Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Современное состояние проблемы немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 14
1.1.1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: распространенность, классификация 14
1.1.2. Причины рецидивов немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 18
1.1.3. Современные методы диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 20
1.2. Флюоресцентная диагностика – обоснование применения и возможности в онкологии 22
1.2.1. Флюоресцентная диагностика – перспективность метода в онкологии 22
1.2.2. История создания препаратов для флюоресцентной диагностики 24
1.2.3. Мировой и отечественный опыт использования флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 30
2.1. Общий анализ клинической группы пациентов 30
2.2. Характеристика ГЭ 5-АЛК 36
2.3. Флюоресцентная диагностика: аппаратура и методика проведения 37
2.4. Методы оценки эффективности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК 40
2.5. Методы статистической обработки материала 42
Глава 3. Результаты собственных исследований 44
3.1. Экспериментальное обоснование дозы ГЭ 5-АЛК для флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при местном (внутрипузырном) применении in vivo 44
3.1.1. Сравнительный анализ способности ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК индуцировать флюоресценцию ППIX в слизистой мочевого пузыря 44
3.1.2. Изучение биораспределения ГЭ 5-АЛК-индуцированных порфиринов в жизненно важных органах экспериментальных животных 49
3.1.3. Изучение местно-раздражающего действия ГЭ 5-АЛК 53
3.1.4. Резюме 55
3.2. Изучение эффективности и безопасности метода флюоресцентной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 55
3.2.1. Общая характеристика результатов стандартной цистоскопии и флюоресцентной диагностики с ГЭ 5-АЛК 56
3.2.2. Оценка эффективности стандартной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 61
3.2.3. Оценка эффективности флюоресцентной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 63
3.2.4. Сравнительный анализ статистических параметров эффективности стандартной цистоскопии и флюоресцентной диагностики в выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 64
3.2.5. Оценка безопасности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК 68
3.2.6. Показания к флюоресцентной диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК 81
3.2.7. Алгоритм методики стандартной цистоскопии в режиме флюоресценции с ГЭ 5-АЛК 81
3.2.8. Клинические примеры 82
3.2.9. Резюме 87
Заключение 89
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список литературы 106
- Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: распространенность, классификация
- Сравнительный анализ способности ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК индуцировать флюоресценцию ППIX в слизистой мочевого пузыря
- Оценка безопасности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК
- Клинические примеры
Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: распространенность, классификация
Рак мочевого пузыря (РМП) – одна из самых распространенных опухолей мочевыводящего тракта, на долю которого приходится 2–5% от всех новообразований. В числе злокачественных новообразований мочеполовой системы опухоли мочевого пузыря (МП) находятся на 2-м месте по распространенности после рака предстательной железы. В 2017г в мире было диагностировано более 460000 новых случаев РМП и 165 000 смертей от этого заболевания. Число больных с этой онкологической патологией неуклонно растет [77; 98; 150].
Более 90% РМП составляет уротелиальный рак, на момент установления которого 70-85% приходится на немышечно-инвазивную стадию заболевания с инвазией не глубже слизисто-подслизистого слоя (Ta,Tis,T1) [20; 51; 76]. Более 95% опухолей мочевого пузыря имеют эпителиальное происхождение, включая переходноклеточный рак (более 90%), плоскоклеточный рак (6–8%), аденокарциному (2%) и недифференцированный рак (менее 1%) [24; 41; 153].
В настоящее время на онкологическом учете в России состоят 3518842 больных, среди которых на долю РМП в 2017г пришлось 2,7%, составляя 70% среди всех злокачественных новообразований органов мочеполовой системы. Эта патология является второй по частоте опухолью в онкоурологической практике и третьей – причин смертности от нее. Ежегодно в нашей стране регистрируют свыше 14 тыс. больных с установленным впервые в жизни диагнозом РМП, выявляемость которого отмечается в 3-4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. В 2017г от РМП умер 6371 пациент (4995 мужчин и 1376 женщин) [4; 14; 15].
Показатель диагностики первой стадии РМП в РФ очень неоднородный и превышает 60% в г. Москве, Липецкой, Тюменской, Иркутской областях, и не достигает 30% в республиках Дагестан, Крым, Бурятия и ряде областей нашей страны [12; 38], что очевидно связано не только с несвоевременным выявлением злокачественных опухолей, но и неправильным стадированием, где частота ошибок достигает 73%. Эти данные значительно уступают лучшим мировым практикам, в которых аналогичный статистический показатель имеет значение свыше 75% [91; 111; 125]. В связи с чем, своевременная диагностика опухолей МП является актуальной темой современной онкоурологии, усилия которой должны быть направлены на поиск новых подходов в решении проблемы раннего выявления уротелиального рака, 2/3 которого составляет немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП).
Принятая в 2009 г. Международным противораковым союзом (UICC) классификация TNM была пересмотрена в 2016 г. (8-е издание), однако относительно немышечно-инвазивного РМП данная классификация не претерпела существенных изменений (табл.1) [158].
Немышечно-инвазивный РМП включает в себя стадии Та, Тis, Т1. Опухоли Та стадии ограничены уротелием, имеют папиллярную структуру и не прорастают базальную мембрану, Т1 стадии прорастают базальную мембрану, которая отделяет уротелий от лежащих глубже слоев, CIS представлена «плоской опухолью». В 2004 г. ВОЗ (WNO) и Международное общество урологической патологии (ISUP) опубликовали новую гистологическую классификацию неинвазивных переходно-клеточных опухолей, в которой представлена дифференциация пациентов по отдельным группам в сравнении с более старой классификацией WNO 1973 г. [90]. В 2016г опубликовано обновление системы градации WNO 2004 г. [139], где, по-прежнему, все положения основаны на классификациях 1973 и 2004 гг. [132] (табл.2.).
Данная классификация разделяет опухоли мочевого пузыря на папиллярную уротелиальную опухоль с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP), уротелиальный рак низкой и высокой степени злокачественности. PUNLMP определяется как образование, которое не имеет цитологических признаков злокачественности, но нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли имеют незначительный риск прогрессирования, они не являются доброкачестивенными и имеют тенденцию к рецидивированию. Умеренная степень дифференцировки (G2), которая считалась противоречивой в классификации WHO 1973г., была удалена.
Применение классификации WHO 2004г. оправдано, так как она должна унифицировать диагноз при опухолях, которые лучше классифицирует в соответствии с потенциалом риска. Тем не менее, гистологическая градация опухоли должна быть определена с использованием классификации WHO как 1973, так и 2004 гг.
Опухоли Та-Т1 могут быть удалены с помощью трансуретральной резекции (ТУР), поэтому с лечебной целью они объединены в группу НМИРМП, в которую также включены плоские опухоли высокой степени злокачественности, ограниченные слизистым слоем, классифицируемые как карцинома in situ (CIS). Около 70% рака этой стадии составляют опухоли Та, 20% приходится на Т1 и 10% - на Тis, которые предпочтительнее лечить эндоскопическим, чем открытым хирургическим вмешательством [22; 149; 156].
При немышечно-инвазивном РМП выделяют два вида опухолей: папиллярные и CIS. До 80% приходится на папиллярные образования, которые хорошо распознаются и лечатся эндоскопически. Микроскопическая CIS зачастую не распознается путем традиционной эндоскопии по типичным морфологическим признакам, так как является плоской опухолью, растущей внутри эпителия мочевого пузыря, мультифокальна и может быть рассмотрена как участок неспецифического воспаления, если не была проведена биопсия. По клиническому типу CIS классифицируется как первичная, вторичная, одновременная и рецидивирующая опухоль. Такие образования в высоком проценте случаев (50-83%), минуя стадию папиллярного роста, переходят в мышечно-инвазивные формы РМП [19; 26; 28].
Немышечно-инвазивный РМП после органосохранного радикального лечения характеризуется высокой частотой рецидивных и множественных опухолей (от 50 до 90%), при этом в 80% рецидивов диагностируется cr in situ с наклонностью к выраженному инфильтративному росту и в большинстве случаев (до 90%) сопровождает рост экзофитных опухолевых образований [47; 137; 166].
Таким образом, ограничения в применении стандартной цистоскопии обусловили повышенный интерес к изучению эффективности различных диагностических подходов, способных распознать микроскопические опухоли, часто внешне не отличающиеся от окружающих здоровых тканей, что послужило началом поиска новых современных методик, способных улучшить возможности светового маркирования злокачественных новообразований, среди которых наиболее перспективным считается флюоресцентная диагностика (ФД).
Сравнительный анализ способности ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК индуцировать флюоресценцию ППIX в слизистой мочевого пузыря
Для решения сформулированной цели и задач настоящего исследования на базе отделения модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена были выполнены in vivo доклинические исследования, целью которых являлось изучение специфической активности и общетоксического действия диагностического препарата ГЭ 5-АЛК при внутрипузырном применении.
Одной из задач доклинических исследований являлось проведение сравнительного анализа средних величин специфической активности ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК в слизистой мочевого пузыря при местном (внутрипузырном) применении у интактных кроликах - самках породы «Шиншилла» массой 2,5 – 3,5 кг (рис.3).
Для исследований по оценке интенсивности флюоресценции ППIX использовали ГЭ 5-АЛК – лиофилизат для приготовления раствора для интилляций. В экспериментах исследовали специфическую активность 4,0%-го, 0,2%-го, 0,01%-го, 0,002%-го, 0,0001%-го и 0,00005%-го растворов ГЭ 5-АЛК.
Приготовление растворов ГЭ 5-АЛК.
Для приготовления растворов необходимой концентрации порошок ГЭ 5-АЛК в количестве 400мг (для приготовления 4,0%-го раствора), 20мг (для 0,2%-го раствора), 1мг (для 0,01%-го раствора) и 0,2мг (для 0,002%-го раствора) растворяли ex tempore в 10мл 5% раствора 0,9% хлорида натрия. Для приготовления 0,0001% и 0,00005% растворов полученный как описано выше 0,01%-ый раствор разводили 0,9% раствором натрия хлорида до 0,0001% и 0,00005% концентраций. Полученные растворы были прозрачными, бесцветными. В мочевой пузырь кролика растворы вводили сразу после их приготовления в объеме 10 мл.
Исследования по оценке интенсивности 5-АЛК-индуцированной флюоресценции ППIX при внутрипузырном введении проводили с 3,0%, 0,3%, 0,03% и 0,01% растворами 5-АЛК. Приготовление растворов 5-АЛК.
5-АЛК в количестве 300мг (для получения 3,0%-го раствора), 30мг (0,3%-го раствора), 3мг (0,03%-го раствора) и 1мг (0,01%-го раствора) растворяли ex tempore в 10мл 5% раствора бикарбоната натрия. Полученные растворы были прозрачными, бесцветными. В мочевой пузырь кролика растворы вводили сразу после их приготовления в объеме 10 мл.
Регистрация специфической флюоресценции 5-АЛК индуцированного ППIX в слизистой мочевого пузыря.
В условиях предварительной седации путем введения внутривенно реланиума (10-30 мг) или дроперидола (5 мг) производили иммобилизацию МП. Затем в него вводили растворы ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК в вышеуказанных концентрациях. Время экспозиции составляло 2 часа, затем животное умерщвляли путем передозировки препаратов для наркоза, извлекали МП и регистрировали специфическую флюоресценцию ППIX. Индуцированную флюоресценцию в слизистой МП оценивали методом локальной флюоресцентной спектроскопии (ЛФС) с возбуждением излучения твердотельного лазера с удвоением частоты (532 нм) (рис.4.).
При математической обработке интегральную интенсивность флюоресценции в диапазоне 620-650нм нормировали на интегральную интенсивность аутофлюоресценции ткани в диапазоне 555-585 нм, полученную величину обозначили как диагностический параметр (ДП). Флюоресцентную контрастность (Фк) определяли как отношение ДП в опухоли к ДП нормальной ткани. Регистрацию флюоресценции проводили контактным способом на диагностической установке «Спектр-Кластер» (ООО «Кластер», г.Москва). Плотность мощности с конца волокна - 7 мВт. В каждом образце ткани для получения достоверного результата измеряли от 5 до 10 спектров. Достоверными считали отличия при p 0,05.
Контролем служили измерения спектров флюоресценции со слизистой оболочки МП кроликов без введения препаратов. Результаты исследования.
Данные экспериментального исследования in vivo по уровню 5-АЛК и ГЭ 5-АЛК-индуцированной флюоресценции ППIX при различных концентрациях предшественников представлены на рис. 5 и на рис. 6.
Доклиническое исследование по оценке величин 5-АЛК-индуцированной флюоресценции ППIX в эпителии МП кролика показало, что значительные значения ДП, отражающего синтез и накопление ППIX, достигнуты при внутрипузырном введении 3% и 0,3% р-ров 5-АЛК (2,69±1,37 усл.ед. и 2,60±1,02 усл.ед.). При снижении концентрации раствора до 0,03% отмечали снижение интенсивности специфической флюоресценции ППIX в 2 раза (ДП - 1,35±0,32 усл.ед.) по сравнению с флюоресценцией, наблюдаемой при использовании 5-АЛК в виде 3%-го раствора. К тому же при концентрации 0,03% раствора 5-АЛК синтез эндогенных порфиринов в нормальном уротелии кролика был неравномерным. Применение 5-АЛК в виде 0,01% раствора не приводило к индукции синтеза эндогенного ППIX в нормальном эпителии МП кролика (ДП - 0,90±0,03 усл.ед.), что было сопоставимо с контролем (рис.5.).
Изучение способности ГЭ 5-АЛК включаться в синтез эндогенных АЛК-индуцированных порфиринов в здоровом эпителии МП показало, что наиболее высокая величина интенсивности флюоресценции ГЭ 5-АЛК достигнута при внутрипузырной инстилляции 0,01% водного раствора (ДП 3,14±1,64 усл.ед.). Увеличение этой концентрации в 20 раз (0,2%) привело к снижению в 1,3 раза величины, отражающей индукцию синтеза и накопления порфиринов (ДП 2,41±0,59 усл.ед.), тогда как уменьшение концентрации раствора до 0,002% - незначительному повышению интенсивности флюоресценции ППIX (ДП 2,69±0,78 усл.ед.). Отсутствие флюоресценции ГЭ 5-АЛК-индуцированных предшественников гема наблюдали при введении в МП наиболее высокой концентрации раствора (4%) ДП (0±0 усл.ед.) (рис.6.).
Как видно из представленных данных на рис. 5 и 6 интенсивность флюоресценции ППIX широко варьирует, однако, при этом четко прослеживается концентрационная зависимость: для 5-АЛК, где наибольшие значения ДП наблюдали при введении 3% и 0,3% растворов 5-АЛК (2,69±1,37усл.ед. и 2,60±1,02усл.ед.). Аналогичный показатель, характеризующий синтез и накопление порфиринов, получен при инстилляции в МП ГЭ 5-АЛК в существенно более низких концентрациях, диапазон которых был широким: от 0,2% до 0,0001%. Следует отметить, что интенсивность флюоресценции ППIX при использовании 0,002% раствора ГЭ 5-АЛК практически была такой же, как и у 0,3%-го раствора 5-АЛК. При снижении концентрации раствора ГЭ-5-АЛК до 0,0001% отмечали незначительное снижение (в виде тенденции, статистически недостоверное) интенсивности специфической флюоресценции флуорохрома до 2,20±0,60 усл.ед. Это значение можно считать фоновым. Введение 0,00005%-го раствора ГЭ 5-АЛК не приводило к индукции синтеза эндогенного ППIX в нормальном эпителии МП кролика (ДП – 0,90±0,03 усл.ед), что было сопоставимо с контролем.
Сравнительный анализ уровня флюоресценции ППIX после внутрипузырного введения 5-АЛК и ее гексилового эфира в зависимости от концентрации вводимых растворов показал значительно более высокую эффективность растворов ГЭ 5-АЛК. При инстилляции в МП кролика 0,02% го раствора ГЭ 5-АЛК интенсивность флюоресценции (ДП-2,41±0,59 усл.ед.) была сопоставима с аналогичным показателем при инстилляции 0,3%-го раствора 5-АЛК (ДП- 2,60±1,02 усл.ед.). Полученные данные свидетельствуют о высокой липофильности молекулы ГЭ 5-АЛК в сравнению с 5-АЛК, вследствии чего отмечается повышенное проникновение препарата внутрь тканей и накопление в клетках [60].
Таким образом, сравнение средних данных интенсивности флюоресценции свидетельствует о том, что ГЭ 5-АЛК вызывает лучшую индукцию и накопление ППIX в эпителии МП кролика при более низких концентрациях, чем 5-АЛК. Такой эффект является результатом повышенного проникновения ГЭ 5-АЛК внутрь тканей через биологические мембраны вследствие более высокой липофильности ее молекулы, способствующей более быстрому и большему накоплению в клетках этой биосубстанции и включению в биосинтез как предшественника ППIX.
Оценка безопасности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК
В ходе проведенного исследования оценивали безопасность изучаемой методики ФД с использованием ГЭ 5-АЛК. Непосредственно в процессе введения диагностического раствора по катетеру в МП больного, а также после его выведения жалоб и нежелательных реакций отмечено не было. У всех пациентов на протяжении всего времени экспозиции 0,2% раствора ГЭ 5-АЛК (1-1,5ч) отсутствовали жалобы на какие-либо неприятные ощущения или неудобства, кроме субъективных сложностей с необходимостью длительного удержания в МП раствора препарата. При внутрипузырном введении ГЭ 5-АЛК, во время, после проведения сеанса ФД и при контрольных визитах побочных реакций и признаков фототоксичности отмечено не было.
Раннее послеоперационное кровотечение и тампонада МП имели место у 3 (2,7%) больных, что привело к повторному оперативному вмешательству в объеме эндоскопической электрокоагуляции кровоточащих сосудов. Поздние послеоперационные кровотечения наблюдали у 4 (3,6 %) больных, которые были купированы.
У десятой части больных в послеоперационном периоде после удаления катетера сохранялась дизурия, вследствие чего этим пациентам назначали уроантисептики, антибиотики с учетом клинических данных и результатов посева мочи на чувствительность к ним. Однако, все эти осложнения встречаются с той же частотой после проведения стандартной ТУР и непосредственно не связаны с внутрипузырным введением ГЭ 5-АЛК. Интраоперационных и побочных осложнений во время видеоэндоскопических вмешательств в условиях ФД не наблюдали. Ни у одного больного не потребовался переход к открытой операции во время ТУР.
В ранние сроки после окончания ФД у 4-х (3,6%) пациентов старше 45 лет отмечали явления обострения хронического простатита, что связано с травматизацией слизистой мочеиспускательного канала в простатическом отделе при проведении цистофиброскопа по уретре. Появление данных симптомов требовало проведения уросептической антибактериальной терапии, на фоне которой явления простатита были купированы в сроки от 2 до 7 суток (в среднем 3.5 суток). Выраженность симптомов обострения хронического простатита коррелировала с количеством опухолей в МП, их расположением в шейке органа по передней стенке, что увеличивало время нахождения фиброцистоскопа в уретре в первом случае и во втором -требовало ретроградного проведения аппарата.
В течение 1 мес. наблюдения за пациентами, включенными в исследование, оценивали безопасность ФД с ГЭ 5-АЛК на основании динамики показателей анализов крови, мочи, выраженности и частоте возникновения нежелательных реакций. Значимых изменений в общем состоянии больных, лабораторных данных, артериальном давлении, частоте сердечных сокращений и температуре тела не выявлено. Не наблюдали развитие аллергических, местных и общих токсических реакций, обострения сопутствующих заболеваний.
В клинических и биохимических анализах мочи и крови пациентов не отмечали каких-либо значительных (выходящих за пределы возрастной нормы) отклонений.
Всем больным на начальном этапе исследования, до ФД, через 7 и 21 день после таковой оценивали показатели общего, биохимического анализов крови и мочи для определения влияния ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) применении в дозе 50 мл 0,2% раствора на функциональное состояние крови, печени и почек. В эту группу исследований вошли 38 человек. Такое число пациентов было выбрано с учетом достаточного количества исследований для статистической обработки полученных данных (табл.17,18,19.).
Полученные данные лабораторных исследований оценены по схеме изучения токсичности и свидетельствуют об отсутствие гемато-, гепато- или нефротоксичности ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном введении) в количестве 50 мл 0,2% раствора.
Клинические примеры
Клинический пример №1.
Пациентка А. 50 лет.
Клинический диагноз: Рак мочевого пузыря Iст. pT1N0M0
Больная в течение месяца отмечалала преимущественно по ночам дизурические явления, дважды наблюдалось слабое окрашивание мочи без сгустков. При МРТ в просвете мочевого пузыря визулизированы экзофитные образования, одно из которых исходило из области устья левого мочеточника размерами 42х42х28мм с тонкой васкуляризированной ножкой и с четкими контурами без признаков усиления васкуляризации и явных инфильтративных изменений в прилежащей стенке мочевого пузыря. Аналогичное по структуре образование, но меньших размеров (23х23х15 мм) исходило из правой полуокружности шейки мочевого пузыря, прилежащая стенка которого без признаков инфильтративных изменений. Других рентгенологических признаков за наличие изменений в тканях мочевого пузыря не выявлено. Сигнал от содержимого мочевого пузыря однородный. Наружный контур мочевого пузыря ровный, лимфатические узлы на уровнях сканирования не изменены (рис.10).
Решено было выполнить ФД с применением ГЭ 5-АЛК. Непосредственно перед диагностическим исследованием в мочевой пузырь с помощью стерильного шприца введен 0,2% водный р-р ГЭ 5-АЛК в количестве 50 мл, время экспозиции составило 1 час. При эндоскопическом осмотре в режиме белого света в области устья левого мочеточника и по правой полуокружности шейки мочевого пузыря выявлены два экзофитных папиллярных образований размерами до 4,2см и 2,5см в диаметре, а также по задней стенке два участка выраженной гиперемии суспициозного характера с интенсивной васкуляризацией, один из которых был наибольшими размерами - до 1,5 см в диаметре (рис.11.А.1.), другой – 0,5см (рис.11.А.2.). В режиме цистоскопии синего света ярким свечением флюоресцировали два экзофитных папиллярных образования и два очага гиперемии (рис.11.В.1.,В.2), при этом их границы на 0,1см превышали таковые при осмотре в белом свете. На остальном протяжении уротелий был не изменен (рис.11.А.3.), флюоресценция отсутствовала (рис.11.В.3.). Была выполнена ТУР двух экзофитных образований, двух участков выраженной гиперемии и одного контрольного очага. Послеоперационное течение гладкое.
Макроскопическое описание: два экзофитных образования, два участка слизистой с картиной выраженной гиперемии суспициозного характера и неизмененный уротелий.
Микроскопическое описание: два экзофитных образования – фрагмент стенки мочевого рузыря с фокусами распространяющейся («прильнувшей») уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности (low-grade) без инвазии за пределы слизистой оболочки. В одном участке гиперемии верифицирована уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности (low-grade) без инвазии за пределы слизистой оболочки, в другом -переходно-клеточный рак in situ (С67.8 М-8120/2). В участке слизистой, неизмененной в режимах белого и синего света – морфологическая картина нормального уротелия.
Заключение: Использование ГЭ 5-АЛК, в качестве фотосенсибилизатора при ФД, позволило не пропустить очаги высокой степени злокачественности, выполнить резекцию опухолево измененного и суспициозного на границе с нормальной тканью, правильно сформировать дальнейший прогноз течения заболевания.
Клинический пример №2.
Пациент М. 45 лет.
Клинический диагноз: Рак мочевого пузыря Iст.pT1N0M0. Больной в течение двух месяцев отмечает дизурические явления, преимущественно по ночам, периодический дискомфорт в области малого таза. Несколько раз имело место окрашивание мочи без сгустков. Выполнено УЗИ и МРТ области малого таза, по данным исследований в области устья правого мочеточника экзофитная опухоль размером 40 мм с дольчатым свободным краем на васкуляризированной ножке. Стенка мочевого пузыря не утолщена, не инфильтрирована, трабекулярность внутреннего контура не усилена. Наружные контуры мочевого пузыря четкие. Дистальные отделы мочеточников не расширены, с четкими контурами (рис. 12,13.).
Больному решено было выполнить ФД в условиях ТУР. Непосредственно перед диагностическим вмешательством в мочевой пузырь был введен 0,2% водный р-р ГЭ 5-АЛК в количестве 50 мл, время экспозиции 1 час. При осмотре в режиме белого света выявлено папиллярное экзофитное образование р-ми до 4 см, флюоресцирующее ярким свечением. Несколько выше устья правого мочеточника определялась зона яркой флюоресценции диаметром до 0,5 см, с четкими контурами (рис.14.В.1), не видимая в режиме белого света (рис.14.А.1) на общем фоне гиперемии (рис.14.В.2.) без явлений флюоресценции (рис.14.В.2.)
На остальном протяженнии слизистая мочевого пузыря была не изменена, не флюоресцировала. Выполнено ТУР клинически определяемого в двух режимах визуализации экзофитного образования, участка яркого свечения уротелия на границе с неизмененной слизистой до мышечного слоя, гиперемированной и неизмененной слизистой.
Послеоперационное течение гладкое.
Макроскопическое описание: экзофитное образование до 4 см в диаметре, фрагмент флюоресцирующей слизистой, выявленной при исследовании в синем свете, фрагмент гиперемированной слизистой без явлений флюоресценции, фрагмент неизмененного уротелия.
Микроскопическое описание: экзофитное образование с фокусами распространяющейся («прильнувшей») уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности (low-grade) С 67.8. Опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки. В дополнительном очаге, выявленном при флюоресценции в структуре гиперемированной в белом свете слизистой -уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности (low-grade) С.67.8. В участке гиперемированной слизистой, не флюоресцирующей в режиме синего света, - картина неспецифического уротелиита N34.1. В участке слизистой, неизмененной в режимах белого и синего света – морфологическая картина нормального уротелия.
Заключение: ФД с использованием ГЭ 5-АЛК позволило выполнить резекцию опухолево измененного эпителия на границе с нормальной тканью, выявить скрытый очаг опухоли на фоне неспецифического воспалительного процесса и резецировать его в полном объеме, что снижает риск оставления резидуальных опухолей и развития рецидивов заболевания. нормальный уротелий уротелиальная ка сарцинома low-grade
Клинический пример №3.
Больной М. 60 лет.
Клинический диагноз: Рак мочевого пузыря Iст. pT1N0M0.
Больной в течение трех недель отмечает дизурические явления, дважды наблюдалось слабое окрашивание мочи без сгустков. Проведено УЗИ и МРТ области малого таза, по данным которых по внутреннему контуру мочевого пузыря в области правого мочеточникового устья выявлено папиллярное экзофитное образование, широко прилежащее к стенке мочевого пузыря р-ми 23х20х25 мм с дольчатыми свободными краями. В области мягкотканых компонентов стенка мочевого пузыря неравномерно утолщена до 5 мм, наружный контур стенки пузыря на протяжении 18мм нечеткий, тяжистый. Опухоль гиперваскулярная, интенсивно накапливает контрастный препарат (рис.15.). Наружные контуры мочевого пузыря четкие. Дистальные отделы мочеточников не расширены, с четкими контурами.
Больному решено было выполнить ФД в условиях ТУР. Непосредственно перед диагностическим исследованием в мочевой пузырь с помощью стерильного шприца введено 50мл 0,2% раствора ГЭ 5-АЛК, время экспозиции составило 1,5 часа. При осмотре в режиме белого света выявлено экзофитное образование (рис.16.А.1.), размеры и локализация которого идентичны рентгенологической картине, флюоресцирующее ярким свечением (рис.16.В.1.), границы которого превышали на 0,2-0,3 см таковые при осмотре в режиме белого света. При осмотре в режиме флюоресценции справа несколько выше устья левого мочеточника выявлен участок яркого свечения слизистой диаметром до 2см (Рисунок 16.В.2), представленный в белом свете неизмененной слизистой (рис.16.А.2.).Флюоресценция отсутствовала (рис.1 6.В.3,В.4) в участке слизистой со слабой гиперемией (рис. 16.А.3) и неизмененной слизистой (рис. 16.А.4).
Выполнена ТУР всех трех образований слизистой мочевого пузыря до мышечного слоя и неизмененной слизистой. Послеоперационное течение гладкое.
Макроскопическое описание: одно экзофитное образование – фрагменты стенки мочевого пузыря, фрагмент слизистой, выявленный при исследовании в синем свете, участок слабо гиперемированной слизистой и неизмененный уротелий.
Микроскопическое описание: экзофитный фрагмент стенки мочевого пузыря, содержащий фокусы распространяющейся папиллярной уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности (low-grade) без инвазии за пределы слизистой оболочки. Фрагмент, выявленный при ФД - переходно-клеточный рак in situ (С67.8 М-8120/2). В участке слабо гиперемированной слизистой картина неспецифического уротелиита N34.1. В участке слизистой, неизмененной в режимах белого и синего света – морфологическая картина нормального уротелия.