Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология 12
1.2. Этиология и патогенез меланом слизистых оболочек верхних дыхательных путей 15
1.2.1. Патоморфологические характеристики и эмбриогенез 15
1.2.2. Молекулярно-генетические особенности меланомы слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей 17
1.3. Классификация меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей 22
1.4. Клиническая картина, течение и прогноз меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей 26
1.4.1. Меланомы слизистых оболочек полости носа и околоносовых пазух 26
1.4.2. Меланомы слизистой оболочки полости рта 28
1.4.3. Меланомы слизистых оболочек глотки и гортани 29
1.5. Прогноз заболевания 30
1.6. Диагностика меланом верхних дыхательных и пищеварительных путей 32
1.7. Лечение меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей 1.7.1. Хирургическое лечение 34
1.7.2. Лучевое лечение 36
1.7.3. Системная химиотерапия 37
1.7.4. Таргетная терапия 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика пациентов с меланомами слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей 44
2.2. Характеристика групп лечения 55
2.3. Методы обследования 62
2.4. Молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей 68
2.5. Методы лечения меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей 73
2.6. Статистическая обработка результатов 78
Глава 3. Результаты исследования 80
3.1. Клиническое течение меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей 80
3.2. Влияние клинико-морфологических характеристик и распространенности опухолевого процесса на отдаленные результаты лечения 85
3.3. Отдаленные результаты в зависимости от вида лечебного воздействия 110
Заключение 116
Выводы 133
Практические рекомендации 134
Список сокращений и условных обозначений 136
Список литературы 137
- Молекулярно-генетические особенности меланомы слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
- Молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
- Клиническое течение меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
- Отдаленные результаты в зависимости от вида лечебного воздействия
Молекулярно-генетические особенности меланомы слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
Согласно последним исследованиям [49], основным этиопатогенетическим механизмом образования меланом считаются генетические изменения во внутриклеточных сигнальных путях, однако, молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек отличаются от таковых при меланоме кожи.
Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK. Некоторые исследователи полагают, что в патогенез МСО ВДПП, как и при меланомы кожи, могут быть вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных сигнальных каскадов.
Активно исследуются пути RAS–MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) – одни из главных регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки и метастазирования, гиперактивация которого наблюдается в 75% случаев меланомы кожи (Рисунок 3) [29; 30].
Ген BRAF (7q34) кодирует серин-треониновую киназу, мутации в ее активирующем домене вызывают стабильную каскадную гиперактивацию митоген-активированных протеинкиназ MEK и ERK [23]. Каталитические функции BRAF регулируются gсредством димеризации киназного домена, при этом активен только один из участников гомо- или гетеродимера. В качестве партнера при димеризации могут выступать белки CRAF, BRAF или RAF-родственные псевдокиназные репрессоры RAS [24]. Активирующие мутации BRAF обнаруживают почти в 50% случаев меланомы кожи. Наиболее частой считается нуклеотидная замена T1799A в 15-м экзоне BRAF, приводящая к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (V600E) [25]. В 20% случаев мутации кодона 600 представлены заменой V600K, замены V600R/D/M встречаются редко [23; 26]. Мутации в киназном домене приводят к изменениям конформации и повышению активности киназы до 480 раз in vitro или до 130 раз in vivo [27].
Мутантный белок BRAF способствует не только гиперактивации каскада MAPK, но и выживанию меланомы, регулируя экспрессию и функционирование проапоптотических и антиапоптотических белков семейства Bcl-2 (BMF, BIM, BAD) и MCL-1. Миграция клеток меланомы и их инвазия также увеличиваются при мутации BRAF V600E. При других мутациях в 15-м экзоне (D594V, L597R/ S/Q, K601) или 14-м экзоне (G464E, G466V, G469E/R/S) активность белка BRAF составляет лишь 30% активности мутантного BRAF V600E [28]. Однако, при МСО ВДПП активирующие мутации в гене BRAF (в частности BRAF V600E) встречаются крайне редко и составляют около 10%. По данным A Zebary et al. (2013) мутации в гене BRAF были выявлены в 3,6% случаев, сводные данные по проведенным исследованиям представлены в Таблице 1.
Ген NRAS является вторым известным геном, часто мутирующим в меланоме. Малый гуанозинтрифосфат-связывающий (ГТФ-связывающий) белок NRAS является регулятором ответа на внеклеточные стимулы, включая ростовые факторы, и активирует основные сигнальные пути, включая RAF–MEK–ERK, Ral–GDS, PI3K–AKT–mTOR и PLC–PKC [4]. Большинство мутаций NRAS расположены в 61-м кодоне и характерны для меланом кожи в местах, наиболее подверженных воздействию солнечных лучей. По данным Turri-Zanoni et al. [64] соматические мутации NRAS были выявлены в 22% случаев меланом слизистых оболочек полости носа и околоносовых пазух. В исследовании Buery et al. [118] мутации NRAS были выявлены у 2 из 15 пациентов с МСО ВДПП. Средняя частота мутаций в гене NRAS представлена в Таблице 1.
Также при МСО ВДПП была выявлена амплификация и повышенная экспрессия циклина D1(ген ССND1). Ген CCND1 кодирует циклин D1, который в комплексе с CDK4/6 регулирует переход из фазы G1 клеточного цикла в S-фазу клеточного цикла. Во всех случаях амплификации гена CCND1 при меланоме отмечается гиперэкспрессия белка, таким образом и ген CCND1 рассматривается в качестве онкогена [31].
Внутриклеточный сигнальный путь PI3K–AKT–mTOR является одним из самых перспективных для изучения, как и уровень активности AKT3 (серин-треониновой протеинкиназы). Активация и амплификация AKT3 по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ), проведенного Turri-Zanoni et al (2012) [64] была отмечена в 89,7% случаев, в 35% случаев за счет амплификации гена AKT3, однако при генетическом анализе 9 образцов опухоли ни в одном случае мутации в 9 и 20 экзонах гена PI3KСA не было выявлено (Рисунок 4).
Ген KIT. Ген KIT один из наиболее известных и часто активированных при МСО ВДПП, мутации C-KIT встречаются в 39% случаев [42]. В исследовании Beadling et al. мутации C-KIT были выявлены у 15,6% пациентов с меланомами слизистых оболочек [34]. Тирозинкиназный рецептор KIT фактора роста стволовых клеток (SCF) активирует несколько сигнальных путей, в том числе каскады RAS–MAPK и PI3K–AKT, влияя на клеточный рост, пролиферацию, инвазию, метастазирование и ингибируя апоптоз (Рисунок 5). Рецептор KIT и его лиганд SCF играют ключевую роль в развитии меланоцитов в эмбриогенезе, их дифференцировке и пролиферации. Средняя частота обнаружения мутаций C-KIT у пациентов с МСО ВДПП, по данным A. Zebary et al. (2013) [121] составляет около 19%.
Учитывая представленные данные, для МСО ВДПП характерно относительное увеличение частоты мутаций KIT и NRAS, и снижение частота мутаций BRAF по сравнению с меланомой кожи.
Для меланомы слизистой оболочки носа и околоносовых пазух по сравнению с другими локализациями меланомы в высоком проценте случаев обнаружено увеличение копий плеча 1q, а также амплификация 6р и 8q, причем мутации гена BRAF очень редки, что позволяет отличать этот тип меланомы от других. Невысокая частота соматических мутаций ограничивает возможность воздействия на терапевтические мишени при лечении МСО ВДПП, в отличие от меланом кожи [32].
Определение клинически значимых соматических мутаций при меланоме слизистых оболочек головы и шеи возможно использовать в клинической практике в качестве дополнительного метода диагностики для выбора терапии.
Молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
В период с 1986 по 2016 г. В НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России было проведено лечение 73 пациентам с диагнозом МСО ВДПП. Архивный материал пациентов, наблюдавшихся с 1986 г. по 2005 г. не был включен в исследование ввиду большого срока давности. Для проведения исследования на предмет обнаружения мутаций BRAF, NRAS, C-KIT был взят архивный паталогоанатомический материал 21 больного, получившего лечение с 2005 по 2016 год, в виде фиксированных в формалине образцов опухоли, заключенных в парафиновые блоки. Из исследования был исключен опухолевый материал, подвергавшийся ранее процедуре декальцинации. 10 пациентам проведено иммуногистохимическое исследование для определения статуса PD-L1.
В группу для исследования молекулярно-генетических характеристик МСО
ВДПП включены 21 больных с гистологически подтвержденным диагнозом МСО ВДПП. Всем пациентам было выполнено хирургическое лечения в условиях НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина с 2005 по 2016 год, для исследования были отобраны парафиновые блоки с послеоперационным морфологическим материалом.
Всем пациентам оценка статуса генов BRAF, NRAS, C-KIT осуществлялась на опухолевой ДНК, полученной из парафиновых блоков. Экстракция ДНК производилась с помощью коммерческого набора QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Germany). С помощью ПЦР-РВ (ПЦР в реальном времени, HRM PCR) (Rotor Gene 6000, Qiagen, Germany) в гене BRAF были проанализированы 597-601 кодоны, в гене NRAS кодоны 12-13 в 1 и 2 экзоне и 61 кодон в 3 экзоне. В гене C-kit были проанализированы 9, 11, 13 и 17 экзоны с помощью классической ПЦР (C1000 Touch BioRad, USA) и последующего прямого секвенирования по Сэнгеру (ABI Prism 3500, Applied Biosystems, USA).
По данным проведенного молекулярно-генетического исследования (Таблица 17) из 21 образцов у 1 пациента выявлена мутация в 15-м экзоне гена BRAF-кодоне V600E, у 1 пациента выявлена мутация NRAS в 2-м экзоне кодоне G13V. Мутация в гене C-KIT представлена двумя мутациями в кодоне 555 (V555I) и в 557-м кодоне (W557G). В процентном соотношении частота мутации BRAF V600E составила 4,75%, NRAS 4,75%, и C-KIT 9,5%, что сопоставимо с зарубежными данными Turri-Zanoni et al (2012) и Zebary A. et al. (2013), в которых исследуемая группа составила 32 и 56 пациентов соответственно [64].
В гене NRAS (Рисунок 12) миссенс-мутация представлена нуклеотидной заменой гуанина на тимин в 38G T, что приводит к замене в 13-м кодоне Глицина на Валин (G13V) [120].
Мутация в гене C-KIT в исследовании представлена вариантами. В первом случае выявлена миссенс-мутация где нуклеотидная замена 1663G A (гуанина на аденин) в 11-м экзоне C-KIT приводит к замене валина на изолейцин в кодоне 555 (V555I) [119]. Вторая миссенс-мутация с нуклеотидной заменой тимина на гуанин в 1669T G приводит к замене Триптофана на Глицин в 557-м кодоне (W557G) (Рисунок 13) [119].
Пациенты с выявленными мутациями C-KIT (N = 2 (9,5%)) имели разные локализации первичного очага: МСО полости носа и МСО альвеолярного отростка верхней челюсти
Согласно данным зарубежной литературы, мутации BRAF при МСО ВДПП встречаются намного реже, чем при меланоме кожи. Данная мутация в гене BRAF V600E является миссенс-мутацией, где нуклеотидная замена в T1799A в 15-м экзоне BRAF приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (V600E) (Рисунок 14) [56; 57; 119].
Для описания особенностей клинического течения заболевания у пациента с выявленными мутациями приведен следующий клинический пример.
Клинический пример: Пациентка 34 лет в декабре 2014 г. обратилась в НМИЦ с диагнозом: Меланома слизистой оболочки правого носового хода, состояние после лучевого лечения по месту жительства. Остаточная опухоль. По данным архивных материалов процесс классифицирован как T3N0M0 стадия III. Из анамнеза известно, что: с декабря 2013 г. появилась заложенность носа. По месту жительства (м/ж) проведено консервативное лечение без эффекта, появились кровянистые выделения из правого носового хода. В марте 2014 г. по м/ж выполнена биопсия – железистый полип. Повторная биопсия через 1 месяц – гистологически низкодифференцированная аденокарцинома. Поставлен диагноз гемангиоперицитома гайморовой пазухи с распространением на клетки решетчатой кости и правый носовой ход. С мая по июль 2014 г. проведена лучевая терапия в 2 этапа до СОД 60 Гр. От предложенной адъювантной ПХТ отказалась. В октября 2014 г. направлена в НМИЦ для дообследования. По данным ИГХ готовых препаратов– меланома. В декабре 2014 г. в НМИЦ онкологии выполнена боковая ринотомия, удаление остаточной опухоли слизистой оболочки правой половины полости носа. Гистологическое заключение: в материале разрастание пигментной меланомы с очагами некрозов, участками врастания в костную ткань. В феврале 2015 г. во время контрольного осмотра в обнаружен увеличенный лимфоузел правой подчелюстной области. Выполнена пункционная биопсия узла, гистологически меланома. В марте 2015 г. При дообследовании в НМИЦ по данным ПЭТ выявлено прогрессирование заболевания – метастазы в лимфатических узлах шеи справа, множественные метастазы в легких до 2 см, кости (Th6). По данным проведенного молекулярно-генетического исследования в опухоли имеется мутация гена BRAF V600E. Назначена таргетная терапия: вемурафениб 960 мг 2 раза в день внутрь, ежедневно. С апреля 2015 г. по июнь 2016 г. проводилась терапия Вемурафенибом (Зелбораф). По данным контрольного обследования в сентябре 2015 г. отмечена полная регрессия опухоли в лимфатических узлах шеи и позвонке Th6, регрессия множественных метастазов в легких. По данным ПЭТ от июня 2016 г. отмечен рост метастатических очагов в легких в S8 и S4. В июне 2016 г. произведена смена таргетной терапии на траметиниб (ингибитор протеинтирозинкиназы MEK1 и MEK2) и дабрафениб(конкурентный селективный ингибитор RAF-киназы). По данным ПЭТ-КТ от 30.09.2017 отрицательная динамика единичных очагов в легких (по сравнению с исследованием от июня 2016 г. увеличение очагов в S8 с 1,2 см до 1,4х1,3 см; и S4 с 2,2х2,0 до 2,8 на 2,0 см). В настоящее время пациентка находится под динамическим наблюдением. Выживаемость без прогрессирования от начала терапии вемурафенибом составила 14 месяцев, общая выживаемость на момент проведения работы составила 23,9 мес.
Для иммуногистохимического исследования статуса PD-L1 был взят архивный паталогоанатомический материал 10 больных, которым выполнено хирургическое лечение с 2010 по 2016 год, в виде фиксированных в формалине образцов опухоли, заключенных в парафиновые блоки. Из исследования был исключен опухолевый материал, подвергавшийся ранее процедуре декальцинации.
При иммуногистохимическом исследовании срезов 10 парафиновых блоков, полученных под контролем патоморфолога с использованием моноклонального антитела Anti-PD-L1 antibody (28-8) (ab 205921) на иммуностейсере «Ventana BenchMark GX».
В исследуемую группу входили 9 пациентов с локализацией первичного очага в слизистой оболочке полости носа, у 1 пациента опухоль была локализована в области слизистой оболочки альвеолярного отростка верхней челюсти.
Согласно результатам исследования у 5 пациентов из 10 (50%) выявлен высокий уровень экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках: 5%,10%,30%,60% и 90% соответственно. Высокий уровень экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках свидетельствует о возможном положительном эффекте при терапии ингибиторами PD 1 (Ниволумабом, Пембролизумабом). У всех пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 первичная опухоль была локализована в полости носа.
Клиническое течение меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей
МСО ВДПП в 1,7 раза чаще наблюдались у женщин – 63% против 37% у мужчин. Большинство случаев составили МСО полости носа и околоносовых пазух (69,9%), причем в 57,5% случаев поражалась слизистая оболочка полости носа, в 5,5% слизистая околоносовых пазух, в некоторых случаях опухоли занимали несколько анатомических областей: в 2,7% случаев полость носа с прорастанием костных структур верхней челюсти и решетчатого лабиринта, в 2,7% с поражением полости носа и носоглотки, у 1,4% полость носа с поражением околоносовых пазух. При больших размерах опухоли с распространением на соседние анатомические структуры установить первичный очаг опухоли не представлялось возможным. МСО полости рта были диагностированы у 30,1% пациентов, из них у 17,8% пациентов опухоль локализовалась в области альвеолярных отростков верхней челюсти, у 8,2% в области твердого нёба, у 1,4% в области альвеолярного отростка нижней челюсти. Реже были диагностированы МСО полости рта с поражением нескольких анатомических областей: по 1,4% случаев МСО твердого и мягкого нёба, и твердого нёба с переходом на слизистую оболочку альвеолярных отростков верхней челюсти соответственно.
Согласно результатам исследования, большинство случаев МСО ВДПП составили первичные больные (80,8% случаев). Среди пациентов, обратившихся в НМИЦ, 19,2% были ранее пролечены по месту жительства, из них только 64,4% пациентов первично (до НМИЦ) был поставлен правильный диагноз (МСО). У 15,1% пациентов при обращении к врачу по месту жительства МСО была расценена как полип, у 8,2% ошибочно диагностирована лимфосаркома (лимфангиома), у 3,5% опухоль была расценена как доброкачественная и у 1,3% как плоскоклеточный рак. В 5,5% случаев для верификации диагноза потребовались повторные биопсии. Таким образом, 35,6% пациентам, которые первично обратились по месту жительства, было проведено неадекватное лечение в связи с ошибочным диагнозом. Злокачественные опухоли у большинства больных развивались на фоне неизмененной слизистой – 87,7% (n = 64) и у 12,3% (n = 9) исследуемых на фоне меланоза слизистой оболочки ВДПП, причем интервал от выявления меланоза слизистой оболочки до развития меланомы составил от 4 до 216 месяцев. Почти у половины пациентов с предшествующим меланозом – 45,5% (n = 4) МСО ВДПП были диагностированы в первые 12–24 месяца от момента обнаружения меланоза. Отмечалось как медленное, так и быстрое прогрессирование с проявлением агрессивных свойств. Все случаи меланоза были локализованы в области слизистой оболочки полости рта, таким образом, у 41% пациентов (9 из 22) МСО полости рта развиваются на фоне предшествующего меланоза. У большинства исследуемых клинические признаки МСО ВДПП развивались в течение первых 12 месяцев, в некоторых случаях от 1 месяца до 216 месяцев.
У 78,1% пациентов, то есть у большинства, МСО ВДПП были представлены пигментными опухолями. У 37% больных по типу клеточного строения преобладали эпителиоидноклеточные меланомы, у 24,6% больных выявлены веретеноклеточные меланомы, у 15,10% смешанного типа, наиболее редко встречались невоклеточные меланомы– в 4,1% случаев.
Клиническое проявление МСО на ранних стадиях заболевания в исследуемой группе в большинстве случаев не имело патогномоничных признаков, и, кроме того, в клинической картине отмечено много общего с другими опухолями указанных локализаций.
Клинически заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно и диагностируется на поздних стадиях, когда появляются такие симптомы, как боль, изъязвление и кровоточивость.
Согласно данным проведенного исследования, на момент постановки диагноза 73,9% случаев представлены локализованными формами заболевания (стадия III, IVa), в 15,1% случаев имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах и в 9,6% случаев имеются отдаленные метастазы. Однако в процессе течения болезни дополнительно у 16,4% пациентов развились метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 48% развились отдаленные метастазы в легких, костях, печени, головном мозге.
При анализе отдаленных результатов МСО больные были разделены на 2 группы в зависимости от локализации первичной опухоли: большую часть составили опухоли, локализованные в полости носа и околоносовых пазухах – 69,9% (n = 51), меньшая группа представлена опухолями, локализованными в полости рта – 30,1% (n = 22).
При динамическом наблюдении у пациентов с МСО полости носа в 76,5% случаев отмечено прогрессирование болезни: у 8% больных развились регионарные метастазы в л/у шеи, у 45% пациентов отдаленные метастазы, местные рецидивы возникли у 68,6% больных. У пациентов с МСО полости рта прогрессирование отмечено в 90,9% случаев, у 36,4% развились регионарные метастазы и у 54,6% отдаленные метастазы (Таблицы 20 и 21). Не выявлено достоверного различия в частоте местных рецидивов и продолженного роста в группах МСО полости носа и околоносовых пазух и МСО полости рта.
Всего при МСО ВДПП (n = 73) прогрессирование отмечено в 80,8% (n = 59) случаев, из которых локальные (местные) рецидивы составили 67,1%(n = 49) и продолженный рост 35,6% (n = 26), регионарные МТС развились всего в 16,4% (n = 12) случаев, а отдаленные метастазы встречались в 3 раза чаще и составили 48,0% (n = 35). МСО ВДПП характеризовались высоким показателем летальности – 71,2% (n = 52).
При детальном анализе МСО ВДПП в зависимости от локализации отмечено, что МСО полости рта в сравнении с МСО полости носа и околоносовых пазух характеризуются более частым прогрессированием, а именно достоверно (р 0,05) большей частотой развития регионарных МТС (в 5 раз выше), а также более высоким показателем смертности (в 1,5 раза выше).
Локализация отдаленных метастазов при МСО полости носа не отличалась от таковой при МСО полости рта: чаще всего наблюдались отдаленные МТС в легких (27,5% и 45,5% соответственно), далее по частоте в печени (17,7% и 27,3%), головном мозге (15,7% и 27,3%), других органах и лимфатических узлах (7,8% и 9,1%).
Интересно, что при МСО полости рта не встречались отдаленные МТС в костях скелета, однако при МСО полости носа их частота составила 7,8%. У некоторых пациентов отдаленные МТС встречались в нескольких органах, таким образом, у 13 пациентов отдаленные МТС были выявлены в одном органе, у 17 – в двух, у 4 – в 3 органах, у 1 пациента множественные метастазы в 4 органах.
Инвазия опухоли в кость или другие подлежащие ткани на момент постановки диагноза чаще наблюдалась у пациентов с МСО полости рта, а именно у 37,2% пациентов с МСО полости носа и околоносовых пазух и у 63,6% пациентов с МСО полости рта.
Также злокачественная меланома слизистых оболочек полости носа, околоносовых пазух и полости рта характеризуется ранними и многократными местными рецидивами – у 69% пациентов с МСО полости носа и околоносовых пазух и у 64% пациентов с МСО полости рта в процессе лечения развивались местные рецидивы, несмотря на расширенные объемы операции. Более того, продолженный рост опухоли (рост опухоли в оперированной области в период до 6 месяцев с момента операции) отмечен у 35,6%, и рецидивы (рост опухоли в оперированной области в период от 6 месяцев и более с момента операции) отмечены в 67,1% случаев.
Медиана (мес.) времени до развития рецидивов (Таблица 22) у первичных больных (n = 37) составила: до 1 рецидива 5,5 мес. (n = 37), от 1 до 2 рецидива 8,9 мес. (n = 6), от 2 до 3 рецидива 7,1 мес. (n = 3), от 3 до 4 рецидива 30,6 мес. (n = 3). Один рецидив наблюдался у 31 пациентов, два рецидива отмечены у 6 пациентов, три рецидива у 3 пациентов, более четырех рецидивов – у 3 пациентов. Время до возникновения рецидива варьировало от 0,53 мес. до 130,7 мес.
Согласно полученным данным при развитии хотя бы одного рецидива частота прогрессирования достоверно увеличивается в 2,5 раза и достигает 100% (n = 31) против 40,9% (n = 9) в группе без рецидива, р 0,05. Смертность также достоверно выше в 2 раза в группе пациентов с местными рецидивами и составляет 90,3% (n = 28) против 45,5% (n = 10). Частота развития регионарных и отдаленных МТС также выше в группе пациентов с местными рецидивами, и соответствует 19,4% (n = 6) и 48,4% (n = 15) против 4,6% (n = 1) и 40,9% (n = 9) соответственно, достоверных различий между группами не отмечено.
Таким образом, клиническая картинна МСО ВДПП зависит в первую очередь от локализации, распространённости опухолевого процесса, длительности его существования. Мы не отметили какие-либо специфические признаки клинического течения, характерные для определенного гистологического варианта опухоли.
Отдаленные результаты в зависимости от вида лечебного воздействия
При анализе отдаленных результатов в зависимости от лечения худшие показатели отмечены в группе консервативного лечения за счет высокой частоты прогрессирования заболевания – 100% (n = 9), выявлено статистически достоверное различие в сравнении с группой комбинированного лечения (Х+ЛТ), р 0,05. В группе комбинированного лечения (Х+ЛТ) показана наименьшая частота прогрессирования – 60,0% (n = 6) за счет наименьшей частоты развития отделенных метастазов 30,0% (n = 3), что приводит к наиболее низкому показателю смертности – 40,0% (n = 4), отмечено достоверное отличие данного показателя от аналогичного групп хирургического лечения, консервативного и комбинированного (Х+Л), p 0,05.
Частота местных рецидивов в группе комбинированного (Х+Л) хирургического лечения с лекарственным выше – 82,4% (n = 14) по сравнению с другими группами лечения, однако различие недостоверное, р 0,05. Регионарные и отдаленные метастазы наиболее часто встречались в группе комплексного лечения – 26,3% (n = 5) и 63,2% (n = 12) по сравнению с другими группами лечения, однако различие недостоверное, р 0,05 (Таблица 40).
Наиболее низкая общая выживаемость отмечена в группе консервативного лечения – 5-летняя и 10–летняя составили 11,1 ± 10,5% (медиана 17,4 месяца), достоверных различий по сравнению с другими группами не отмечено, р 0,05. Общая 5- и 10-летняя выживаемость для группы хирургического с лекарственным (Х+Л) и комплексного лечения достоверно не различалась: 20,9 ± 10,7%, 22,6 ± 12,9% против 13,9 ± 9,1%, 11,3 ± 10,3% (медианы 19,6 и 24,5 месяцев соответственно).
В группах хирургического и комбинированного лечения (Х+ЛТ) достигнуты наиболее высокие показатели 5–летней выживаемости, однако 10-летняя выживаемость не была достигнута, медиана 24,4 и 18,6 месяцев соответственно. При сравнении групп хирургического и комбинированного лечения (Х+ЛТ) худшая 5-летняя общая выживаемость отмечается в группе хирургического лечения: 38,8 ± 12,2% против 49,2 ± 18,8% при комбинированном (Х+ЛТ) лечении. Различия недостоверные, р 0,05 (Таблица 41, Рисунок 30).
Особое внимание было уделено показателям регионарного контроля в зависимости от проведенного лечения (Таблица 43, Рисунок 32).
При анализе данных 5-летние показатели регионарного контроля были максимальны в группе комбинированного лечения и составили 100%, и минимальны в группе комплексного лечения: 72,4 ± 12,5%, медианы не достигнуты. С учетом низкой частоты регионарного метастазирования и высоких показателей 5-летнего регионарного контроля можно сделать вывод, что с целью профилактики развития регионарных метастазов предпочтительнее проводить комбинированное лечение (Х+ЛТ).
В группах хирургического и комбинированного (Х+ЛТ) лечения характеристики пациентов согласно критерию Т были сопоставимы, большая часть пациентов имела опухоли, соответствующие Т3. Пациентам с опухолями, соответствующими T4b, было проведено консервативное лечение.
Несмотря на то, что результаты в группах лечения достоверно не отличались между собой, отдаленные результаты и выживаемость в группе комбинированного (Х+ЛТ) и хирургического лечения были выше по сравнению с группами хирургического с лекарственным лечением (Х+Л), комплексного и консервативного лечения, а регионарный контроль при комбинированном (Х+ЛТ) лечении достиг 100%. Таким образом можно сделать вывод, что основное влияние на отдаленные результаты и выживаемость оказывает включение в план лечения хирургического вмешательства и ЛТ. При локализованных формах (T3, T4a) МСО полости носа и околоносовых пазух наиболее эффективным является хирургическое лечение с добавлением адъювантной лучевой терапии на область первичной опухоли. При полости рта с учетом большей частоты развития регионарных метастазов (по сравнению с МСО полости носа и околоносовых пазух) наиболее эффективным является хирургическое лечение с последующей адъювантной ЛТ на область первичной опухоли в СОД 60–66 Гр (РОД 2 Гр) и зоны регионарного метастазирования в СОД 44–50 Гр (РОД 2.0 Гр).