сходные общие показатели наличия ВПЧ у больных плоскоклеточным РП – 27,7 и 24,3% соответственно.
В различных странах, включая Китай, Корею, Иран, Индию, США и Австралию, был проведен широкий спектр исследований по показателю распространенности инфекции ВПЧ (Chen W.G. et al., 2014; He Z. et al., 2014; Yang J. et al., 2014). Было обнаружено, что варианты вирусов HPV16 и HPV18 являются наиболее часто обнаруживаемыми типами, связанными с ВПЧ-ассоциированными раками, и считается, что они связаны с 70% всех случаев рака шейки матки. F. Yong et al. (2013) описал значительную связь между HPV16 и ПРП. Этот результат согласуется с другими систематическими обзорами, которые показали с использованием нескольких методов, что HPV16 является наиболее часто встречающимся штаммом при инфекциях ВПЧ ассоциированных с плоскоклеточным раком пищевода. Однако, в настоящее время роль ВПЧ в ПРП остается плохо определенной. Распространенность ВПЧ сильно коррелирует с регионами с высоким уровнем рака пищевода, но в западных странах, таких как Соединенные Штаты, показатели инфицирования являются низкими (порядка 5–15%). Современная литература, по-видимому, указывает на то, что ВПЧ, вероятно, не играют значительной этиологической роли в подавляющем большинстве случаев ПРП, особенно в регионах с низкой заболеваемостью (Ludmir E.B. et al., 2015).
Эпидемиологическая характеристика больных раком пищевода
Онкоэпидемиологический анализ изучает закономерности и особенности распространения отдельных онкологических нозологий в различных группах населения, учитывая и территориальную принадлежность по проживанию. Благодаря этому можно оценить современные тенденции заболеваемости и смертности населения от злокачественных опухолей, а также проанализировать эффективность мероприятий в области скрининга, ранней диагностики, лечения и реабилитации злокачественных новообразований. Предметом нашего изучения явилось проведение онкоэпидемиологического анализа распространенности рака пищевода на территории Южного Федерального округа и Ростовской области.
На территории России распространенность раком пищевода на 2017 год составила 9,3 случаев на 100 000 населения (рисунок 3.1). За десятилетний период с 2007 по 2017 гг. динамика показателя имела тенденцию к росту: в 2007 году распространенность рака пищевода составила 7,5 на 100 000 населения, а в 2017 году – 9,3 на 100 000 населения (рисунок 3.1). В Южном федеральном округе число больных раком пищевода (C15 по МКБ-10), находившихся на учете в онкологическом регистре, на конец 2017 года составило 7,4 на 100 000 населения (рисунок 3.2). Такая же закономерность была характерна и для РО: 7,4 на 100 000 населения (рисунок 3.2).
Как известно, распространенность заболеваний в отдельных регионах зависит от активности использования скрининговых и диагностических мероприятий.
Доли активного выявления больных раком пищевода в 2017 году в ЮФО и РО существенно не разнились и составили, соответственно, 8,1 и 9,6% (рисунок 3.3).
Сходным было распределение больных раком пищевода в ЮФО и РО и по стадиям заболевания. В ЮФО среди больных раком пищевода, находившихся под наблюдением в 2017 году и зарегистрированных в онкорегистре, I стадия встречалась в 6%, II – в 28%, III – в 28% и IV – в 34% (рисунок 3.4). В РО в 2017 году распределение больных по стадиям было следующее: I стадия наблюдалась в 6%, II – в 29%, III – в 31% и IV – в 28% (рисунок 3.4).
Поскольку больше половины больных раком пищевода имели III и IV стадии болезни, то общая летальность больных в ЮФО и РО в 2017 году, составившая, соответственно, 28,3 и 21,8%, соответствовала структуре тяжести онкологического заболевания (рисунок 3.5).
Однако, летальность больных раком пищевода в 2017 году на первом году наблюдения с момента установленного диагноза в ЮФО и РО была высокой и составила 53,9 и 44,4%, соответственно (рисунок 3.6).
Высокие показатели летальности на первом году наблюдения с момента установленного диагноза рака пищевода в ЮФО и РО акцентировали актуальность исследования патологии и организации своевременной диагностической и лечебной помощи.
О качестве диагностической помощи в регионе косвенно может свидетельствовать показатель частоты морфологического подтверждения диагноза (рисунок 3.7). Как в ЮФО (91,5%), так и в РО (94,3%) данный показатель был высоким.
Показателем, позволяющим комплексно оценить организацию онкологической помощи населению, является индекс накопления контингентов. Положительная динамика показателя свидетельствует об улучшении состояния онкологической помощи населению. Индекса накопления контингентов представляет собой отношение больных на конец отчетного года к впервые выявленным больным. В РО индекс накопления (ИНК=2,3) был сопоставим с общим аналогичным показателем в ЮФО (ИНК=2) и находился на самом высоком уровне по сравнению с другими краями округа (рисунок 3.8).
Положительной тенденцией является то обстоятельство, что доля больных раком пищевода (C15), находившихся на учете в онкологическом регистре, на конец 2017 года в течение 5 лет и более была выраженной: в ЮФО 37,2%, а в РО – 46,3% (рисунок 3.9).
Все больные (n=146), входившие в эту долю, были распределены в зависимости от длительности наблюдения (рисунок 3.10). Чаще других период наблюдения составил от 1 до 3 лет: 1 год – 12,7%, 2 года – 14,1%, 3 года – 12,2% (рисунок 3.10). Как в ЮФО (58%), так и в РО (50%) при лечении больных раком пищевода в половине случаев использовался комбинированный метод (рисунок 3.11).
Разработка доступов к шейному отделу пищевода
Проведенный анализ результатов ортотопической PDX-трансплантации рака нижне-грудного отдела пищевода показал свою эффективность с точки зрения высокого процента приживаемости опухоли (в 30% – в нашем исследовании, в отличие от литературных данных – 10%). В связи с этим мы решили продолжить свои эксперименты, отработав шейный доступ к пищеводу, имеющий следующие преимущества:
- возможность визуального контроля роста опухоли без специальной аппаратуры;
- меньшая трудоемкость по сравнению с абдоминальным доступом;
- меньшая травматизация для животного в связи с отсутствием необходимости вскрытия полостей.
Отработка левого бокового шейного доступа к пищеводу
Пищевод мыши располагается непосредственно за трахеей на шее, его изгибы относительно оси тела нивелируются за счет размеров объекта, поэтому на первом этапе мы решили разработать минимизированные доступы, позволяющие в меньшей степени травмировать животное.Положение мыши на животе, голова животного повернута несколько вправо. Разрез кожи производили, начиная от основания левого уха вниз перпендикулярно оси тела животного на протяжении 10 мм (рисунок 5.32).
После выполнения разреза кожи ушную раковину животного отводили в направлении левого глазного яблока пинцетом, таким образом, раскрывая края раны (рисунок 5.33). Затем острыми браншами ножниц производили тупым и острым путем туннелирование в направлении пищевода и трахеи (рисунок 5.34).
В ходе выделения удалось визуализировать пищевод, однако манипуляции на нем были затруднены, рассечь адвентицию пищевода не удалось, рана была ушита непрерывным швом (рисунок 5.35).
Мы предприняли попытку визуализировать пищевод и из правого бокового доступа (рисунок 5.36).
Туннелирование производили тупым и острым путем в направлении пищевода, однако визуализировать его в достаточном для манипуляций объеме также не удалось (рисунок 5.37, 5.38).
Разработанные нами боковые доступы к шейному отделу пищевода могут быть использованы в других исследованиях, когда пересадка биологического материала не сопровождается повреждением тканей пищевода. В задачи нашего исследования входило выполнение ортотопической PDX-трансплантации с воссозданием условий, максимально близких к таковым в организме больного. Это требовало обязательного рассечения адвентиции пищевода и пересадки опухоли максимально контактно с зоной разреза.
Отработка поперечного шейного доступа к пищеводу
В литературе описан способ трансплантации карциномы пищевода человека в шейный отдел пищевода иммунодефицитным крысам, включающий небольшое поперечное рассечение кожи на шее животного и разделение мышц, необходимое для доступа к трахее и нижележащему пищеводу, а также подшитие фрагмента опухоли к предварительно поврежденной стенке пищевода (Takeshi Hori et al., 2001). Экстраполяция данного метода на иммунодефицитных мышей имеет недостаток – неудобный доступ к пищеводу из-за небольшого поперечного разреза шеи, с чем мы столкнулись и при боковых разработанных нами доступах.
Для обеспечения доступа к шейному отделу пищевода укладывали иммунодефицитную мышь Balb/c Nude на спину с поворотом влево на 45.
Надсекали кожу на шее острыми ножницами на протяжении 3–5 мм перпендикулярно телу животного по средней линии между ушными раковинами (рисунок 5.39а). Отсепаровывали кожу, заходя браншами ножниц в разрез, начиная в направлении основания правой ушной раковины и заканчивая в направлении основания левой ушной раковины. Далее ножницами рассекали кожу от основания правой к основанию левой ушных раковин (рисунок 5.39б). Технически необходимое увеличение операционного поля достигалось благодаря рассечению кожи перпендикулярно первому разрезу, по средней линии туловища длиной не менее 5 мм, начиная от первого разреза и заканчивая на уровне соединения третьих ребер с грудиной (рисунок 5.39в).
При помощи прямого анатомического пинцета и ножниц производили тупым и острым путем разрушение соединительно-тканных путей между слюнной железой мыши, рукояткой грудины и ребрами (рисунок 5.40, 5.41).
В ходе мобилизации анатомических структур шеи особое внимание уделяли правому и левому сосудисто-нервным пучкам, в которых проходят артерии и вены. В 2 случаях из 20 при освоении методики эти структуры были нами повреждены. Одно животное погибло от кровотечения. В другом случае удалось наложить кровоостанавливающий зажим и перевязать сосуд (вероятнее всего, была повреждена вена) (рисунок 5.42).
После отделения слюнной железы и перемещения ее кверху сначала обнажалась трахея, хорошо визуализируемая за счет хрящевых колец, и под ней – стенка пищевода, доступная для манипуляций (рисунок 5.43).
В зоне расположения пищевода также имелись сосуды, которые прилежали к его нижней стенке, однако, во всех случаях их повреждения удалось избежать вследствие хорошей видимости через широкий операционный доступ.
После того, как мы ревизовали трахею и пищевод, можно было приступать к повреждению адвентиции. Мы использовали 2 приема. В одних случаях надсекали пищевод скальпелем продольно по боковой стенке на протяжении 3–4 мм без фиксации трахеи, в других – сдвигали трахею пинцетом влево. В выборе способа ориентировались на размеры животного. У мелких особей трахею смещать было необходимо, у крупных – стенка пищевода была доступна без дополнительных тракций (рисунок 5.44, 5.45).
Монофиламентной нитью 5-0 (6-0 в завистмости от размера животного) прошивали края разреза адвентиции пищевода поперек его оси (рисунок 5.46). Поскольку трахея непосредственно прилегала к пищеводу, мы выполняли прошивание, начиная с нижнего края разреза, потом обязательно выкалывались. Сдвигали трахею пинцетом вправо, действуя осторожно, чтобы не вызвать рефлекторной остановки дыхания. Затем прошивали второй край разреза, иглодержатель держали от себя, контролируя край иглы относительно трахеи. Затем выкалывались и прошивали иглой опухолевый имплант. Затягивали лигатуры, фиксируя опухолевый фрагмент к пищеводу (рисунок 5.47).
Кожное рассечение ушивают лигатурой из неабсорбируемого полипропилена толщиной 4-0 с двумя иглами, одну из которых вводят у основания левой ушной раковины и протягивают к противоположному концу разреза, вторую иглу выкалывают в области основания правой ушной раковины. Горизонтальный разрез кожи ушивают от правого и левого оснований ушных раковин правым и левым концами лигатуры соответственно по направлению к средней линии туловища. Вертикальный разрез кожи ушивают поочередно двумя концами лигатуры, которые подтягивают по достижении нижнего края рассечения, завязывают узел (рисунок 5.48 а, б).
Подана заявка на изобретение «Способ ортотопической трансплантации культуры опухолевых клеток пищевода человека в шейный отдел пищевода иммунодефицитных мышей».
Вышеописанный способ был применен у 15 мышей для получения ортотопической PDX-модели рака пищевода.
Состояния системы фибринолиза у больных плоскоклеточным раком пищевода разного пола
Целью данного этапа исследования явилось изучение в тканях опухоли (ОП), перитуморальной ткани (ПТ) и ткани по линии резекции (НТ) плоскоклеточного рака пищевода в зависимости от пола содержания:
плазминогена (Pg),
свободного плазмина (Рт) и связанного в комплекс с (Х2-антиплазмином (РАР),
активаторов плазминогена - урокиназного активатора плазминогена (иРА) и тканевого активатора плазминогена (tPA),
ингибитора-1 активаторов плазминогена - PAI-1.
При изучении всех исследуемых образцов ткани плоскоклеточного рака пищевода обнаружены Pg, Pm, PAP, t-PA, uPA и PAI-1 с выраженными половыми различиями (таблица 8.4). При сравнении содержания плазминогена и плазмина в гомогенатах ткани по линии резекции показано отсутствие половых различий. Однако, в опухолевой ткани уровень плазминогена у мужчин выше в 4,9 раз, при этом, по сравнению с НТ. У женщин содержание плазминогена понижено в 3,2 раза, а у мужчин – повышено в 1,4 раза. В ПТ содержание плазминогена у мужчин в 2,0 раза выше, а относительно НТ снижено у мужчин в 1,2 раза, а у женщин – в 2,1 раза (таблица 8.4).
Активность плазмина у мужчин при плоскоклеточном раке пищевода выше в тканях по линии резекции в 1,3 раза и в ткани опухоли в 1,7 раза, чем у женщин (таблица 8.5). Различия в зависимости от пола активности Pm в ПТ плоскоклеточного рака не достигли статистической значимости (р=0,051). В опухолевой и перитуморальной ткани относительно НТ активность Pm увеличена: у мужчин в 3,5 и 2,9 раза, у женщин в 2,8 и 3,4 раза, соответственно.
Не выявлено зависимости от пола содержание связанного в комплекс с 2-антиплазмином плазмина ни в одном из образцов тканей.
При исследовании в ткани по линии резекции содержания uPA-АГ и активности uPA-акт урокиназного активатора Pg выявлены достоверные половые отличия. Показано преобладание uPA-АГ в 1,2 раза у мужчин на фоне одинакового количества uPA-акт у лиц разного пола (таблица 8.5). Перитуморальная ткань пищевода характеризуется повышенной в 2,0 раза активностью урокиназы у мужчин.
В ОП обнаружены половые различия не только в активности, но и в количестве урокиназного активатора: преобладание у мужчин uPA-акт – в 11,3 раза и uPA-АГ в 1,3 раза в сравнении с противоположным полом.
Содержание тканевого активатора в опухолевой ткани плоскоклеточного рака у мужчин не отличается от показателей в НТ. При этом у женщин показатель снижен в 1,3 раза относительно НТ (таблица 8.6). В ОП мужчин активность тканевого активатора ниже в 8,3 раз, чем в НТ против статистически незначимых изменений у женщин.
В перитуморальной области содержание tPA-АГ у мужчин ниже в 1,8 раза, а активность данного показателя напротив выше в 1,8 раза относительно условно интактной ткани и превышает показатель в соответствующей ПТ женщин в 1,4 раза. В ПТ женщин повышена только тромбокиназа в 1,7 раза, при этом tPA-АГ незначительно повышена.
Активность ингибитора урокиназы PAI-1-акт в НТ не имеет достоверных половых отличий (таблица 8.6). При этом у мужчин преобладает его количество в 1,4 раза. В перитуморальной ткани активность PAI-1-акт выше в сравнении с условно интактной тканью в 1,3 раза у лиц обоего пола (р 0,01). Уровень PAI-1-АГ в ПТ у мужчин соответствует показателю в ткани по линии резекции, а у женщин – превышает показатель в такой же ткани в 3,5 раза. В опухолевой ткани плоскоклеточного рака пищевода мужчин содержание PAI-1-акт превышает уровень показателя у женщин в 3,5 раза, а в соответствующей ткани по линии резекции в 5,0 раз. Наибольшее содержание PAI-1-АГ также выявлено у мужчин: преобладание по сравнению с соответствующей тканью по линии резекции и в опухоли у женщин в 9,8 и 1,7 раз соответственно.
Уровень функционирования системы фибринолиза в опухолевых тканях лучше характеризует соотношение его взаимозависимых компонентов. Мы произвели оценку коэффициентов соотношения «профермент-фермент» и «фермент-ингибитор».
Коэффициент соотношения Pg/Pm незначительно выше у женщин, однако различия достигли уровня статистической значимости (р 0,05) на фоне сходства содержания плазминогена и активности свободного плазмина в ткани по линии резекции лиц обоего пола. В остальных исследованных тканях относительно условно интактной ткани коэффициент Pg/Pm был резко снижен вне зависимости от пола (рисунок 8.4).
Соотношение Pm/РАР в НТ у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин (рисунок 8.5). В опухоли и её перитуморальной ткани плоскоклеточного эзофагеального рака у мужчин Pm/РАР превышает в 1,8 и 1,2 раза показатели в соответствующих тканях у женщин (р 0,05).
Соотношение uPA-АГ/uPA-акт в НТ у женщин превышает показатель у мужчин в 1,4 раза. Также превалирование у женщин данного соотношения показано и в других исследованных тканях: в 1,9 и 8,7 раза соответственно для ПТ и ОП.
Отмечено более активное образование урокиназы в опухоли и прилежащих тканях у мужчин, в связи с чем uPA-АГ/uPA-акт значительно снижен в них по сравнению с НТ (в 2,8 и в 1,2 раза соответственно). Напротив, в перитуморальной ткани пищевода женщин увеличения uPA-акт не обнаружено, однако показан дисбаланс в системе «профермент/фермент» (рисунок 8.6). Поэтому, коэффициент uPA-АГ/uPA-акт повышен в 1,2 раза относительно НТ при отсутствии статистически значимых изменений фермента. Опухолевая ткань характеризуется значительным повышением (в 2,3 раза) коэффициента uPA-АГ/uPA-акт относительно НТ.