Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Рак молочной железы 15
1.2. Канцерогенез 15
1.3. Наследственный рак молочной железы
1.3.1. Риск развития BRCA-ассоциированного РМЖ 27
1.3.2. Риск развития РМЖ при мутациях гена ТР53 30
1.4. Гены BRCA1 и BRCA2 31
1.4.1. Структура гена BRCA1 и функции белка BRCA1 32
1.4.2. Структура гена BRCA2 и функции белка BRCA2 33
1.4.3. Спектр мутаций в генах BRCA1/2
1.5. Ген репарации ДНК XRCC1, структура гена, функции белка 37
1.6. РМЖ ассоциированный с мутациями в гене ТР53 38
1.7. Спорадический РМЖ 43
1.8. Исследование полиморфизмов в генах предрасположенности 44
1.9. СНЕК-ассоциированный РМЖ 45
1.10. Фенотип наследственных опухолей молочной железы 47
Глава 2. Материалы и методы 49
2.1. Характеристика групп сравнения 49
2.2. Анализ первичной структуры генов BRCA1, BRCA2, СНЕК2
2.3. Анализ структуры генов TP53, XRCC I, MDM2 56
2.4. Статистическая обработка результатов. 60
Глава 3. Эпидемиология РМЖ в Кыргызстане 66
3.1. Общая характеристика РМЖ в целом по Кыргызстану 66
3.2. Возрастные особенности заболеваемости РМЖ в Кыргызстане 68
3.3. Этнические различия заболеваемости РМЖ в Кыргызстане 71
3.4. Тренды заболеваемости РМЖ в Кыргызстане и прогноз до 2018 года (на 5 лет) 76
3.5. Региональные особенности заболеваемости РМЖ в КР 78
3.6. РМЖ в северо-центральном регионе Кыргызстана 81
3.7. РМЖ в южном регионе Кыргызстана 104
3.8. Картограмма заболеваемости РМЖ в Кыргызстане 114
3.9. Относительный риск при РМЖ 118
Глава 4. Результаты клинических исследований 123
4.1. Роль факторов внешней и внутренней среды в развитии РМЖ . 123
4.2. Роль лабораторных методов, при диагностике РМЖ и их характеристики
4.3. Роль иммуногистохимического исследования 130
Глава 5. Результаты генетических исследований 134
5.1. Исследование генов BRCA1, BRCA2 и CHEK2 134
5.2. Полиморфные варианты в гене XRCC1 135
5.3. Полиморфные варианты в гене ТР53 137
5.4. Полиморфные варианты в гене MDM2 138
5.5. Ассоциация вариантов полиморфизма генов XRCC1, MDM2, ТР53 и риск развития РМЖ
Глава 6. Клинические и патоморфологические характеристики наследственного РМЖ 153
6.1. Возрастные характеристики РМЖ у носителей генетических полиморфизмов .
6.2. Гистологические и иммуногистохимические характеристики РМЖ у носителей полиморфных локусов генов
6.3. Молекулярно генетический «портрет» носительницы полиморфизмов .
6.4. Медико-генетическое консультирование в Кыргызской Республике Заключение 168
Практические рекомендации 177
Список использованной литературы 179
Интернет-ресурсы .
- Гены BRCA1 и BRCA2
- Анализ первичной структуры генов BRCA1, BRCA2, СНЕК2
- Тренды заболеваемости РМЖ в Кыргызстане и прогноз до 2018 года (на 5 лет)
- Роль лабораторных методов, при диагностике РМЖ и их характеристики
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Рак молочной железы (РМЖ) является важной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальных изменений в подходе к лечению, проблема ранней диагностики и соответственно хороших результатов лечения продолжает оставаться высоко актуальной (Любченко, 2009; Барышников А.Ю., 2003; Коган Е.А. 2008.).
В структуре онкологической заболеваемости лидирующее положение занимают опухоли органов женской репродуктивной системы. И наиболее распространенным из них является рак молочной железы. РМЖ занимает 1-е ранговое место (19,8%) в структуре онкологической заболеваемости среди женщин в России. Такое же главенствующее место РМЖ занимает и в Кыргызстане 16,6 %. Показатели заболеваемости РМЖ в Кыргызстане минимальные по странам СНГ и составляют 24 на 100 000 (данные за 2013 год). [Аксель Е.М и Давыдов М.И., 2014].
Одновременно с ростом заболеваемости растёт и смертность от РМЖ. Удельный вес больных с 1-2 стадиями процесса остался на прежнем уровне (67,19% в 2004г, против 67,99% - в 2013г), а это показатель ранней выявляемости.
С позиции стратегии противораковой борьбы в перспективе нельзя ожидать существенных сдвигов в снижении смертности населения от рака только за счет совершенствования методов лечения. Неудачи в попытках улучшить выживаемость онкологических больных связаны с отсутствием надежных скрининговых программ, позволяющих выявлять злокачественные опухоли на ранних стадиях.
Результаты исследований последних лет все чаще определяют РМЖ как одно из проявлений различных наследственных синдромов, поэтому риск развития полинеоплазий выше для лиц из наследственно отягощенных семей (Паяниди Ю.Г. с соавт., 2010). Однако более объективными критериями для формирования групп повышенного риска развития злокачественных новообразований (как солитарных, так и первично-множественных) является ДНК-диагностика их наследственных форм (Любченко Л.Н. с соавт., 2009).
Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, врожденные мутации которых ассоциированы, прежде всего, с развитием наследственных форм рака молочной железы и рака яичников (Федорова
О.Е. с соавт., 2007). Выявление подобных мутаций у больных используется и для оценки риска развития рака указанных локализаций у их ближайших родственников, что позволяет выявлять практически здоровых носителей мутаций (Федорова О.Е. с соавт., 2007).
Чрезвычайная гетерогенность молекулярно-генетических характеристик этого заболевания находит свое отражение на клиническом уровне. Рак молочной железы характеризуется крайне разнообразным клиническим течением – от агрессивного до вялотекущего с поздним и редким метастазированием (Ермилова В.Д., 2002). Выраженная гетерогенность на клиническом, гистопатологическом и молекулярном уровнях привела к созданию многочисленных маркеров заболевания, в зависимости от цепи канцерогенеза и тем не менее, не всегда обеспечивается достаточный уровень эффективности диагностики. (. et al., 2007; Widschwendter M. et al., 2008).
Вместе с тем, мутации в известных генах не охватывают весь спектр семейного рака молочной железы. По этой причине проводятся исследования по идентификации дополнительных генов, а также поиск нового гена высокого риска рака молочной железы. Есть данные, что наследственную предрасположенность к раку молочной железы могут обусловливать варианты в нескольких генах (полигены). Которые в свою очередь в отдельности приводят к невысокому риску, но с высокой частотой, представленных в популяции. Действуя совместно, генетические варианты могут, обеспечивая мультипликативный эффект в отношении риска развития рака. [Mote P.A. et al., 2004]
Поиск новых генов ответственных за развитие рака молочной железы приобретает еще большую актуальность в свете развития персонифицированного подхода (Еськов В. М., Хадарцев А. А., 2012)
Цель исследования. Изучение клинико-генетической гетерогенности наследственных форм РМЖ на основе ДНК-диагностики наследственной предрасположенности женщин Кыргызстана и разработка стратегии по профилактике и ранней диагностики РМЖ.
Задачи исследования:
-
изучить эпидемиологические и возрастные особенности заболеваемости раком молочной железы в Кыргызской Республике;
-
определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов BRCA1, BRCA2, XRCC1, ТP53, MDM2 у женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе;
-
провести анализ генетической структуры по исследованным полиморфным сайтам у группы женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе;
-
идентифицировать ассоциации полиморфных локусов, статистически значимо влияющих на риск развития спорадических и генетических форм рака молочной железы у женщин.
-
определить клиническую значимость наличия полиморфизма изученных генов и их связи с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания;
-
разработать структурные схемы алгоритмов первичной и уточняющей диагностики злокачественной патологии молочных желез.
Научная новизна полученных результатов
-
В результате анализа эпидемиологических особенностей заболеваемости раком молочной железы в Кыргызской Республике выявлено повышение заболеваемости РМЖ у всего женского населения в динамике за период с 2008 по 2013 гг. в 2,6 раза. Чем выше уровня моря находился район проживания, тем меньше показатель заболеваемости РМЖ.
-
Впервые в КР определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов BRCA1, BRCA2, CHEC2 у женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе. По исследованным локусам BRCA1 (185delAG, T300G, 4153delA, A4158G, 5382insC), BRCA2 (617delT), CHEK2 (1100delC) изменений не найдено, но созданный банк крови больных РМЖ позволит вести дальнейшие научные поиски.
-
Проведена идентификация полиморфных локусов генов XRCC1, ТP53, MDM2, выявлено, что полиморфный локус Arg399Gln гена XRCC1 у больных РМЖ и контрольной группы значимо различаются. Гетерозиготный генотип Arg399Gln и аллель 399Gln гена XRCC1 статистически достоверно чаще встречались у женщин с РМЖ по сравнению с контрольной группой (р <0,05) в 2,77 раз. Также выявлено, что полиморфные локусы Arg72Pro гена Р53 и T309G гена MDM2 в отдельности не ассоциированы с РМЖ.
4. При комбинации полиморфных сайтов локусов генов XRCC1, ТP53,
MDM2 выявлено, что полиморфизм гена XRCC1 аллель 399Gln
гетерозиготный генотип Arg399Gln, а также сочетание гетерозиготных
генотипов Arg399Gln/Arg72Pro генов XRCC1/Р53 (ОР=3,98; р=0,0059) и
Arg399 Gln/ Т309G генов XRCC1/MDM2 имеют высокую степень развития и
генетических форм РМЖ. Наибольший вклад в относительный риск
развития РМЖ вносит комбинация гетерозиготных вариантов
Arg399Gln/Arg72Pro/Т309G трех генов XRCC1/ТР53/MDM2.
-
Определена клиническая значимость наличия полиморфизма изученных генов и их связи с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания.
-
Разработан алгоритм первичной генетической диагностики злокачественной патологии молочных желез.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Полиморфизм гена XRCC1 аллель 399Gln гетерозиготный генотип Arg399Gln, (ОР=2,77; р=0,001) и сочетание гетерозиготных генотипов и Arg399Gln/Т309G генов XRCC1/MDM2 (ОР=3,0; р=0,0034) повышает риск развития РМЖ у женщин кыргызской популяции в 3 раза
-
Сочетание гетерозиготных генотипов Arg399Gln/Arg72Pro генов XRCC1/ТР 53 (ОР=3,98; р=0,0059) повышает риск развития РМЖ в 4 раза.
-
Наибольший вклад в относительный риск развития РМЖ вносит комбинация гетерозиготных вариантов Arg399Gln/Arg72Pro/Т309G трех генов XRCС1/ТР53/MDM2. При одновременном носительстве неблагоприятных гетерозиготных генотипов этих генов риск развития РМЖ увеличивается более чем в 6 раз (ОР=6,4%; р=0,025)
-
Существуют значительные различия во встречаемости мутаций и полиморфизмов по сравнению с европейской и даже южно-азиатской популяциями. Наблюдаемые различия необходимо учитывать при формировании систем молекулярно-генетического обследования.
5. Найденные полиморфизмы позволяют считать их характерными
для всех женщин кыргызской национальности, что позволяет формировать
системы диагностических маркеров, и это облегчает возможности
персонифицированного подхода в диагностике.
Личное участие диссертанта в получении научных результатов.
Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора: на этапах постановки цели и задач, разработки методов и их выполнения, проведения исследований, обработки,
анализа и обобщения полученных результатов, написания и оформления рукописи.
Апробация результатов работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на; научной конференции молодых ученных и сотрудников медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского Университета (Бишкек 2012г): научном совете медфакультета Кыргызско-Российского Славянского Университета (2012г), меж отделенческой конференции с участием кафедр онкологии, лучевой диагностики Кыргызской Государственной Медицинской Академии, Кыргызско-Российского Славянского Университета, врачей Национального Центра Онкологии МЗ КР (НЦО МЗ КР), сотрудников Кыргызско Государственного Медицинского Института переподготовки кадров и повышения квалификации (КГМИПК и ПК), Доклад на 4 Международном форуме «Медицина молочной железы» (Москва 2016г).
Опубликованность результатов.
По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 10 – в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени доктора наук.
Результаты внедрены в практическую деятельность Маммологического Центра НЦО МЗ КР, а также использованы в отделении хирургии Государственного Учреждения «Клинической больницы Управления делами Президента и Правительства Кыргызской Республики», а также Ошский межобластной онкодиспансер.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов, результатов исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, содержит 50 рисунка и 38 таблиц. Список цитируемой литературы включает 217 источников.
Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность за помощь, оказанную в процессе выполнения работы сотрудникам лаборатории НИИ Молекулярной биологии и медицины г. Бишкек. Автор особую благодарность выражает Академик НАН КР, доктору биологических наук, профессору Алдашеву Алмазу Абдулхаевичу и доктору медицинских наук Ж.Т. Исаковой за полезные обсуждения и помощь в работе.
Гены BRCA1 и BRCA2
Возникающий функционально активированный ген называется «активированный онкоген» (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно) или как клеточный онкоген. Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток.
Таким образом, на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей). [147, 178, 190, 206].
Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. [178]. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов. [138, 163, 178, 180, 192].
В результате появления в организме клеток, в которых нарушена регуляция сигнальных путей, контролирующих размножение, жизнеспособность, дифференцировку и миграцию, возникают злокачественные новообразования [19, 116]. Вышеуказанные изменения накапливаясь образуют клеточные клоны с неограниченным пролиферативным потенциалом, которые способны выходить за пределы собственной ткани. Вследствии длительной эволюции первичных неопластических клонов формируются опухоли, которые способны уничтожить организм [85].
Если нарушены работы систем, которые поддерживают целостность генома, то в этом случае резко повышается вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений, способствующих развитию из нее злокачественной. Неотъемлемым этапом онкогенеза, является мутация, которая обеспечивает неуклонную прогрессию опухолей. В норме в контроле целостности генома участвуют терминальные 20 инактивирующие мутации генов, продукты которых приводят к наследственным синдромам, характеризующимся генетической нестабильностью клеток организма, а также повышенной вероятности их злокачественной трансформации и развития опухоли [85].
Канцерогенез — это многоступенчатый процесс накопления генетических изменений, который приводит к различным нарушениям таких основополагающих внутриклеточных процессов, как регуляция нормального клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, морфогенетических реакций клетки. Здесь особо важная роль принадлежит нарушению функций опухолевых супрессоров и протоонкогенов [19, 131, 178].
Основываясь на данных анализа литературы о детских эмбриональных новообразованиях A.G. Knudson и L.C. Strong 1972 году пришли к выводу, что опухоли одной и той же локализации могут быть как наследственными, так и ненаследственными, т.е спорадическими. Необходимая для инициации канцерогенеза мутация гена-супрессоров опухолевого роста может происходить как в половой, так и в соматической клетке [136]. По мнению авторов, терминальная мутация обусловливает наследственную предрасположенность к возникновению злокачественной опухоли. Но как показывают многочисленные исследования для малигнизации клетки единственного мутационного события недостаточно. Для этого нужны множественные генетические и эпигенетические события, а также мутация во втором аллеле гена гомологичной хромосомы, но уже на соматическом уровне. Гипотеза о двухударной инактивации гена-супрессора была подтверждена в экспериментах [136].
Этиологической основой инициации канцерогенеза наследственных форм РМЖ является наличие герминальной мутации в генах супрессорах опухоли-BRCA1 и BRCA2. Вероятность развития рака молочной железы значительно выше у носителей мутантного аллеля, чем в среднем в популяции.
Данные гены BRCA1 и BRCA2 считаются классическими генами-супрессорами опухоли. Для поддержания стабильности генома необходимо, чтобы функционирование белков BRCA1 и BRCA2 было связано с участием в 21 репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации [49, 84]. Потеря их функции влечет за собой ошибки репарации повреждений ДНК. Вследствии этого начинают активизироваться гены контроля клеточного цикла, которые ингибируют дальнейший рост клеток с возникшими генетическими аномалиями, что в конечном итоге приводит к запрограммированной клеточной гибели, т.е. апоптозу [49,84].
Важным событием в процессе канцерогенеза является наличие множественных ошибок репарации, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, дифференцировки клетки и генетической нестабильности. По занимаемому месту в системе функционирования эукариотической клетки гены супрессоры можно подразделить на 2 группы: на гены контроля клеточного цикла и гены контроля цеостности генома [135]. Увеличение частоты возникновения мутаций и повышение вероятности повреждения генов, а также контроля клеточного цикла приводит к дефектам генов контроля целостности генома.
Анализ первичной структуры генов BRCA1, BRCA2, СНЕК2
Достоинством биочип метода (Рисунок 16) являются быстрота получения результатов (время для выделения ДНК или РНК) в течение 24 часов; на одном чипе можно вывить одновременно несколько видов мутаций одного или нескольких генов; безопасность, высокая чувствительность, специфичность и высокая информативность; применение микрочипов в комбинации с другими подходами приводит к созданию направленной дифференцированной терапии с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента с индивидуальным протоколом лечения.
Чистый препарат нуклеиновых кислот, пригодный для ПЦР получали методом фенольно-хлороформной экстракции с денатураций этанолом. По описанной методике с проведением ПЦР в два этапа и гибридизацией. При выполнении указанной схемы проводили следующие процедуры: выделение ДНК из образцов крови пациентов; амплификацию экзонов изучаемых генов; электрофоретический анализ продуктов амплификации; секвенирование фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных.
Образцы ДНК для генотипирования выделяли из лейкоцитов периферической крови пациентов методом фенольно-хлороформной экстракции. При этом достигается хорошая очистка ДНК. Выделение ДНК проводили стандартным методом фенол-хлороформной экстракции. Идентификация аллелей полиморфных маркеров Arg399Gln гена репарации ДНК (XRCC1) и Arg72Pro гена опухолевого супрессора (ТР53) проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ).
Для проведения ПЦР в реакционный буфер вводилось определенное количество коротких (15-30 пар оснований) олигонуклеотидов (праймеров), комплементарных последовательностям, фланкирующим участок ДНК, копию которых мы пытались получить. Праймеры подбирались таким образом, чтобы их 3, 1 – концы были ориентированы навстречу друг другу, т.е. синтезировался фрагмент ДНК, заключенный мжду праймерами.
ПЦР проводили следующим образом: сначала реакционную смесь нагревали до температуры 90-94 С, вызывая этим самым денатурацию ДНК, затем температуру снижали до 50-65 С в зависимости от нуклеотидной последовательности праймеров, чтобы отжиг происходил в строго комплиментарных участках и, наконец, в смеси устанавливали температуру, оптимальную для работы ДНК-полимеразы. При воспроизведении этого цикла количество копий участка ДНК, находящегося между местами отжига праймеров, возрастает в логарифмической зависимости, т.е. от одной двухцепочной молекулы можно получить 2 nолноцепочечных копий, где «n» равно количеству циклов.
Специфичность метода ПЦР и число амплифицируемой ДНК, которое определяет чувствительность, могут значительно варьировать в зависимости от концентрации и качества 5 основных компонентов реакционной смеси и температурного режима ПЦР.
Даже при оптимальных концетрациях фермента, ионов Mg, праймеров и dNTP специфичность и чувтвительность ПЦР очень сильно зависит от температуры отжига праймеров (II стадия цикла ПЦР): неспецифичность ПЦР-амплификации повышатся при снижении температуры отжига ниже оптимальной и при повышении концентрации праймеров и dNTP выше оптимальных, а при повышении температуры отжига выше оптимальной снижается выход специфической амплифицируемой ДНК вплодь до ее полного исчезновения, поэтому методика требует высокого профессионализма, скурпулезности и методичности её выполняющего.
В качестве праймеров для амплификации маркера Arg399Gln гена XRCC1 использовали праймеры: прямой 5 GCTTTCrcTGTGTCCA-3 , обратный - 5 CCAGCCTTTTCTGATA-3 . После рестрикции ПЦР продуктов эндонуклеазой MspI генотипы маркера Arg399Gln гена XRCC1 идентифицировали электрофоретически в 3% агарозном геле (Рисунок 18).
Тренды заболеваемости РМЖ в Кыргызстане и прогноз до 2018 года (на 5 лет)
Нами произведено прогнозирование уровня заболеваемости РМЖ у женского населения республики в целом и у основных этнических групп. При экстраполяции трендов заболеваемости РМЖ мы основывались на предположении о том, что имеющиеся изменения и тенденции для определенного периода времени в прошлом сохранятся на ограниченном отрезке времени и в будущем. Полученные результаты нужно рассматривать как вероятностные, как своего рода оценку. Поскольку логическая основа экстраполяции исходит из предположения о неизменности влияющих факторов, то есть зависимости, зафиксированные в прошлом, сохранят свое значение в будущем. Прогнозные показатели вычислены по МС заболеваемости РМЖ. Прогнозный показатель заболеваемости РМЖ у женского населения в целом, возможно, будет 21,9±1,17оооо (95% ДИ=19,8-24,0 7оооо), у кыргызок - 16,1±2,47оооо (95% ДИ=11,5-20,87оооо) и русских женщин - 42,1±3,67оооо (95% ДИ=35,1-49,07оооо). Прогноз данных до 2018 года будет близок к реальным данным только при условии сохранения прямолинейности динамики заболеваемости.
Таким образом, принимая во внимание то, что в последние годы демографическая ситуация в республике стабилизировалась, а доля коренного населения имела тенденцию к росту, то вычисленные нами прогностические показатели будут реальными.
Такая же картина будет наблюдаться у русских женщин и среди женщин малых народностей, и по сравнению с коренными жительницами Кыргызстана высокая частота РМЖ среди них будет сохранена. Экстраполирование на длительный период времени (более 5 лет) может дать неудовлетворительный прогноз, поскольку, как было указано выше, экстраполяция предполагает неизменность ситуации на прогнозируемый период времени. Однако, как известно, на состояние здоровья населения влияют различные социально-демографические, климатогеографические и возрастные факторы. Отклонения от тренда тоже могут иметь свою закономерность изменения. Поэтому выравнивание динамических рядов играет важную роль в анализе рядов динамики, и правильный подбор типа кривой для определения тренда может иметь не только теоретический, но и практический интерес, в частности, при прогнозировании. Следовательно, предполагаемые прогностические показатели РМЖ среди женского населения Кыргызстана позволят органам здравоохранения республики целенаправленно организовать противораковую борьбу среди населения и решение различных проблем здравоохранения.
Горные регионы отличаются большим разнообразием природных условий в сравнении с равнинными местностями, которые определяются, в первую очередь, высотной зональностью, а также рядом других причин – расчлененностью рельефа, разной экспозицией склонов, которые могут быть как инсоляционными, так и циркуляционными, или ветровыми и т.д. Особенно велика роль экспозиции в таких горах с континентальным климатом, как горы Тянь-Шаня и Памиро-Алая. В горных системах ярко проявляется высотная зональность ландшафтов. Высотная зональность оказывает влияние в таких компонентах природной среды гор, как климат, почва, растительность и животный мир. Весь комплекс природных условий в горах составляет собой высотную ландшафтную зональность, которая оказывает влияние не только внутри региона, но существенно воздействует на соседние территории.
Специфической особенностью горного климата является высотное изменение метеорологических элементов, к числу которых относится понижение атмосферного давления, в частности, изменение с высотой парциального давления кислорода, имеющего значение не только для различных производительных процессов, но и для жизнедеятельности человека, определяющее вертикальный предел расселения человека и распространения животных и растений. Взаимоотношение между высотой местности, атмосферным давлением и парциальным давлением кислорода в сокращенном виде представлены в (Таблица 10)
По мере увеличения высоты над уровнем моря содержание кислорода в атмосферном воздухе уменьшается, при этом одна переменная – парциальное давление кислорода – меняется пропорционально высоте, независимо от географической широты. Это единственный фактор внешней среды, от которого человек не смог защитится с помощью средств, предоставленных ему цивилизацией и поэтому, чтобы выжить в условиях гипоксии, ему пришлось рассчитывать лишь на свою биологическую способность к адаптации.
Роль лабораторных методов, при диагностике РМЖ и их характеристики
Следовательно, общие факторы, влияющие на возникновение РМЖ, одинаковые, а различия частоты их обусловлены особенностями репродуктивного анамнеза женщин, проживающих в различных территориальных зонах юга Кыргызстана. В частности, у кыргызок, проживающих в Ошской области, доля незамужних женщин, вдов, количество беременностей, родов, абортов и др. сравнительно ниже, чем в Джалал-Абадской области. Кроме того, нельзя исключить влияние их конфессиональной принадлежности и вероисповедания. Влияние ислама более выражено в Ошской области, где рождаемость у кыргызок значительно выше, чем в других регионах республики. Заболеваемость РМЖ кыргызок до 30 лет (0,2±0,07о/оооо) в Ошской области значительно ниже, чем данные в аналогичной группе (0,5±0Д7оооо) жительниц Джалал-Абадской области, т.е. в 2,5 раза ниже (р 0,05). В остальных возрастных группах существенных статистических различий у женщин кыргызской национальности двух областей не выявлено.
Прогнозный показатель заболеваемости РМЖ в целом у жительниц Ошской области к 2018 году, возможно, составит 11,4±0,77оооо (95% ДИ=10,0-12,77оооо), что выше ожидаемых показателей заболеваемости всего женского населения Джалал-Абадской области - 8,8±0,57оооо (95% ДИ=7,9-9,77оооо). У женщин кыргызской национальности показатели заболеваемости РМЖ к 2018 году будут в Ошской области - 9,6±1,57оооо (95% ДИ=6,7-12,57оооо) и Джалал-Абадской области - 12,6±1,97оооо (95% ДИ=8,8-16,37оооо).
В России еще с XVIII века были начаты медико-географические описания отдельных территорий. Необходимость этих описаний была обусловлена практическими потребностями в сведениях о санитарном состоянии различных местностей, заболеваемости населения и распространенности болезней. С развитием медицины, достижениями в области географии и биологии менялись содержание, программа, задачи медико-топографических описаний. В связи с этим в последние годы появились такие специальные или отраслевые региональные описания болезней, как санитарно-эпидемиологические, санитарно-гигиенические, онкоэпидемиологические и др. на различных материках, в странах, регионах и районах. При этом стали рассматриваться вопросы медико-географического районирования с последующей оценкой природных, социально-экономических факторов применительно к медико-географическим районам и внедрением медико-географических карт. Поэтому медико-географическая карта является перспективным методом установления взаимосвязи между факторами географической среды и состоянием здоровья человека, возникновением и динамикой различных болезней.
При проведении подобных исследований объектом изучения должна быть конкретная территория, где должна быть определена закономерность влияния природных и социально-экономических факторов на здоровье населения, с одной стороны, и проведение мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья населения, – с другой.
Именно медико-географический подход путем картографирования заболеваемости отдельных форм рака позволяет раскрыть особенности распространенности злокачественных опухолей в пределах природно-территориальных комплексов в тесной связи с существующими системами условий жизни и деятельности населения. При картографировании частоты тех или иных форм злокачественных опухолей возникают различные вопросы относительно того, по каким территориальным подразделениям надо составлять карты.
При составлении карты распространенности различных форм рака наиболее точным и аргументированным является способ, основанный на значении среднеквадратического отклонения от своей среднеарифметической величины [8]. Составление картограммы распространенности рака подобным способом позволяет разграничить шкалу ступеней по уровням заболеваемости (низкий, средний, высокий) и полностью соответствует требованиям современной онкологии по картографированию распространенности отдельных форм рака.
В Кыргызстане административно-территориальное деление областей полностью соответствует медико-географическим зонам. Частота заболеваемости РМЖ внутри областей определялась с учетом административно-территориального деления районов. Картографирование РМЖ производилось на основе МС после предварительного определения среднегодовых показателей заболеваемости РМЖ в отдельных медико-географических регионах, затем были вычислены среднеарифметические (М) коэффициенты и среднеквадратическое отклонение () и уже на их основе была определена шкала ступеней картограммы с группировкой показателей заболеваемости РМЖ.
Выявлен уровень заболеваемости РМЖ, который соответствует следующим критериям: низкий показатель заболеваемости – до 9,8 о/оооо, средний – от 9,8 до 17,7 о/оооо и относительно высокий – свыше 17,7о/оооо. Картограмма заболеваемости РМЖ в различных медико-географических зонах представлена на рисунке 38, где видно, что Ошская (6,5 о/оооо), Джалал-Абадская (6,7 о/оооо), Нарынская (7,7 о/оооо), и Таласская (9,5 о/оооо) области относятся к зонам с низкой частотой РМЖ, Иссык-Кульская зона (14,0о/оооо) характеризуется средней, а Чуйская (24,8 о/оооо) – относительно высокой частотой РМЖ (Рисунок 46).