Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Общие сведения о раке мочевого пузыря 10
1.2. Патологическая анатомия и клиническая классификация рака мочевого пузыря 12
1.3 Диагностика поверхностного рака мочевого пузыря 18
1.4. Хирургическое лечение и адъювантная терапия поверхностного рака мочевого пузыря 23
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика больных 37
2.2. Характеристика методов диагностики и лечения больных рмп 38
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 50
3.1. Результаты и анализ лечения больных с проведенными стандартными ТУР мочевого пузыря и ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком с последующей внутрипузырной ранней химио- и адьювантной БЦЖ – терапией. 50
3.2. Сравнительные результаты гистологического исследования полученного материала после операций ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком и стандартной ТУР 61
3.3. Роль опухолевой инвазии собственной мышечной пластинки слизистой в прогнозе рецидивирования и прогрессирования при поверхностном раке мочевого пузыря 65
Глава 4. Обсуждение результатов 68
Выводы 75
Практические рекомендации 76
Список сокращений 77
Список литературы 78
- Диагностика поверхностного рака мочевого пузыря
- Хирургическое лечение и адъювантная терапия поверхностного рака мочевого пузыря
- Характеристика методов диагностики и лечения больных рмп
- Сравнительные результаты гистологического исследования полученного материала после операций ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком и стандартной ТУР
Диагностика поверхностного рака мочевого пузыря
Если опухоль врастает или прорастает собственную пластинку (стадии T1b1c), то риск прогрессии увеличивается и составляет 50%, по сравнению с 7%-м риском у больных без инвазии в собственную мышечную пластинку слизистой (T1a) [25,90].
Отмечено, что опухоли со степенью анаплазии G1 инвазировали собственную мышечную пластинку слизистой оболочки (T1b) в 6% случаев, тогда как G2-опухоли – в 52%, а G3 – в 82% случаев, т.е. у низкодифференцированного поверхностного РМП инвазивный потенциал больше, чем у высокодифференциро-ванного. У больных РМП Т1G3 чаще наблюдается инвазия за пределы мышечной пластинки слизистой (Т1b1с), нежели отсутствие ее инвазии (Т1а) [69].
По данным C. Kwak, J. H. Ku, J. Y. Park (2004) на долю Т1G3 опухолей приходится около 10% от всего поверхностного РМП и по крайней мере у трети этих пациентов со временем появится мышечно-инвазивный рак [69,92].
Следовательно, основной целью лечения пациентов со стадией Т1G3 является предупреждение прогрессии рака в инвазивную и метастатическую формы. Длительное время исследователи вели поиск наиболее эффективного лечения низкодифференцированного поверхностного РМП. Для пациентов со стадией Т1G3 рекомендованы различные методы лечения и их комбинации (ТУР, ТУР в сочетании с внутрипузырной и химиолучевой терапией, цистэктомия и т.д.). Тем не менее, результаты выживаемости данной группы пациентов остаются неудовлетворительными. Необходимость замедлить или предотвратить переход по 17 верхностного РМП в инвазивный обусловлена еще и тем, что инвазия значительно ухудшает прогноз, выживаемость, качество жизни и принципиально меняет тактику лечения [40,111,117,122].
По данным C. D. Hurst, F. M. Platt, C. F. Taylor et al (2012) почти у 50% пациентов мышечно-инвазивным РМП уже имеются недиагностированные отдаленные метастазы, которые проявятся через год и в течение 2-х лет пациенты погибают от прогрессирования заболевания [75].
В последние годы в зарубежной литературе появились сообщения об исследовании групп пациентов больных раком мочевого пузыря со стадией Т1 с высоким риском прогрессирования и рецидивирования и попытки поиска новых дополнительных признаков прогноза.
Противораковый комитет французской ассоциации урологов (2013), A. Orsola, I.Trias, C.X. Raventos et al.(2005), M. Younes, J. Sussman and L. True(1990), Y. Hasui, Y. Osada, S. Kitada et al. (1994), J. Rigaud, G. Karam, G. Braud (2002), изучали прогноз течения заболевания в зависимости от степени прорастания опухолью собственного мышечного слоя слизистой (СМПС) оболочки. После проведенной ТУР мочевого пузыря и получения гистологического заключения, в зависимости от глубины прорастания опухоли СМПС пациенты были разделены на стадии: на не достигающие, врастающие и прорастающие за пределы СМПС (Т1а, Т1b, T1с соответственно). Причем, по данным разных авторов, у 10-32% пациентов СМПС не могла быть определена. В исследованиях показано различие во времени без прогрессирования у пациентов с различной глубиной прорастания СМПС. Так, у пациентов без инвазии в СМПС прогрессирование наступило в 6-11% случаев, а при наличии инвазии в СМПС зафиксировано в 34-75% случаев. По количеству рецидивов группы не отличались. По мнению исследователей, опухолевое поражение СМПС является признаком, который может помочь в спорной ситуации о принятии решений при выборе дальнейшей тактики лечения между консервативной терапией и радикальной цистэктомей [59,109,121,123].
В связи с тем, что в 2004 году произошло изменение Клинической классификации по системе TNM часто осмысление и сравнение результатов в разных исследованиях затруднено. Нередко внутри одного лечебного учреждения имеются разногласия между морфологом и хирургом, что говорит о необходимости постоянной обязательной совместной работы специалистов. Выявленная и описанная некоторыми авторами собственная мышечная пластинка слизистой (СМПС), как дополнительный морфологический фактор прогноза прогрессирования заболевания, мог бы разрешить сомнения хирурга у пациентов промежуточного риска в пользу радикальной операции. Однако приведены данные о том, что в 10-32% случаях СМПС не может быть определена в гистологическом препарате по причине отсутствия или термического повреждения после трансуретральной электрорезекции тканей.
Хирургическое лечение и адъювантная терапия поверхностного рака мочевого пузыря
Пациентам выполнялись клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Оно включало в себя клинические анализы крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, консультацию терапевта с целью выявления сопутствующей патологии, цистоскопию. По показаниям проводили также, динамическую сцинтиграфию почек, экскреторную урографию, КТ и МРТ мочеполовой системы, забрюшинных и тазовых лимфатических узлов, цитологическое исследование мочи на атипичные клетки.
При цистоскопии оценивались количество опухолей, размер, участки слизистой, подозрительные на cis. Пациентам, которым планировалось выполнение операции ТУР, биопсия не выполнялась.
Пациентам была выполнена флуоресцентная ТУР мочевого пузыря по двум методикам. Операцию начинали с флуоресцентной цистоскопии с помощью резектоскопа. Для этой цели использовали раствор фотосенсибилизатора -5-аминолевулинновой кислоты (5-ALA), разведенной в 40 мл 4% гидрокарбоната натрия. Он вводился внутрипузырно за два часа до операции. Пациенты удерживали раствор в течение 2 часов. При этом больному рекомендовали свободно двигаться, для равномерного смачивания стенки мочевого пузыря инстилляционным раствором и перемешиванию с поступающей мочой.
Во время исследования использовалось стандартное оборудование для фотодинамической диагностики опухолей МП производства фирмы R.Wolf.
В своих исследованиях, в отличие от метода, когда операцию начинают в белом свете и затем переходят на фиолетовый свет, тем самым сильнее подвергая побочному эффекту обесцвечивания описанного в оригинальной методике, мы использовали следующий алгоритм действий для минимизации эффекта фотообесцвечивания: 1. Операцию начинали с обзорной цистоскопии в белом свете по стандартной методике, при этом применяли минимальное освещение органа. 2. В полости мочевого пузыря для обеспечения оптимальной видимости использовали резектоскоп типа Iglesias с промывной системой с постоянной ирригацией и вакуум-аспирацией промывной жидкости. Остановку кровотечения добивались электрокоагуляцией кровоточащих участков опухоли. 3. После визуализации видимых в белом свете опухолей переходили на флуоресцентную диагностику. При этом вели видеозапись. Вокруг флуоресциру ющих участков, подозрительных на опухолевое поражение слизистой, с помощью петли резектоскопа производили обозначение границ резекции. Моментальную резекцию подозрительных участков в некоторых случаях откладывали, т.к. таких участков может быть несколько и за время резекции одного из них произойдёт эффект фотообесцвечивания и дальнейшая флуоресцентная диагностика стано вится неинформативной. Если же по какой-то причине произошла задержка в начале резекции и наступило затухание флуоресценции (эффект фотообесцвечи вания), то проведенная в начале видеозапись помогала уточнить границы и место флуоресценции. Такой алгоритм позволял в дальнейшем в «комфортных» условиях производить ТУР, не опасаясь эффекта фотообесцвечивания. Остальные условия флуоресцентной диагностики РМП проводились по общепринятым методикам.
В сравниваемую группу вошли пациенты, получившие стандартную ТУР. После осмотра уретры и мочевого пузыря последовательно производили электрорезекцию всех подозрительных участков слизистой, светившихся красным светом при исследовании мочевого пузыря в фиолетовом свете. Далее операцию выполняли по общепринятой методике. Поэтапно удаляли: экзофитная часть опухоли, основание опухоли с захватом всей толщины стенки мочевого пузыря до параве-зикальной клетчатки, электрорезекцию макроскопически неизмененной слизистой вокруг опухоли с целью исследования линии резекции. После выполнения каждого из этапов делали отмывание резецированного материала из мочевого пузыря, его маркировку с целью раздельного направления в патоморфологическое отделение (рис. 1).
В основную группу вошли пациенты, которым выполнялась ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком. После осмотра уретры и мочевого пузыря последовательно производили электрорезекцию всех подозрительных участков слизистой, светившихся красным светом при исследовании мочевого пузыря в фиолетовом свете. Далее операцию выполняли по модифицированному способу. Сутью способа трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря и инструмента для его осуществления является то, что электрорезекцию с коагуляцией кровеносных сосудов стенки мочевого пузыря, основания и саму опухоль до 2-3 см осуществляют единым блоком (совместно), ретроградными движениями электрода-петли, поддерживая резецируемую ткань концом электрода-петли. Захватывалась вся толщина стенки мочевого пузыря до паравезикальной клетчатки, проводилась электрорезекция макроскопически неизмененной слизистой вокруг опухоли с целью исследования линии резекции, с последующей эвакуацией фрагментов через просвет тубуса резектоскопа или по уретре, прижимая препарат петлей к краю тубуса резектоскопа. При большом размере опухоли мочевого пузыря (более 2-3 см) предварительно её не полностью резецируют с коагуляцией кровоточащих сосудов стенку мочевого пузыря с основанием опухоли и опухолью, затем резецируют экзофитную часть опухоли до основания и окончательно резецируют стенку мочевого пузыря с основанием опухоли единым блоком с последующим захватом жесткими щипцами материала и эвакуацией по уретре вместе с тубусом резектоскопа.
Это обеспечивает минимальное электрохирургическое воздействие на ткани стенки мочевого пузыря и позволяет предоставить целостный и качественный материал для гистологического исследования. Благодаря быстрому доступу сразу к главным питающим опухоль сосудам, и удалению её единым блоком, при этом способе операции обеспечивается легкий и надежный гемостаз. Это очень важно при электрорезекции основания опухоли с её патологически изменёнными кровеносными сосудами и мышечной стенкой мочевого пузыря у основания опухоли. Мы полагаем, что электрорезекция опухоли мелкими частями приводит к термическому повреждению ткани, что может приводить к ошибкам в стадировании глубины инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря после проводимой стандартным способом ТУР мочевого пузыря, а также, вследствие фрагментации опухоли, способствовать рецидиву возникновения опухоли как в области операции, так и на других стенках мочевого пузыря.
Нами был предложен и изготовлен инструмент для осуществления предлагаемого способа ТУР опухоли мочевого пузыря, суть которого в том, что ветви проводников электрода-петли образуют единое травмобезопасное целое с рамочным концом из пружинного материала изменяемого размера и большего, чем про 43 ходное сечение тубуса резектоскопа. Это обеспечивает поддержку резецируемой ткани и визуальное наблюдение за положением электрода-петли при её ретроградном движении в оперируемой ткани.
Характеристика методов диагностики и лечения больных рмп
По данным большинства клинических исследований за рубежом наиболее распространенной формой рака мочевого пузыря является поверхностная (Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. 2006 ; Kausch von Schmeling I 2010). В России лишь только 2/5 пациентов при первичном обращении имеют поверхностный рак мочевого пузыря (Шевченко А. Н., 2000). По нашим собственным данным среди пациентов проходивших лечение в онкоурологическом отделении ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» с 2003 по 2013 год данный показатель неуклонно растет - с 53,2% до 71,4% соответственно.
Самым надежным способом диагностики рака мочевого пузыря является цистоскопия. Во время цистоскопии, принимая во внимание данные лучевых методов диагностики, возможно принятие решения о первоначальной тактике лечения, учитывая расположение, размер, число, внешний вид опухолей. Если пациенту предполагается выполнить цистэктомию, производят биопсию опухоли. В случае планирования в последующем операции в объеме ТУР биопсию не выполняют.
В настоящее время в большинстве стран мира для лечения поверхностного рака мочевого пузыря используют два вида оперативного вмешательства – ТУР и радикальную цистэктомию.
Трансуретральная резекция мочевого пузыря в стадиях Та, Тis, Т1 вместе с опухолью является «золотым стандартом», так как обеспечивает подтверждение диагноза, адекватность резекции и возможность минимального по объему вмешательства (Харченко В.П., Каприн А.Д., Ставицкий Р.В., и др. 2002).
Во время проведения ТУР, осмотр стенок мочевого пузыря возможно дополнить флуоресцентной диагностикой.
Существует мнение о том что, одной из основных причин рецидивов РМП является наличие мультифокальных мелких папиллярных, а также плоских эндо 69 телиальных опухолей (Ca in situ), не выявленных во время осмотра слизистой мочевого пузыря, а потому и не удаленных, во время ТУР мочевого пузыря.
По данным, полученным нами при флуоресцентной диагностике 278-и пациентов, получавших лечение с 2003 по 2012 годы в РКОД МЗ РТ, с помощью данной методики у 32 (11,5%) пациентов выявлено флуоресценция участков слизистой, которые были неизмененными в белом свете. При гистологическом исследовании биоптата этих участков у 8 (2,8%) пациентов выявлен Са in situ, у 10 (3,6%) - тяжелая дисплазия.
С мультифокальным поражением у 11 (4%) пациентов при флуоресцентной диагностике были выявлены резидуальные опухоли, в группе больных с единичными образованиями они были обнаружены лишь у 3 (1%). Таким образом, у каждого двенадцатого пациента не были выявлены опухоли при осмотре в белом свете.
На основании полученных результатов мы считаем, что все 100% флуоресцирующих участков слизистой имеют патологию, включая опухолевое поражение, дисплазию и воспаление и поэтому подлежат биопсии и хирургическому воздействию.
Операция ТУР мочевого пузыря в том классическом виде, в котором её выполняют практически все урологи, отработана более 40 лет назад. Трансуретральная резекция является единственной в онкологии операцией, которую можно назвать «не соответствующую онкологическим принципам», а именно, опухоль в процессе операции подвергается фрагментации и опухолевые клетки могут обсеменять раневую поверхность.
В работе представлены данные разработки, апробации и результатов модифицированной техники ТУР позволяющей удалять и эвакуировать по уретре опухоли с подлежащей стенкой мочевого пузыря единым блоком до 3 см, а при большем размере следует выполнять удаление опухоли в два этапа: первоначально резецируется экзофитная часть опухоли, затем основание опухоли с подлежащей стенкой мочевого пузыря. При проведении стандартной ТУР, хирург, выполняя последовательные срезы опухоли, сталкивается с неизбежным кровотечением из удаляемой опухоли. Как правило, данное кровотечение незначительно и, используя резектоскоп типа Iglesias с промывной системой, удается справиться с кровотечением. Однако, большинству урологов, выполняющим данную операцию, приходилось сталкиваться с неконтролируемым кровотечением, тампонадой мочевого пузыря и необходимостью цистотомии для остановки кровотечения.
По мнению Джером П. Рич, Энтони В.Д`Амико (2011) и L. Cheng, R. Montironi, D. Davidson, A. Lopez-Beltran (2009) в идеале удаление опухоли мочевого пузыря должно проходить в 2 этапа: резекция экзофитной части опухоли и резекция основания с участком подлежащего мышечного слоя. При этом следует ограниченно использовать электровоздейстие, т.к. избыточное повреждение последнего резко затрудняет исследование гистологического материала. Важным является максимально сохранить материал из области основания опухоли, т.к. хирург, опасаясь глубокой, неконтролируемой перфорации стенки мочевого пузыря при плохой визуализации положения электрода-петли в ткани проводит осторожные, а поэтому и тонкие срезы, которые и подвергаются электротермическому повреждению электрода-петли.
Выполнение операции ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком позволяет видеть положение электрода петли в ткани, тем самым точно контролировать глубину резекции стенки мочевого пузыря. Используя данную технику операции, исключается фрагментация опухоли, что приводит к меньшей обсемененности раневой поверхности, отсутствует термическое повреждение слоев стенки мочевого пузыря, гистолог получает целостный препарат, что приводит как к значительному упрощению работы с удаленным материалом как на этапе подготовки в исследованию, так и при непосредственном осмотре в микроскоп.
Сравнительные результаты гистологического исследования полученного материала после операций ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком и стандартной ТУР
Средняя продолжительность операции ТУР единым блоком и стандартная ТУР составила 31 и 42 минуты, кровопотеря 34±31,9 мл и 11,6±6,1 мл соответственно. Нами отмечено, что для хорошей визуализации операционного поля в промывной жидкости концентрация гемоглобина не должна превышать 0,3 г/л. При пересчете разницы среднего объема кровопотери в 22 мл на разницу необходимого количества ирригационного раствора получаем около 11 л. Хотя средний объем кровопотери во время операции незначительный, достоверно рассчитано, что во время ТУР единым блоком кровопотере меньше. Данный факт важен еще и тем, что при большой кровопотери расходуется больше промывной жидкости, а значит и увеличиваются расходы на проведение операции. Более короткое время операции связано с отсутствием необходимости прерывать электорезекцию во время операции с целью раздельной эвакуации и маркировки экзофитной части опухоли и её основания, а так же с меньшим объемом самой резекции – нет необходимости послойно удалять опухоль, резекция выполняется в одном слое.
Нами получены данные о том, что ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком является безопасным методом лечения. Интраоперационных осложнений не наблюдалось. В то же время, при выполнении стандартной ТУР во время операции и раннем послеоперационном периоде у 10 больных отмечены осложнения. Из них у трех (1,7%) отмечена внутрибрюшная перфораций стенки мочевого пузыря. В этом случае производилась лапаротомия, ушивание стенки мочевого пузыря, дренирование брюшной полости. У 7 (4%) пациентов были выявлены внутрипузырные кровотечения в раннем послеоперационном периоде, не купирующиеся консервативными методами лечения и потребовавшие повторной операции: 6 (3,4%) пациентам выполнена гемостатическая ТУР, 1(0,56%) пациенту цистотомия и прошивание кровоточащего сосуда для остановки кровотечения.
Частота поздних осложнений после операции ТУР единым блоком встречалась чаще и заключалась в формировании рубца, нарушающего отток мочи в месте выполнения резекции устья мочеточника, несмотря на то, что в конце операции устанавливали мочеточниковый стент. После выполнения операции ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком стриктура возникла у девяти из 12-ти, пациентов, после выполнения стандартной ТУР у двух из 13-и пацитен-тов. Единственным объяснением возникновения меньшей частоты структур может быть меньшая глубина резекции стенки мочевого пузыря выполненная хирургом во время стандартной ТУР, которая, по нашему мнению, может быть оправдана только при неинвазивной папиллярной карциноме (стадия Та).
По нашим данным, полученным при анализе 270 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря перенесших операцию ТУР мочевого пузыря в он-коурологическом отделении ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» с 2003 по 2013 год частота рецидивов составила 42,7%, частота прогрессирования 6,2 % на сроках наблюдения пациентов 12-111 месяцев.
Нами проанализирована частота рецидивирования и прогрессирования опухолей мочевого пузыря при проведении стандартной ТУР и ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком.
Методика операции влияет на частоту, снижая с 47,7% при стандартной ТУР, до 34% при ТУР единым блоком, и увеличивает средние сроки до возникновения рецидивов с 11,4±1,2 месяцев до 17,1±1,9 месяцев соответственно (p 0,05).
Увеличение сроков до появления рецидивов можно объяснить тем, что, при выполнении ТУР единым блоком, за счет меньшего воздействия на опухоль происходит меньшая диссеминация раковых клеток по уротелию. Следует отметить, что данное предположение можно принимать, если взять за основу «теорию отсева» высказанную и смоделированную на уротелии мышей M.S. Soloway (1980).
Снижение частоты рецидивов, по нашему мнению, частично также можно связать с тем, что при выполнении ТУР единым блоком, за счет меньшего воздействия на опухоль, происходит меньшая диссеминация раковых клеток по уроте-лию. Однако появление рецидивных опухолей на сроках более 12 месяцев, по-видимому, объясняется теорией локального озлокачествления Z. Kirkali, T. Chan, M. Manoharan et al. (2005) и теорией злокачественного поля D. P. Slaughter (1953). Применение ТУР единым блоком, по сравнению со стандартной ТУР, снижает частоту прогрессирования в 4 раза (p 0,001) и увеличивает сроки до про-грессирования почти в 2 раза (p 0,05), позволяет свести рецидивы в зоне резекции до минимальных значений и увеличить время до возникновения рецидива.
Снижение частоты прогрессирования, по нашему мнению, связано с самой техникой выполнения операции. Хотя конечный вид операционного поля после стандартной ТУР и ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком не должен отличаться, удаление опухоли, т.е. резекция стенки мочевого пузыря при ТУР с опухолью единым блоком, производится в пределах «здоровых тканей», пересечение и коагуляция кровеносных и лимфатических сосудов выполняется без воздействия на опухоль, с самого начала операции.
Статистически достоверных отличий в показателях выживаемости, связанных с основным заболеванием, в зависимости от вида операции не выявлено (р = 0,465). Медиана выживаемости не достигнута ни при одном из видов операции.
Выполнение операции ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью единым блоком позволило получать качественный материал для гистологического исследования: в нашем исследовании после операции ТУР единым блоком в 100% случаях патоморфолог описал наличие в препарате опухоли, слизистого слоя, мышечной стенки и без затруднений определил глубину прорастания опухоли, в препарате после ТУР единым блоком в 97,9% (92 из 94) случаев патоморфолог смог описать дополнительный гистологический признак - собственную мышечную пластинку слизистой (СМПС).