Содержание к диссертации
Введение
Глава1.Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиология опухолей головного мозга 11
1.2 Клинические проявления опухолей головного мозга 19
1.3 Неоангиогенез 21
1.4 Методы исследования в уточняющей диагностике опухолей головного мозга 26
Резюме 43
Глава 2. Материалы и методы исследования. Статистический анализ 45
2.1. Общая характеристика клинического материала 45
2.2. Способы идентификации опухолевых поражений ЦНС 63
2.3. Характеристика методов исследования 70
2.4. Статистический анализ 77
Глава 3.Результаты и обсуждение 81
3.1. Лучевая диагностика интракраниальных новообразований с применением стандартных МР-последовательностей 81
3.2. Уточняющая лучевая диагностика интракраниальных новообразований с применением методики магнитно-резонансного динамического контрастирования 91
3.2.1. Перфузионные МР-характеристики неизмененного вещества головного мозга 91
3.2.2. Перфузионные МР-характеристики метастатических опухолей головного мозга (I группа анализа) 103
Таблица 41 106
3.2.2.1. I-А подгруппа анализа (метастазы рака легкого) 107
3.2.2.2. I-Б подгруппа анализа (метастазы рака молочной железы) 109
3.2.2.3. I-В подгруппа анализа (метастазы меланомы) 111
3.2.2.4. I-Г подгруппа анализа (метастазы рака почки) 114
3.2.3. Перфузионные МР-характеристики первичных опухолей головного мозга (II группа анализа) 122
3.2.3.1. Глиальные опухоли GRADE I-II 122
3.2.3.2. Глиальные опухоли GRADE III-IV 127
3.2.3.3. Первичные лимфомы ЦНС 138
3.2.4. Перфузионные МР-характеристики интракраниальных внемозговых опухолей (III группа анализа) 143
Глава 4.Заключение 157
Выводы 168
Практические рекомендации 171
Список сокращений 172
Список литературы 173
- Неоангиогенез
- Способы идентификации опухолевых поражений ЦНС
- Перфузионные МР-характеристики неизмененного вещества головного мозга
- Перфузионные МР-характеристики интракраниальных внемозговых опухолей (III группа анализа)
Введение к работе
Актуальность исследования
Новообразования центральной нервной системы (ЦНС) составляют 4.7-8% от
общего числа опухолей человека и с каждым годом в мире отмечается увеличение
количества впервые выявленных интракраниальных опухолей (Давыдов М.И., Аксель
Е.М., 2004; Ковалев Г.И., 2006). Различия в тактике лечения больных с различными по
гистогенезу, распространенности, биологической злокачественности и др. опухолями
требуют прецизионной идентификации последних. Интракраниальные поражения могут
проявляться наличием как очаговой, так и общемозговой симптоматики, однако,
указанные симптомы неспецифичны для опухоли какого-либо типа, а также могут быть
проявлением разных неопластических, и не только, процессов (Hirsch F.R. et al., 1982). В
этой связи, без применения методов уточняющей диагностики достоверно высказаться о
причине, вызывающей данные симптомы, затруднительно. Компьютерная (КТ) и
магнитно-резонансная (МР) томография предоставляют данные о расположении
опухоли, особенностях ее структуры, однако, применение «рутинных» методик этих
технологий не обеспечивает специалистов необходимым объемом информации, что
повышает потребность в функциональных, методах лучевой диагностики (КТ- и МР-
перфузия, МР-спектроскопия, функциональная МРТ и др.). Исследование МР-перфузии,
основанной на Т1-ВИ (МР-ДК) позволяет измерять плотность, целостность и
проницаемость кровеносных сосудов, дифференцированно выделять субстраты и
функции, которые сопряжены с распределением и кинетикой вводимого КВ (Tofts P.S. et
al., 1999). Отличительной особенностью МР-ДК является возможность оценки
гемодинамических параметров с использованием разных моделей обсчета:
количественной, полуколичественной и качественной (Barnes S.L. et al., 2012). Количественно оцениваемыми параметрами являются: а) Ktrans – константа диффузии контрастного вещества (КВ) между плазмой крови и интерстициальным пространством; б) Ve – объемная доля интерстициального пространства; в) Kep – константа рефлюкса из интерстициального пространства обратно в плазму крови (Kep=Ktrans/Ve). Не все диагностические последовательности МРТ в достаточной степени изучены и в равной степени распространены: реальный диагностический потенциал ряда из них применительно к уточняющей диагностике опухолей ЦНС только предстоит оценить. Продолжаются исследования возможностей частных методик КТ- и МР-перфузии
4
головного мозга (ГМ), предоставляющих информацию о локальной церебральной
гемодинамике и сосудистой физиологии (Пронин И. Н. и соавт., 2005). Важной для
идентификации опухоли без применения хирургических вмешательств, представляется
неинвазивная сравнительная оценка ее перфузионных характеристик относительно
установленного для различных новообразований ГМ диапазона значений
обсчитываемых параметров.
Приведенные аргументы убедительно свидетельствуют в пользу актуальности избранной темы диссертационного исследования: «Магнитная резонансная томография в режиме динамического контрастирования в оценке гемодинамических характеристик опухолей головного мозга».
Степень разработанности направления исследования
Магнитно-резонансное динамическое контрастирование (МР-ДК) – одна из
методик МР-перфузии, основанная на Т1-ВИ последовательности – предоставляет
количественную характеристику плотности, целостности и проницаемости кровеносных
сосудов, объективно оценивает гемодинамические особенности исследуемых тканей,
распределение и кинетику вводимого КВ между сосудистым и интерстициальным
пространствами, широко применяется в уточняющей диагностике опухолей молочной
железы, органов малого таза, костно-мышечной системы и др. (Khalifa F. et al., 2014). В
то же время, успехи МР-ДК в уточняющей диагностике опухолей ГМ – значительно
более скромные и основаны на небольшом количестве научных исследований и
клинических наблюдений (Heye A.K., et al., 2014). Так, по состоянию на 2014 год, в мире
было выполнено всего 70 исследований, лишь 53 из которых в клинических целях, а
количество наблюдений (в среднем) составляло 27, при этом только 1 исследование
включало анализ диагностических результатов более чем в 100 наблюдениях, а 6 – было
основано менее чем на 10 клинических случаях. Лишь 30 из указанных 53 клинических
исследований были посвящены уточняющей диагностике опухолей ЦНС, в т.ч. 16 –
возможностям дифференциального диагноза между различного типа неоплазиями ГМ,
при этом, только 7 из 16 исследований показали эффективность методики МР-ДК (Heye
A.K., et al., 2014). В доступной литературе отсутствуют сведения об аналогичных
разработках, проводимых отечественными исследователями. Результаты
информационного поиска подтверждают целесообразность проведения исследования,
5 направленного на оценку гемодинамики в опухолях ГМ с привлечением бльшего числа клинических наблюдений.
Цель исследования
Повышение качества лучевой уточняющей диагностики опухолевых поражений
головного мозга с применением магнитно-резонансного динамического
контрастирования (МР-ДК).
Задачи исследования:
-
Определить количественные значения перфузионных показателей Ktrans, Kep, Ve и iAUC для неизмененного вещества головного мозга, а также для первичных и вторичных опухолей ЦНС.
-
Оценить специфичность и чувствительность МР-ДК в дифференциальной диагностике первичных опухолей головного мозга.
-
Оценить специфичность и чувствительность МР-ДК в дифференциальной диагностике метастатических опухолей головного мозга.
-
Оценить специфичность и чувствительность МР-ДК в дифференциальной диагностике внемозговых интракраниальных опухолей.
-
Оценить возможности МР-ДК в дифференциальной диагностике интракраниальных опухолей различного типа.
Методы и методология исследования
Объектом исследования стали пациенты, страдающие различными
интракраниальными опухолями: глиальными, метастатическими, системными и внемозговыми, первичными и вторичными, доброкачественными и злокачественными. Клинический материал представлен 203 наблюдениями пациентов обоего пола (м/ж = 100/103) от 18 до 83 лет (средний возраст = 53.7 14.4 лет).
Основа исследования представлена совокупностью методов научного познания, использованных с целью поиска способов повышения качества уточняющей лучевой диагностики опухолевых поражений головного мозга.
Для этого применены универсальные общенаучные методы (анализ и синтез, дедукция, сравнение, и др.). Метод анализа при изучении структурированного материала, позволял на этапе синтеза восстанавливать воспроизведенный во всей многогранности объект исследования, но уже в процессе мышления. Применение
6 метода идеализации при сравнении групп анализа заключалось в использовании в качестве «идеала» такого диапазона значений перфузионных параметров, который характерен для неизмененного вещества головного мозга. Тем самым, из общей массы наблюдений вычленялись те, в которых параметрические характеристики значимо (p<0,05) отличались от «идеальных», следовательно, представляли собой случаи патологических поражений ЦНС. Метод формализации предоставлял возможность отображения медицинских данных в знаковой форме (символах, аббревиатурах, терминологических обозначениях, формулах и др.). Метод сравнения позволял нам обнаруживать либо сходство, либо значимые различия между интракраниальными опухолями.
Применен, также, метод восхождения от абстрактного к конкретному, позволивший: во-первых, структурировать клинический материал путем условного расчленения объекта исследования на группы (подгруппы) с выделением их характерных, описываемых при помощи соответствующих понятий и медицинских терминов свойств; во-вторых, проверить в реальной практике неинвазивной лучевой диагностики справедливость гипотезы, относящейся к механизмам происходящих в головном мозге, но недостаточно изученных патофизиологических процессов.
В основу настоящего исследования в области клинической медицины положены не только универсальные, но и специальные научные методы: без хорошей информированности в современных достижениях КТ и МРТ, ультразвуковых и радионуклидных исследований, нейроонкологии и нейрохирургии, малоинвазивных методов диагностики и лечения нейроонкологических больных, теоретических основ медицинской радиологии и смежных клинических дисциплин, проведение данного научного исследования было бы невозможным.
Обоснованность и достоверность результатов исследования
Обеспечивались соблюдением требований, предъявляемых к научным
исследованиям: убедительной аргументацией актуальности темы, корректностью поставленных цели и задач, методологической и методической «чистотой» исследования, адекватными анализом клинического материала. Для статистической обработки полученных результатов использован комплект компьютерных программ Microsoft Excel 2007, пакет программ STATISTICA 10.0 for Windows. Для анализа данных, полученных при обработке протоколов МР-исследований, применялись методы
7 описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, медиана, квантили и т.п.), сравнительного анализа (U-критерия Mann-Whitney). Посредством корреляционного анализа с применением для расчета качественных признаков рангового коэффициента корреляции Спирмена проводилось изучение связей между факторами-причинами и признаками-откликами. Для классификации опухолей по гемодинамическим параметрам (результаты измерения Ktrans, Ve, Kep, iAUC) проводили ROС-анализ (Receiver operator characteristic) с помощью программного пакета R-project и библиотеки pROC (Robin X. et al., 2011).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют пунктам 2 и 3 паспорта специальности 14.01.12 – онкология и пункту 1 паспорта специальности 14.01.13 – лучевая диагностика и лучевая терапия.
Научная новизна результатов исследования
Впервые на большом клиническом материале, в результате проспективного
исследования изучены возможности методики МР-ДК в уточняющей диагностике
опухолевых поражений центральной нервной системы (ЦНС). Уточнена роль и место
МР-ДК в комплексе диагностических мероприятий у больных с интракраниальными
опухолями ЦНС, доказаны преимущества применения этой методики в сравнении с
изолированным или комплексным использованием рутинных МР-последовательностей
(Т1-ВИ, Т2-ВИ, T2-FLAIR и DWI). Доказана возможность дифференциальной
диагностики глиальных опухолей Grade I-II от Grade III-IV, глиом Grade III-IV от
менингиом, а также последних от неврином черепно-мозговых нервов с использованием
технологии МР-ДК. Определены наиболее информативные и обладающие высокими
диагностическими чувствительностью и специфичностью перфузионные параметры
(Ktrans, Ve, iAUC), отображающие степень нарушения гематоэнцефалического барьера,
коррелирующую со степенью патологической васкуляризации опухоли в результате
неоангиогенеза. Результаты проведенного исследования определяют потенциальный
способ повышения эффективности уточняющей лучевой диагностики
интракраниальных новообразований и разрешения дифференциально-диагностических затруднений при неинвазивной идентификации опухолей ЦНС, способствуют оптимальному выбору рациональной и обоснованной тактики клинического ведения
8 пациентов. Полученный в итоге научный результат расширяет теоретические представления о базовых основах клинической нейроонкологии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Применение в настоящем исследовании в качестве «рабочего» инструмента
новой, в недостаточной степени изученной применительно к неоплазиям головного
мозга, но «многобещающей» методики МР-ДК, позволило на большом числе
клинических случаев количественно оценить особенности перфузии вещества головного
мозга и ткани его новообразований различной морфологической структуры. В
теоретическом плане результаты исследования внесли определенную ясность в
патофизиологические механизмы неоангиогенеза, обеспечивающего рост и
распространение интракраниальных опухолей, в т.ч. в понимание механизмов внутримозгового метастазирования вследствие нарушения целостности гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). В практическом плане специалисту в области нейровизуализации предлагается «опробованный» и проверенный при выполнении настоящего исследования инструмент, позволяющий исследовать не только морфоструктурные изменения головного мозга, но и оценивать выраженность нарушений патофизиологических процессов, протекающих в мозговом веществе в целом или в его отдельных структурах, включая его новообразования.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Методика магнитно-резонансного динамического контрастирования (в т.ч. в сочетании со стандартными МР-последовательностями) – перспективная технология неинвазивной индикации интракраниальных неоплазий на основании статистически значимых (p<0,05) отличий опухолевой ткани от неизмененного вещества головного мозга по количественно оцениваемым перфузионным параметрам Ktrans, Kep, Ve и iAUC, что доказано результатами настоящего исследования.
-
Методика магнитно-резонансного динамического контрастирования – перспективная технология неинвазивной идентификации интракраниальных новообразований среди известного множества их типов на основании не морфоструктурных (как при использовании стандартных последовательностей МРТ) характеристик, а морфофункциональных особенностей (в частности – на основании коррелирующей со степенью патологической неоваскуляризации опухоли степени нарушения гемато-энцефалического барьера). Результатами настоящего исследования
9 на клинических «моделях» дифференциального диагноза: а) глиальных опухолей Grade I-II от глиом Grade III-IV, б) менингиом ТМО от неврином ЧМН, в) менингиом ТМО от глиом Grade III-IV, это убедительно доказано, о чем свидетельствуют достоверно (p<0,05) различающиеся в сравниваемых между собой новообразованиях медианы количественных значений параметров перфузии Ktrans, Ve и iAUC, косвенно отображающие степень гемодинамических нарушений в интракраниальных опухолях различного типа.
Апробация диссертации
Состоялась 15 сентября 2017 года на совместной научной конференции отделений
рентгенодиагностического и отделения ультразвуковой диагностики отдела лучевой
диагностики и интервенционной радиологии НИИ КиЭР; отделения
нейрохирургического отдела НИИ КО; отделения рентгенодиагностического отдела лучевых методов диагностики и терапии опухолей НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Публикации по теме диссертации
Опубликованы 3 печатных работы в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК при Минобрнауки России.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 217 источников, из них 37 отечественных и 180 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 49 рисунками и 69 таблицами.
Неоангиогенез
Общепринятым в онкологии является факт зависимости роста опухоли от развития новой сосудистой сети. Grenblatt M. и Shubik P. (1968) впервые предложили гипотезу о выработке опухолями диффундирующих «ангиогенных» субстанций [90]. В 1968 г. Folkman J. (1971) впервые предположил, что как первичные, так и метастатические опухоли являются зависимыми от ангиогенеза и, таким образом, блокируя развитие новой сосудистой сети опухоли возможно добиться остановки опухолевого роста [82]. Gullino (1976), также, показал, что «предраковые» ткани приобретают ангиогенную активность и развиваются в опухолевые и предположил, что данная концепция может быть использована для предотвращения развития рака [91].
Известно, что кровеносные сосуды головного мозга значительно отличаются по своей структуре от сосудов других органов. Неизмененные кровеносные сосуды ГМ высокоспециализированные и состоят из базальной мембраны и нескольких типов клеток, образующих и поддерживающих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): 1 – эндотелиоцитов (выстилают трубчатую структуру кровеносного сосуда), 2 – перицитов (поддерживают жизнеспособность эндотелиоцитов), 3 – астроцитов [36, 114].
Эндотелиоцитам отводится доминирующая роль в поддержании проницаемости ГЭБ, в сосудах которого отсутствуют фенестрации капилляров и межклеточные щели между эндотелиоцитами, благодаря чему эндотелиальная выстилка является сплошной. Кроме того, эндотелиоцитам свойственно высокое содержание митохондрий и низкий уровень пиноцитоза, высокая трансэндотелиальная электрическая устойчивость [35, 150]. Вследствие плотного прилегания эндотелиоцитов один к другому происходит образование плотных контактов, предназначенных для предотвращения проникновения различных посторонних веществ путем пассивной диффузии – мигрирующих клеток и даже мелких (более 500 kDa) молекул – в паренхиму головного мозга через ГЭБ [153]. Таким образом, эндотелиальная выстилка является механическим барьером для инородных веществ, мигрирующих клеток и крупных молекул.
Количество перицитов в сосудах ЦНС значительно превышает таковое в сосудах, расположенных в других анатомических областях тела, что позволяет предположить, что данный тип клеток играет важную роль в развитии и функционировании ГЭБ [192]. Передача перицитами нервного возбуждения от нейрона к эндотелиоцитам приводит к расширению или сужению просвета кровеносного сосуда. Уровень покрытия перицитами эндотелиального слоя капилляра коррелирует с проницаемостью сосудистой стенки. Перициты синтезируют ряд вазоактивных веществ и играют важную роль в ангиогенезе, а также в механизмах эндотелиальной пролиферации [75, 176, 178]. В ряде случаев неоангиогенез сопровождается формированием патологических сосудов с искаженной структурой стенки, отсутствие перицитов приводит к эндотелиальной гиперплазии, патологической васкуляризации и повышенной проницаемости ГЭБ [20, 43].
Неоангиогенез предназначен для роста как первичных, так и метастатических опухолей ЦНС. Ранее было доказано, что новообразованные патологические сосуды как структурно, так и функционально отличаются от сосудов нормальной мозговой ткани: для первых характерна высокая степень гетерогенности, наличие множества капилляров, имеющих хаотичный характер ветвления, изогнутый ход с многочисленными петлями и переплетениями, отсутствие структурированности сосудистой сети и малое количество перицитов, хрупкую стенку, а также наличие артериовенозных шунтов и тесное расположение сосудов [36, 55, 80]. Стенки новообразованных капилляров характеризуются высокой проницаемостью вследствие наличия расширенных промежутков между эндотелиоцитами (везикулы, трансцеллюлярные отверстия, эндотелиальные фенестрации), частичного или полного отсутствия базальной мембраны и др. [145].
Изучены различные механизмы неоваскуляризации: рост опухолевых клеток вокруг уже имеющихся сосудов (сосудистая кооптация), образование сосудов (неоангиогенез) и васкулогенез, васкулярная мимикрия [114]. Все описанные механизмы могут осуществляться одновременно. По данным ряда авторов, в первичных и вторичных опухолях головного мозга в первую очередь происходит рост опухоли за счет кооптации внутримозговых сосудов, а присоединение неоангиогенеза начинается только при опухолевой прогрессии [61, 74]. По указанным причинам при достижении опухолью размеров 1-2 мм в диаметре происходит как структурное, так и функциональное нарушение ГЭБ [81, 214]. Опухоли могут находиться в скрытом состоянии годами, до их трансформации в ангиогенный тип – «ангиогенное переключение», в основе которого лежит нарушение баланса между активаторами и ингибиторами ангиогенеза [36].
Опухолевые сосуды имеют значительно бльший диаметр и более тонкую базальную мембрану по сравнению с неизмененными сосудами [114]. Наличие расширенных и пролиферирующих кровеносных сосудов характеризует высокозлокачественные первичные новообразования головного мозга и внутримозговые метастазы из различных по локализации первичных опухолей. Морфология сосудов, сосудистая проницаемость и неоангиогенез зависят от вида опухоли и органа, в котором она располагается, т.к. каждый орган имеет различные стромальные клетки, продуцирующие различные про- и антиангиогенные факторы. К проангиогенным факторам относится эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) и считается, что опухолевый ангиогенез опосредован через VEGF-сигнализацию и включает взаимодействие опухолевых и эндотелиальных клеток. По данным Чехонина В.П. (2012) VEGF играет доминирующую роль в развитии патологического неоангиогенеза, а его генное семейство входит 5 представителей. VEGF-A (также называемый VEGF) – главный медиатор неоангиогенеза, который изначально был описан как фактор сосудистой проницаемости; выявлена, также, повышенная экспрессия VEGF в ангиосаркоме, гемобластозах, в опухолях толстой и прямой кишки, легких, в аденокарциноме молочной железы, в карциномах мочевого пузыря и почек, в мультифокальной глиобластоме и других новообразованиях [36]. Указанные факторы могут выделяться как неизменной тканью, так и опухолью и стромальными клетками, а также лейкоцитами и экстрацелюллярным маткриксом [192].
Развитие патологической сосудистой сети опухоли начинается с сосудистой кооптации, при которой происходит муфтообразное формирование опухолевых клеток вокруг неизмененных сосудов [98]. На данном этапе происходит экскреция ангиопротеина-2 (Angioprotein-2 – Ang-2) [106], которая приводит к разрушению эндотелиальных соединений и уменьшению количества перицитов. Указанные изменения в свою очередь провоцируют развитие гипоксии и некроза [180]. Считается, что Ang-2 ускоряет распространение и миграцию эндотелиоцитов и т.о. стимулирует прорастание новых сосудов [28]. Ang-2 является антагонистом Ang-1, в тоже время и тот, и другой обладают как про-, так и антиангиогенными свойствами. Испытывающие гипоксию опухолевые клетки производят ангиогенные факторы, основным из которых является VEGF. Экскреция VEGF играет важную роль в поддержке жизнеспособности патологических сосудов, особенно при дефиците перицитов, когда увеличивается чувствительность сосудов к VEGF [40]. Однако, при отсутствии VEGF Ang-2 запускает процесс апоптоза эндотелиальных клеток и регрессии сосудов [106, 215].
Неоангиогенез следует за сосудистой кооптацией в процессе развития опухолевых сосудов и определяется как развитие новых сосудов из уже имеющихся. Впервые данный процесс был описан Brem S. (1976) [54]. В присутствии Ang-2 VEGF запускает механизм миграции и пролиферации эндотелиальных клеток и стимулирует разрастание новых опухолевых сосудов.
Конечный результат опухолевого неоангиогенеза характеризуется патологической сосудистой сетью, расширенными и крупными, извилистыми сосудами, множественными ответвлениями и артериовенозными шунтами, что приводит к повышению перфузии.
Патологические сосуды не только способны обеспечивать достаточное кровоснабжение опухолевой ткани, но и приводить к гематогенному распространению метастазов [36] .
Способы идентификации опухолевых поражений ЦНС
В связи с недоступностью очаговых поражений ЦНС для их не инвазивной морфологической идентификации, получение образцов ткани для гистологического исследования осуществлялось путем выполнения стереотаксической биопсии (n = 12, – 5.9%) или в ходе оперативного удаления новообразования (n = 76, – 37.4%), табл. 21
Как следует из данных таб. 22 и рис. 11:
В I группе анализа (метастатические опухоли, n = 87), в случаях множественного опухолевого поражения вещества головного мозга, когда стандартами оказания медицинской помощи не предусмотрено выполнение указанных выше вмешательств, а также в клинических ситуациях, характеризующихся тяжелым соматическим статусом пациентов, когда нейрохирургическое вмешательство не может быть выполнено кроме как исключительно в угрожающих жизни больного случаях, морфологическая идентификация осуществлялась по образцам опухолевой ткани из первичного очага вне ЦНС (n = 60).
Во II группе анализа (первичные опухоли ЦНС, n = 58) морфологическая идентификация по образцам опухолевой ткани, полученной в результате СТБ или в ходе операции по удалению новообразования, достигнута у 34 (58.6%) пациентов. У 24 (41.4%) пациентов вмешательства, направленные на получение образцов опухолевой ткани, не выполнялись в связи с: а) содержанием стандартов лечения, б) тяжелым соматическим статусом и высоким операционно-анестезиологическим риском, в) особенностями локализации опухоли, г) отказом пациента от операции. В подобных случаях верификация диагноза основывалась на данных комплекса диагностических мероприятий, направленных на уточняющую диагностику опухоли ЦНС и на исключение внекраниальных поражений (МРТ, КТ, ПЭТ).
В III группе анализа (внемозговые интракраниальные опухоли, n = 58), представленной доброкачественными новообразованиями, в большинстве случаев требующих динамического наблюдения, хирургические вмешательства выполнялись (n = 27) лишь при наличии выраженной неврологической симптоматики. С целью получения материала (образцов ткани опухоли) для гистологической верификации диагноза пациентам выполнялась стереотаксическая биопсия опухоли или ее хирургическое удаление.
Как следует из данных таб. 22 и рис. 12:
В I группе анализа оперативное вмешательство проведено в 27 случаях (31%). При гистологическом исследовании наиболее частыми по встречаемости оказались метастазы в головном мозге рака легкого (n = 14, – 51.9%) случаев, среди которых превалировал немелкоклеточный рак (n = 10, – 71.4%) над мелкоклеточным типом строения опухоли (n = 4, – 28.6%). Второе место по частоте встречаемости заняли метастазы меланомы – (n = 5, – 18.5%) с преобладанием пигментного типа над беспигментным (n = 3, – 60% и n = 2, – 40%, соответственно), а также метастазы рака почки, которые были представлены исключительно светлоклеточным почечноклеточным типом (n = 5, – 18.52 %). Рак молочной железы встретился реже других типов опухоли и составил только 3 случая аденокарциномы (11.11 %).
Во II группе анализа оперативное вмешательство (CТБ/Удаление опухоли) было выполнено 34 (58.6%) из 58 пациентов, операционный материал исследован гистологическим способом. Среди опухолей у этих пациентов преобладали глиомы с высокой степенью злокачественности (Grade III-IV) – 25 наблюдений (73.5%), опухоли с низкой степенью злокачественности (глиомы Grade I-II) были представлены лишь в 6 наблюдениях (17.3%), первичные лимфомы ЦНС – 3 случаями (8.8%) – рис. 13.
В III группе анализа морфологическая верификация диагноза достигнута у 27 (46.6%) из 58 пациентов, при гистологическом исследовании наиболее часто встречающимся гистологическим типом опухоли оказалась менингиома (n = 20, – 74.1%), при этом преобладали типичные менингиомы (n = 18, – 80%) над атипичными (n = 2, – 20%). Вторыми по частоте встречаемости внемозговых интракраниальных опухолей (n = 7, – 25.9%) были невриномы – рис. 14.
В случаях, когда хирургическое удаление опухоли головного мозга не проводилось по различным причинам, диагноз устанавливался на основании результатов контрольного наблюдения за пациентом на МРТ и/или на основании данных гистологии, полученной из других первичных или вторичных опухолевых поражений экстракраниальной локализации.
Морфологическая верификация диагноза осуществлялась по операционному материалу, полученному в результате проведения открытых микрохирургических вмешательств с различным объёмом удаления опухолей (тотальное, субтотальное, частичное, СТБ). Стереотаксические биопсии производились с помощью мобильной навигационной системы «Kolibri Brainlab» (США) с оптическим наведением (рис. 15):
В отличие от случаев, когда очаговое поражение головного мозга проявлялось одиночными опухолевыми узлами, множественные опухолевые новообразования головного мозга позволяли, в первую очередь, предполагать их метастатическую природу и предпринимать диагностические усилия, направленные на идентификацию первичного очага.
Перфузионные МР-характеристики неизмененного вещества головного мозга
Для суждения об отличиях количественно измеряемых перфузионных характеристик интракраниальных опухолей от нормальных гемодинамических показателей, в качестве последних нами использованы соответствующие параметрические значения, полученные при исследовании неизмененного вещества головного мозга. Среди 203 наблюдений, составивших клинический материал настоящей работы, результаты МР-ДК неизмененного вещества головного мозга были оценены у 143 (70,4%) пациентов всех условных групп анализа.
Неизмененное вещество головного мозга характеризуется отсутствием способности накапливать КВ, что, по определению, свидетельствует о целостности ГЭБ. При анализе данных, относящихся к неизмененному веществу головного мозга и полученных нами методом МР-ДК у 143 пациентов, медианы значений показателей Ktrans и Ve стремились к нулю (0).
Ktrans (the transfer constant) – константа диффузии КВ между плазмой крови и внеклеточным внесосудистым пространством. Измеряемое значение Ktrans отображает величину произведения показателя микроваскулярной проницаемости на площадь повреждений сосудистой стенки. В здоровом веществе головного мозга Ktrans имеет практически нулевое значение, но в опухоли этот показатель может быть гораздо выше, чем в окружающих ее тканях [53].
По нашим данным, в неизмененном веществе ГМ на ипсилатеральной (относительно новообразования) стороне, во всех 143 (100%) случаях, характеризующихся наличием у пациентов интракраниального опухолевого поражения различного типа и разной локализации, не выявлено достоверных отличий (p 0,05) в значениях параметра Ktrans, медиана которых варьировала от 0.012мин-1 (у пациентов с ПЛЦНС и пациентов с глиомами Grade I-II) до 0.017мин-1 (у пациентов с МТС и пациентов с невриномами ЧМН) – табл. 29:
На контралатеральной по отношению к опухоли стороне неизмененное вещество головного мозга характеризовалось сопоставимыми с ипсилатеральной стороной медианами значений параметра Ktrans в каждой отдельно взятой группе анализа и аналогичной с ипсилатеральной стороной медианой значений Ktrans при сравнении последних в общей массе наблюдений (0.015 мин-1) – р 0,05 – таб. 30
Т.о., показатели Ktrans в неизмененном веществе головного мозга имеют схожие значения как в суб-, так и супратенториальных структурах и не зависят от типа выявленного опухолевого поражения ЦНС – рис. 23.
Показатель Ve (EES) – отображает объемную долю интерстициального пространства, в которое поступает КВ при нарушении целостности ГЭБ. Косвенно этот показатель свидетельствует о факте и выраженности нарушения ГЭБ, наблюдаемого в частности и у пациентов с опухолевыми поражениями головного мозга.
При изучении Ve (EES) в неизмененном веществе головного мозга у 143 пациентов всех групп анализа нами установлено: медиана значений Ve варьировала от 0.008 до 0.015 для ипсилатеральной по отношению к выявленной опухоли стороны головного мозга и от 0.009 до 0.017 – для контрлатеральной. Статистически значимых различий медианы параметральных значений Ve (EES) в неизменном веществе головного мозга в зависимости от его стороны по отношению к опухоли и от типа последней не выявлено – р 0,05 (рис. 24 и 25, табл. 31 и табл. 32):
Показатель Kep характеризует обратное перераспределение КВ из интерстициального пространства в кровеносные сосуды (Kep= Ktrans/Ve). Количество «возвращающегося» из интерсициального пространства КВ в сосуды зависит от их проницаемости, а также от соотношения его объема к объему плазмы крови: ткани с небольшой сравнительной долей (%) интерстициального пространства обладают относительно большой площадью сосудистой стенки для обеспечения возможности рефлюкса КВ [217].
В нашем клиническом материале (n = 143), представленном наблюдениями пациентов всех трех групп анализа, медиана значений показателя Kep в неизмененном веществе ипсилатеральной стороны головного мозга варьировала от 0,959 мин-1 (в группе пациентов с менингиомами ТМО: n = 35) до 1,986 мин-1 (в группе пациентов с невриномами ЧМН: n = 12) – табл. 33
Аналогичная закономерность обнаружена при анализе показателей Kep в неизмененном веществе контрлатеральной стороны головного мозга (от 0,933 мин-1 до 1,464 мин-1, соответственно). В то же время, в наблюдениях пациентов с иными интракраниальными новообразованиями (глиомами, ПЛЦНС, МТС-поражениями) медианы значений Kep в неизмененном веществе ипсилатеральной стороны ГМ были сопоставимы с таковыми в менингиомах, достоверно не отличаясь от последних. Исключение составила медиана значений Kep в неизмененном веществе контрлатеральной стороны ГМ в группе пациентов с ПЛЦНС, значение которой (1,458 мин-1) приближалось к значению медианы в группе пациентов с невриномами ЧМН (1,464 мин-1); однако, небольшая репрезентативность группы с ПЛЦНС (n = 3) не позволяет однозначно интерпретировать полученные данные – табл. 34 и рис. 26
Параметр iAUC часто используется в качестве дополнения к физиологическим параметрам, считается, что это смешанный показатель относительно Ktrans и Ve и напрямую соотносится с Ktrans или Ve. Значение iAUC определяется как интенсивностью тока крови в опухоли, так и эндотелиальной проницаемостью опухолевых сосудов, сформировавшихся в результате неоангиогенеза [86].
В нашем клиническом материале (n = 143), представленных наблюдениями пациентов всех трех групп анализа, медиана значений показателя iAUC в неизмененном веществе ипсилатеральной стороны головного мозга варьировала от 0.865 до 1.189 – табл. 35: неизмененном веществе контрлатеральной стороны головного мозга, где медиана значений варьировала от 0,857 до 1,158. Не выявлено достоверных отличий в значениях параметра iAUC в неизмененном веществе головного мозга как ипси-, так и контрлатеральной сторон относительно опухоли среди пациентов всех условных групп анализа – табл. 36 и рис. 27
Остается непонятной причина столь высоких значений параметра Kep (характеризующего обратное перераспределение КВ из внесосудистого пространства в кровеносные сосуды), и параметра iAUC (значения которого определяются объемом кровотока в тканях и эндотелиальной проницаемостью сосудов) в неизмененном веществе головного мозга во всех группах анализа, куда КВ (при отсутствии повреждений ГЭБ) не должно проникать. Наше предположение о том, что это может быть обусловлено создающей «шумы» при математической обработке данных и симулирующей высокие показатели обратного перераспределения КВ из внесосудистого пространства в сосуды (в т.ч. превышающие значения Kep в патологическом очаге) задержкой КВ в сосудах неизмененного вещества ГМ, равно как и уточнение причины столь высоких значенийiAUC в неизмененном веществе ГМ нуждаются в дальнейшем изучении. При применении рангового критерия Kruskal-Wallis значимых отличий между перфузионными параметрами (Ktrans, Kep, Ve и iAUC) в неизмененном веществе ипси- и контралатеральной сторон головного мозга у больных в группах I, II и III не выявлено – табл. 37
Перфузионные МР-характеристики интракраниальных внемозговых опухолей (III группа анализа)
Доброкачественные внемозговые новообразования, к которым относятся менингиомы ТМО и невриномы ЧМН, характеризуются медленным ростом [6]. Для менингиом характерен изоинтенсивный МР-сигнал во всех режимах за исключением новообразований, имеющих гетерогенный сигнал из-за наличия в их структуре кальцинатов, кист, кровоизлияний и зон некроза. Также для данного типа опухоли характерно преимущественно гомогенное накопление КВ, опять же за исключением опухолей с указанными выше включениями [6].
В нашем клиническом материале в 23 (53.5%) из 43 наблюдений менингиомы характеризовались изоинтенсивным МР-сигналом во всех рутинных режимах. В единичных случаях отмечался гипер- и гипоинтенсивный МР-сигнал от опухоли, в подавляющем же большинстве случаев (п = 36, - 83.7%) данный тип опухоли характеризовался гомогенным накоплением КВ, а гетерогенное накопление, накопление по типу «кольца» и по типу «кольцо+ткань» отмечались лишь в единичных наблюдениях. Все 7 (16.3%) наблюдений негомогенного (гетерогенного, по типу «кольца», по типу «кольцо+ткань») накопления КВ были обусловлены наличием в разной степени выраженного некроза опухоли.
На «нативнных» МР-томограммах большинство неврином ЧМН (13 из 15, -86,7%) характеризовались гетерогенным МР-сигналом при «стандартном» исследовании во всех режимах. Данному типу опухоли было в большей степени свойственно гетерогенное накопление КВ (п = 10, - 66.7%) и в меньшей -гомогенное (п = 5, - 33.3%), иные варианты контрастирования неврином не наблюдались. У 11 (91,66%) из 12 пациентов отмечалась локализация образования в мосто-мозжечковом углу: у 6 из них - слева и у 5 - справа. В 1 из 12 наблюдений опухоль располагалась слева в области Гассерова узла. Размеры образований варьировали от 1,2 X 0,6см до 5,4 X4,7см.
Наличие перифокального отека в прилежащем к новообразованию веществе головного мозга не свойственно данным опухолям, однако в случаях, когда они достигают больших размеров и влекут за собой сдавление вещества ГМ возможно возникновение отека последнего разной степени выраженности
По нашим данным, медиана значений Ktrans в менингиомах значительно и достоверно (p 0,05) превышала таковую в невриномах и составила 0.107 мин-1 против 0.044 мин-1, соответственно. В менингиомах, по сравнению с невриномами, выявлено, также, превышение медианы значений показателей Kep (0.805 против 0.593) и iAUC (6.362 против 3.315) – p 0,05. Значения перфузионного параметра Ve в контексте проводимого анализа информационной эффективности, в невриномах и менингиомах головного мозга различались недостоверно (p 0,05) – табл. 64:
Потенциальная эффективность параметров Ktrans, Kep и iAUC подтверждена результатами сравнительного анализа соответствующих параметров в менингиомах ТМО и невриномах ЧМН, с использованием рангового Kruskal-Wallis test – табл. 65 –67:
Как видно из таблиц 65 – 67, медианы значений Ktrans (p=0.0003), iAUC (p=0.0002) и Kep (p = 0,0118) в менингиомах и невриномах достоверно различаются. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования данных перфузионных параметров и для индикации внемозговых интракраниальных опухолей, и в целях дифференциального диагноза между менингиомами ТМО и невриномами ЧМН.
Выявленные различия могут быть обусловлены бльшим количеством патологических сосудов в менингиомах ТМО, что в свою очередь подразумевает наличие в них, в отличие от неврином ЧМН, большей площади зоны поврежденного ГЭБ.
В качестве клинического примера приводим иллюстрацию наблюдения пациентки Т., 17 лет. Медицинская карта № 16/17162. Пациентка считает себя больной более 1.5 лет, когда началось снижение слуха на левое ухо.
Обращалась за помощью к оториноларингологу, сурдологу. Отметила резкое ухудшение слуха на левое ухо, вплоть до полной потери и обратилась в РОНЦ для диагностики и лечения.
При обследовании выявлено массивное новообразование в области мосто-мозжечкового угла слева с распространением на VIII ЧМН, оказыающее объемное воздействие (компрессию) на прилежащие отделы левой гемисферы мозжечка, стволовые стуктуры и IV желудочек без признаков развития перифокального отека. При МР-ДК выявлено умеренное гетерогенное повышение показателя Ktrans относительно неизмененного вещества головного мозга, а также выраженное повышение значений показателя Ve в опухоли – рис. 44.
В связи с выраженной неврологической симптоматикой пациентке 17.08.16 под контролем интраоперационной нейронавигации проведено микрохирургическое удаление опухоли слухового нерва слева. Заключение гистологического исследования операционного материала от 26.08.16: узловое образование VIII нерва имеет строение невриномы, представленной участками Antoni типов А и В.
А-В – на Т1-ВИ (А) новообразование характеризуется гипоинтенсивным сигналом, а на Т2 (Б) и Т2-FLAIR (В) – гетерогенным.
Г – после введения КВ отмечается его неравномерное накопление опухолью.
Д – на параметрической карте Ktrans значение показателя Ktrans = 0.63 мин-1.
Е – на параметрической карте Ve значение показателя Ve = 0.011.
Часто, при расположении опухоли в области мосто-мозжечкового угла или в Гассерова узла возникает вопрос о природе выявленного новообразования.
При помощи ROC-анализа нами изучена эффективность применения МР-ДК в дифференциальной диагностике менингиом ТМО от неврином ЧМН. Наилучшим по качеству параметром по результатам нашего исследования является показатель iAUC, AUC для которого составил 0.821.
По полученным при расчете табличным данным координат кривой выбраны точки разделения значения диагностического теста с оптимальными уровнями чувствительности и специфичности. Полученные таким образом значения точек разделения для разных параметров перфузии и соответствующие им значения чувствительности и специфичности представлены в табл. 68.