Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 . Лечение больных с несеминомными герминогенными опухолями яичка I стадии 11
1.1. Обзор литературы 11
1.2. Пациенты и методы 25
1.3. Результаты 29
1.3.1. Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных несеминомными ГО яичка I стадии 29
1.3.2. Результаты применения различных вариантов адъювантнои терапии или наблюдения у больных несеминомными ГО яичка I стадии 34
1.3.3. Поздние ( 2 лет) рецидивы при несеминомных ГО яичка I стадии 37
1.3.4. Информативность различных методов выявления рецидива. Выработка оптимального алгоритма наблюдения 41
1.4. Обсуждение 45
1.5. Резюме 52
Глава 2. Химиотерапия распространенных (II-III стадий) герминогенных опухолей 53
2.1. Обзор литературы 53
2.1.1. Химиотерапия несемином с благоприятным прогнозом. Современное состояние вопроса 57
2.1.2. Химиотерапия несеминомных опухолей с промежуточным и неблагоприятным прогнозами 63
2.2. Собственные результаты, пациенты и методы 73
2.3. Результаты 78
2.3.1. Индукционная химиотерапия больных с благоприятным и промежуточным прогнозом 78
2.3.2. Индукционная химиотерапия больных несеминомными ГО с неблагоприятным прогнозом 84
2.3.2.1. Характеристика больных з
2.3.2.2. Комбинация ВЕР и РЕІ в первой линии химиотерапии пациентов с неблагоприятным прогнозом 86
2.3.2.3. Комбинация СВОР+ЗВЕР в первой линии химиотерапии пациентов с неблагоприятным прогнозом 87
2.3.2.4. Применение комбинации ТВЕР у больных ГО с неблагоприятным прогнозом 91
2.3.2.5. Применение комбинации блеомицина, этопозида и цисплатина каждые 2 недели у больных с промежуточным и неблагоприятным прогнозом 95
2.3.2.6. Метастатическое поражение головного мозга (ГМ)
при несеминомных ГО 101
2.3.2.7. Лечение больных с несеминомными внегонадными опухолями средостения 108
2.3.2.8. Лечение больных с крайне высоким уровнем опухолевых маркеров и в тяжелом общем состоянии 113
2.3.2.9. Значение числа курсов индукционной химиотерапии 116
2.3.2.10. Значение интенсивности доз в первой линии химиотерапии 122
2.4. Сравнительный анализ и обсуждение 126
2.5. Выводы 144
Глава 3. Хирургическое лечение распространенных герминогенных опухолей после химиотерапии 147
3.1. Обзор литературы 147
3.2. Пациенты и методы 162
3.3. Результаты 162
3.3.1. Забрюшинные лимфаденэктомии 164
3.3.1.1. Локализация рецидивов после ЗЛАЭ 167
3.3.1.2. Необходимо ли выполнять ЗЛАЭ у пациентов с полной клинической регрессией ЗЛУ? 168
3.3.1.3. Синдром растущей зрелой тератомы в ЗЛУ в процессе первой линии XT 170
3.3.2. Хирургическое лечение метастазов вне забрю шинного пространства после XT первой линии 170
3.3.3. Характеристика морфологических вариантов резидуальной опухоли в различных анатомических областях 171
3.3.4. Определение оптимального времени выполнения орхофуникулэктомии в лечении распространенных ГО яичка 172
3.4. Обсуждение 175
3.5. Выводы 177
Глава 4. Лечение рецидивов несеминомных герминогенных опухолей 179
4.1. Обзор литературы 179
4.2. Пациенты и методы 201
4.3. Результаты
4.3.1. Характеристика больных 204
4.3.2. Оценка эффективности лечения рецидивов
4.3.2.1. Характеристика пациентов 205
4.3.2.2. Сроки возникновения и локализация рецидивов 208
4.3.2.3. Эффективность XT второй линии 209
4.3.2.4. Токсичность и переносимость режимов XT второй линии
4.3.3. Факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве после ранее проведенной химиотерапии 214
4.3.4. Значение хирургического метода в лечении рецидивов 227
4.3.5. Лечение поздних ( 2 лет) рецидивов 2 4.4. Обсуждение 234
4.5. Выводы 237
Общие выводы 238
Практические рекомендации 241
Список сокращений 243
Список литературы 2
- Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных несеминомными ГО яичка I стадии
- Химиотерапия несеминомных опухолей с промежуточным и неблагоприятным прогнозами
- Забрюшинные лимфаденэктомии
- Оценка эффективности лечения рецидивов
Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных несеминомными ГО яичка I стадии
Схожий по объему опыт наблюдения за пациентами был представлен в 2014 г. исследователями из Дании. 1224 пациента, включая 14% с VI+, с I стадией несеминомной ГО яичка были оставлены под наблюдением. Прогрессирование заболевания развилось у 12% больных без факторов риска, у 18% больных с VI+, у 29% больных с наличием эмбрионального рака в опухоли, у 15% с инвазией в rete testis. Сочетание же двух-трех этих признаков вместе уже увеличивало риск рецидива до 40-50% [21].
Интересно, что в данной работе было продемонстрировано небольшое негативное прогностическое значение одной VI+, тогда как ее сочетание с другими факторами уже существенно увеличивало риск прогрессирования болезни. Из 382 (31%) рецидивов к промежуточному и неблагоприятному прогнозу по IGCCCG принадлежало лишь 5,5%. Подавляющее большинство пациентов с рецидивом получили XT, от прогрессирования заболевания умерло 6 (0,4%) пациентов.
Таким образом, к настоящему времени накопилось много данных, свидетельствующих о безопасности наблюдения за больными с I стадией (табл. 2) не только при низком риске (VI-), но даже и при высоком (VI+).
Однако при кажущейся привлекательности данного подхода — большинство пациентов не подвергаются ненужной им токсичной терапии, существует и ряд недостат 15 ков. К ним относятся необходимость частых визитов в клинику для физикальных осмотров, сдачи анализов крови на АФП и ХГЧ, частые выполнения КТ.
Все это, постоянно напоминая о повышенном риске прогрессирования, может вызывать у ряда пациентов серьезный стресс. В детской онкологии это получило термин «Дамоклова синдрома» [22]. Кроме того, со стороны пациентов требуется качественное соблюдения ими жесткого графика наблюдения. Это может вызывать сложности у юношей и молодых мужчин, у которых еще не сформировалось чувство ответственности за их собственное здоровье, что подтверждается неудовлетворительным соблюдением ими графика визитов и обследований [23, 24]. При этом, правда, остается неизвестным, приводит ли это к повышению смертности.
Другим важным недостатком наблюдения является тот факт, что определенной части пациентов при рецидиве после завершения XT потребуется выполнение хирургического лечения (чаще всего, ЗЛАЭ). В 2005 г. Link с соавт. подсчитал, что таких пациентов будет около 20% [25]. Это подтвердилось в большом исследовании SWENOTECA, где изучался дифференцированный от риска (1 курс ВЕР при VI+ или наблюдение при VI-) подход к лечению I стадии ГО яичка [26]. Оказалось, что у 8% больных с VI- и у 33% больных с VT+ в дальнейшем потребовалось выполнение ЗЛАЭ. Аналогично, в упомянутом выше исследовании из Дании по наблюдению при I стадии, дополнительное хирургическое вмешательство потребовалось 26% с рецидивами или 8% всех больных [21]. Эти риски нельзя назвать «незначительными», принимая во внимание, что в группе 1 курса ВЕР ЗЛАЭ была произведена у 1% (подробнее об этом исследовании ниже).
До сих пор не определен оптимальный график наблюдения за пациентами в зависимости от группы риска. Учитывая, что подавляющее большинство рецидивов реализуются в первые два года с локализацией в забрюшинном пространстве, интенсивность наблюдения должна быть максимальная в этот период. Однако частое выполнение КТ, кроме высокой стоимости, ассоциировано с рентгеновским облучением в дозах, теоретически повышающих риск развития вторичных опухолей. Для изучения возможности уменьшения частоты выполняемых КТ было предпринято исследование, в котором пациенты с I стадией несеминомы рандомизировались в группу 5 КТ (через 3, 6, 9, 12 и 24 мес. после ОФЭ) или 2 КТ (через 3 и 12 мес.) [27]. Было включено 414 больных, у 90% из которых не было VI. Прогрессирование заболевания развилось у 17%, причем доля пациентов, у которых рецидив был выявлен уже в промежуточном прогнозе по IGCCCG, была схожа в обеих группах — 0,6-0,8%. Также не отличался средний размер выявленных при КТ размер забрюшинных лимфоузлов. Все это позволило уменьшить частоту выполняемых КТ без вреда отдаленным результатам.
Еще в 1980-х годах в двух исследованиях, в которых пациентам со II стадией на первом этапе выполнялась ЗЛАЭ, было показано снижение частоты рецидивов с 50% в группе наблюдения до 1% после двух курсов терапии [28, 29]. Это явилось основанием для проведения MRC проспективного исследования II фазы, где пациенты с I стадией высокого риска получали 2 курса XT по программе ВЕР [30]. Участвовало 114 пациентов, 2-летняя выживаемость без прогрессировать заболевания составила 98%, что с 95% вероятностью исключало частоту рецидивов 5%, заложенную в статистическую гипотезу. Оценка поздней токсичности, производимая до и после XT, показала, что основные побочные эффекты ВЕР (почечная, пульмональная токсичность, ототоксич-ность, фертильность) были минимальны или отсутствовали после 2 курсов.
Эффективность двух курсов адъювантной терапии ВЕР, подтвержденная и другими исследованиями, не вызывает сомнений (табл. 3). Дальнейшие изыскания были направлены на попытку уменьшения отдаленной токсичности. Замена этопозида на вин-кристин (режим ВОР) не увеличила токсичность при схожей эффективности [31]. Попытка же использования менее токсичного карбоплатина вместо цисплатина (2 курса режимом СЕВ) оказалась неуспешной: из 52 пациентов двое умерли от рефрактерного к терапии рецидива [32]. Вкупе с данными о меньшей эффективности карбоплатина при метастатических ГО, данный препарат в настоящее время не применяется и в адъювант-ных режимах несемином.
Дальнейшее развитие адъювантной XT шло по пути уменьшения токсичности лечения и логичным явилось уменьшение числа курсов XT с двух до одного. Еще ранее в небольших работах сообщалось о приемлемой частоте рецидивов после одного курса химиотерапии. Наибольший опыт, посвященный эффективности 1 профилактического курса ВЕР, представлен в проспективном многоцентровом скандинавском исследовании SWENOTECA [33]. За период с 1998 по 2010 гг. был включен 491 больной с клинической I стадией НГО яичка, у 50% была VI+. При медиане наблюдения 8 лет прогресси-рование заболевания развилось у 1,3% больных в группе VI- и у 3,4% в группе VI+. От ГО умер лишь один (0,2%) пациент. Таким образом, в данном исследовании была подтверждена высокая эффективность 1 курса ВЕР, ранее показанная и в германском рандомизированном исследовании [34] (обсуждается далее в разделе «Забрюшинная лим-фаденэктомия»). И в настоящее время 1 курс ВЕР стал предпочтительной опцией адъю-вантной XT пациентов с высоким риском.
Химиотерапия несеминомных опухолей с промежуточным и неблагоприятным прогнозами
За период с 1987-2011 гг. комбинацию ВЕР получили 128 пациентов, режим PEI — 6 пациентов. Мы посчитали возможным объединить данные режимы вместе, учиты вая их равную эффективность по данным рандомизированного исследования. Медиана возраста пациентов составила 29 (диапазон, 15-65) лет. У 110 (82%) больных имелась гистологическая верификация диагноза. Первичная опухоль локализовалась в яичке у 7% больных, в забрюшинном пространстве и средостении — у 8% и 15% соответствен но. Не легочные висцеральные метастазы имели место у 56 (42%) больных, включая пе чень (п=44), головной мозг (п=8) и кости (п=11). Медиана числа курсов XT составила 4 (диапазон 1-7). Точная оценка токсичности затруднена по причине ретроспективного характера анализа, однако известно, что от осложнений XT умерло 8 (6%) больных. В 5 случаях пациенты умерли на первом курсе XT из-за распада опухоли, двое — от инфекционных осложнений, в одном случае точная причина смерти дома в перерыве между курсами неизвестна.
Непосредственная эффективность терапии оценена у 126 больных (из анализа исключены 8 больных, умерших от токсичности XT). Полный эффект после XT достигнут у 11 (9%), ЧО с нормализацией маркеров — у 76 (60%), ЧО без нормализации маркеров — у 15 (12%), прогрессировать заболевания — у 24 (19%). В связи с сохраняющейся после XT резидуальной опухолью 48 (36%) больным выполнено ее хирургическое удаление. Во всех случаях это были ЗЛАЭ, дополненные у трех больных резекцией легких и у двух пациентов — резекцией печени. В 5 (10%) случаях была найдена жизнеспособная злокачественная опухоль, у 13 (27%) больных — зрелая тератома и у 30 (63%) — некроз опухоли. Удаление остаточной опухоли позволило достичь полного эффекта суммарно у 31 (23%), а неполного ответа с нормализацией маркеров у 59 (44%) пациентов. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 85 (4-203) мес. До 1 года выбыли из под наблюдения 6 (4%) пациентов. К настоящему времени умер 71 (16%) пациент, включая одного от кардиальной патологии спустя 8 лет после завершения XT. 5-летняя ВБП и ОВ для всех пациентов составила 40% (95% ДИ 31,2-48,6%) и 46% (95% ДИ 37,1-54,5) соответственно (рис. 7).
Данное проспективное одноцентровое нерандомзированное исследование II фазы было инициировано в 1997 г. Основными критериями включения было наличие неблагоприятного прогноза по классификации IGCCCG, статус ECOG 4, удовлетворитель 88 ные показатели общего и биохимического анализов крови, отсутствие симптомов поли-нейропатии, согласие больного.
Общие принципы диагностики, стадирования, методики введения химиопрепара-тов, мониторинг эффективности, показания у хирургическому лечению и наблюдением за пациентами после лечения соответствуют представленным ранее в главе «Пациенты и методы».
На первом этапе пациентам в течение 6 недель проводилась еженедельная XT по программе СВОР по представленной ниже схеме. С 7-й недели проводилось 3 курса комбинацией ВЕР с редукцией курсовой дозы блеомицина до 45 мг. Таким образом, общая продолжительность терапии составляла 16 недель, а кумулятивная доза блеомицина 345 мг.
Комбинация СВОР: цисплатин 20 мг/м 1-5 дни 1,3 недели + карбоплатин (AUC 2) 1 день 2,4 недели + цисплатин 40 мг/м 1 день 2,4 недели + блеомицин 15 мг 120-часовая инфузия 2,4 недели + винкристин 2 мг 1 день 1-6 недели + блеомицин 15 мг 1 день 1,3, 5, 6 недели. Доза карбоплатина определялась на основании формулы Calvert [169] с использованием рассчетного клиренса креатинина по Cockroft-Gault [170].
Основной задачей исследования было определение числа больных без прогрессировать заболевания в течение 1 года после завершения XT. Второстепенными задачами исследования являлись токсичность и ОВ. За нулевую гипотезу принята доля больных без признаков прогрессирования заболевания в течение 1 года после окончания химиотерапии, достигаемая при назначении стандартного режима ВЕР (50%). В качестве альтернативной гипотезы был принят аналогичный показатель 70% (Но: р0 0,50 в сравнении с HI: pi 0,70). При одностадийном дизайне исследования, двусторонней ошибке I типа 0,05 и ошибке II типа 0,2 в исследовании необходимо участие 47 пациентов. Приняв 10%-ную потерю пациентов для наблюдения, необходимое число больных составляет 51.
За период с 1997-2003 гг. в исследование II фазы было включено 55 пациентов. Медиана возраста пациентов составила 25 лет (диапазон 16-43). У 43 (78%) больных имелась гистологическая верификация диагноза. У большинства больных первичная опухоль локализовалась в яичке (65%). Высокую долю больных также составили пациенты с первичной опухолью средостения — 33%. Детальная характеристика больных представлены выше (табл. 31).
Всего было проведено 226 курсов XT, включая 55 курсов СВОР. 12 пациентов не получили весь запланированный объем XT: 4 умерло от осложнений XT, у 5 курсы ВЕР были приостановлены из-за токсичности, 3 отказались от продолжения XT. Медиана числа курсов XT составила 4 (диапазон 1-6). В связи с замедленным снижением уровней опухолевых маркеров 16 больных (29%) получили более 4 курсов XT.
Непосредственная эффективность лечения оценена у 50 пациентов. По завершении химиотерапии у четырех (8%) пациентов достигнут полный ответ, у 30 (60%) из них достигнут неполный ответ с нормализацией уровня опухолевых маркеров, у 9 (18%) — неполный ответ с повышенными маркерами, у 7 (14%) — прогрессировать заболевания. В связи с сохраняющейся после XT резидуальной опухолью 25 (45%) больным выполнено ее хирургическое удаление. Вмешательства включали в себя ЗЛАЭ — 15 (60%), удаление опухолей средостения — 6 (24%), резекции легких — 4 (16%) и резекции печени — 2 (8%). В 6 (24%) случаях была найдена жизнеспособная злокачественная опухоль, у 7 (28%) больных — зрелая тератома и у 12 (48%) — некроз опухоли. Удаление резидуальной опухоли позволило достичь полного эффекта суммарно у 15 (27%), неполного ответа с нормализацией маркеров у 20 (36%), а неполного ответа с повышенными маркерами - у 8 (16%) пациентов.
Медиана времени наблюдения за выжившими пациентами составила 96 (29-156) мес. В течение первого года после завершения XT рецидив заболевания развился у 20 (36%), еще у троих пациентов прогрессирование имело место через 18, 22 и 103 месяца. С учетом умерших от токсичности 4 больных без рецидива заболевания в течение первого года был жив 31 (56%), что ниже заранее запланированной величины (70%). К настоящему времени умерло 26 (47%) пациентов.
5 летняя ВБП и ОВ составили 47% (95%ДИ 32,6-60,1%) и 53% (95% ДИ 38,2-65,8%) соответственно (рис. 8). Необычно, что для больных с первичной ВГО средостения были достигнуты даже несколько лучшие по сравнению с остальными пациентами отдаленные результаты, их 5-летняя ОВ и ВБП составила по 60%.
Забрюшинные лимфаденэктомии
Хирургическое лечение метастазов в печень еще более редкое событие и данные, посвященные этому, немногочисленны. Исследователи из Ш доложили результаты резекций печени у 59 больных [273]. Тератома и злокачественная опухоль в печени обнаружены у 17% и 10% больных, а при некрозе в ЗЛУ некроз в печени был найден у 94%.
В другом исследовании Rivoire представил 37 аналогичных пациентов, жизнеспособная ГО была найдена 12 (32%) из них [274]. Неблагоприятными факторами прогноза были наличие эмбрионального рака в первичной опухоли, размер метастазов свыше 3 см, злокачественная ГО в печени. Схожая ситуация наблюдается и с метастазами в надключичные лимфоузлы. Частота несовпадения морфологии составляет 44%, а наличие злокачественной ГО является неблагоприятным прогностическим признаком [268, 275].
Обобщая результаты вышеуказанных исследований, можно констатировать, что тератома или злокачественная опухоль в резидуальных метастазах вне ЗЛУ присутствует не менее, чем у половины больных. Обнаружение жизнеспособной злокачественной опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком, однако ее радикальное удалении е позволяет вылечить до половины пациентов. Высокая частота несовпадения морфологии в ЗЛУ и других анатомических областях не позволяет ограничиваться одной ЗЛАЭ в случае наличия там некроза. Поэтому вся резидуальная опухоль должна быть удалена, если это технически возможно.
Менее определенным остается вопрос о совпадении морфологии между различными метастазами в легкие, что имеет большое практическое значение. Нередко, особенно у пациентов с хориокарциномой, после XT остается множественное билатеральное поражение легких. Их резекция, если и возможна, то потенциально сопряжена с неудовлетворительными отдаленными функциональными результатами в виде снижения объемов вентиляции. Первоначально Toner сообщил о несоответствии морфологии метастазов в разных легких у 3 из 8 больных [238]. Схожую высокую (20%) частоту расхождения в морфологии метастазов из разных легких у 59 больных сообщил и Schirren [265]. В противоположность этим результатам, Besse, сравнив морфологию метастазов в обоих легких у 39 пациентов, выявил ее совпадение у 95% больных [276]. В частности, среди 20 больных с некрозом в одном легком лишь у одного пациента (5%) морфология метастаза в другом отличалась (тератома). Авторы сделали вывод об отсутствии необходимости в резекции легкого при наличии некроза в противоположном. Такого же мнения придерживаются и исследователи из Ш в ранее упомянутой работе, хотя в своей статье и не приводят данные для его обоснования [272].
Остается спорным вопрос о значении полного клинического эффекта в очагах вне ЗЛУ. Masterson в 2012 г. доложил опыт MSKCC, включившем 237 пациентов с III стадией несеминомных ГО [277]. После XT у 107 (45%) был достигнут полный клинический ответ (cCR) вне ЗЛУ, остальные 130 подвергнуты резекции, из которых у 88 (66%) был найден только некроз (группа pCR). При сравнении групп cCR и pCR оказалось, что пациенты с полным эффектом имели достоверно больший шанс рецидива заболевания (5-летняя частота рецидива 28% и 7%) и худшей ВБП (87% и 96%). Даже в наиболее благоприятной группе пациентов с некрозом в ЗЛУ пациенты с cCR имели достоверно большую частоту рецидивов (16%), чем пациенты с pCR (4%). Многофакторный анализ в качестве независимых прогностических признаков, влияющих на риск прогрессировать, выделил размер ЗЛУ после XT и факт резекции очагов вне ЗЛУ.
Данное исследование еще раз подчеркивает несовпадение морфологии в различных анатомических областях. Авторы предлагают тщательный мониторинг за областями с полным эффектом либо даже выполнение резекции мест исходной локализации метастазов. Хирургическое лечение внегонадных несеминомных опухолей средостения
ВГО средостения являются достаточно редким явлением, составляя около 3% от всех ГО у мужчин. Чистые семиномы от (35% всех ВГО средостения) и зрелые тератомы (45%) имеют крайне благоприятный прогноз, не отличаясь по течению заболевания от аналогичных гонадных опухолей [278]. В противоположность им, несеминомные ВГО средостения (15-20%) характеризуются низкими показателями выживаемости и вследствие этого автоматически относятся к неблагоприятному прогнозу по IGCCCG. Как правило, у пациентов на момент диагностики уже имеется массивная опухоль переднего средостения, а меньшая эффективность XT первой линии и практически отсутствующие шансы на излечение при рецидиве делают хирургическое лечение важнейшим этапом в лечении. Публикации о ВГО средостения сводятся к немногочисленным сообщениям из отдельных клиник, обычно насчитывающим не более несколких десятков больных. В них было показано, что резидуальная опухоль после XT чаще содержит элементы тератомы или злокачественной опухоли, чем при гонадных опухолях, и, как следствие, длительная выживаемость достигается не более чем у половины больных [279-282].
Пожалуй, наибольший опыт хирургического лечения несеминомных ВГО представил в 2008 г. Kesler из Ш за период с 1981-2066 гг. [283]. 158 пациентам после проведенной XT на основе цисплатина и этопозида было проведено хирургическое вмеша 160 тельство. Распространенность процесса потребовала выполнения резекции перикарда у 74%, легких — у 56% (включая пневмонэктомию у 6%), брахиоцефальных вен/ВПВ у 25% больных. Агрессивная хирургическая тактика, включавшая и метастатэктомии в легких, позволила выполнить RO-резекцию у 99% больных. Послеоперационные осложнения были значительные и включали, главным образом, дыхательную недостаточность, развивавшуюся только у пациентов, получавших ранее блеомицин. Как следствие, послеоперационная летальность достигла 6%. Вновь подтвердилась большая частота неполного лечебного патоморфоза после XT: некроз в резецированной опухоли наблюдался в 24%, тератома — 32%, злокачественная ГО — 29% и злокачественная не-ГО (соматическая трансформация ГО) — в 15% случаях. Точные данные о продолжительности жизни авторы не представили, однако, судя по графику, 5-летняя ОВ для пациентов с некрозом, тератомой и злокачественной опухолью составила 97%, 65% и 39% соответственно. Независимыми негативными прогностическими признаками, влияющими на ОВ, явились повышенный уровень маркеров после операции и наличие тератомы или злокачественной опухоли в первичной опухоли.
Чуть позже исследователи из MSKCC на меньшем числе пациентов (п=57) подтвердили данные с Ш [284]. Злокачественная опухоль после XT оставалась у 53% больных, 5-летняя ОВ для всех пациентов составила 49%, а при наличии некроза/тератомы и злокачественной опухоли — 74% и 30% соответственно. Наличие последней в резецированном материале и повышенные маркеры перед операцией предсказывали худшую ОВ.
Меньшая, по сравнению с несеминомными опухолями яичка, эффективность XT приводит к тому, что даже в отобранной для хирургического лечения группе больных рост уровня маркеров до операции имеет место у 18-22% [283, 284]. Рост уровня маркеров свидетельствует о прогрессировании заболевания и обычно рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению. Однако, учитывая, что после второй линии XT длительную выживаемость удается достигнуть у 10% больных, агрессивная хирургическая тактика может рассматриваться как разумная альтернатива. Radaideh из Ш в 2010 г. представил отдельно результаты хирургического лечения 35 больных с ВГО средостения, у которых к моменту хирургического вмешательства отмечался рост маркеров [285]. У 69% из них в удаленной опухоли была найдена злокачественная ГО, у 23% — тератома. Длительной ВБП удалось достигнуть у 7 (20%), причем последняя совершенно не зависела от послеоперационной морфологии. Схожие результаты хирургического лечения при растущих маркерах сообщались и в MSKCC, где у 10 больных длительная ОВ составила около 15% [284].
Обобщая результаты данных исследований, можно сделать вывод о возможности выполнения радикального хирургического вмешательства у большинства пациентов с ВГО средостения, что обеспечивает длительную выживаемость у половины из них. Рост опухолевых маркеров в процессе XT является крайне неблагоприятным признаком, однако полная циторедукция даже в этом случае позволяет достичь вылечить 15-20% больных.
Оценка эффективности лечения рецидивов
Мы искусственно попытались адаптировать данную классификацию к нашей популяции больных, получавших лишь стандартную XT второй линии. Нам пришлось исключить из анализа такой признак, как «прогрессирование заболевания» в процессе первых двух курсов второй линии, во время которых обычно осуществлялся сбор периферических стволовых клеток.
Мы применили критерии классификации на нашей популяции пациентов. Группа пациентов с благоприятным прогнозом составила 44 человек, лишь один пациент умер от прогрессирования заболевания. ОВ больных из групп промежуточного (п=79) и неблагоприятного (п=35) прогноза была значимо хуже: 2-летняя ОВ составила 20% и 5% соответственно. Были получены достоверные различия при сравнении показателей ОВ между группами благоприятного и промежуточного прогноза (р 0,0001, HR 0,02, 95% ДИ 0,096-0,26), между группами благоприятного и неблагоприятного прогноза (р 0,0001, HR 0,016, 95% ДИ 0,01-0,25), а также промежуточного и неблагоприятного прогноза (р=0,0008, HR 0,51, 95% ДИ 0,27-0,71) (табл. 83, рис. 38).
В отличие от предыдущей классификации Fossa, прогностической модели Beyer удалось лучше разделить пациентов на три подгруппы, несмотря на то, что она исходно была создана для пациентов, получающих ВХТ. Проверка прогностической модели IGCCCG-2 на собственной группе больных
Как уже упоминалось выше, данная классификация была создана в 2010 г. на основе анализа данных свыше полутора тысяч пациентов. На основе 7 прогностических факторов формируются 5 прогностических групп по группам риска. Наиболее благо 218 приятная группа (очень низкого риска) не рассматривается нами в данном анализе, так как в нее по определению могли быть включены только пациенты с семиномой. В связи с отсутствием части данных у некоторых больных, определить группу риска было возможно только у 135 больных (табл. 84). Половина пациентов составила группу промежуточного риска. Показатели ОВ были практически идентичны в группах низкого и промежуточного рисков, в которых удалось достичь 5-летней общей выживаемости 24-28%. Прогноз пациентов драматически ухудшался с большим числом негативных прогностических факторов: в группах высокого и очень высокого риска аналогичный показатель составлял лишь 7% и 0% соответственно. Данной классификации удалось разделить нашу популяцию пациентов на три группы с достоверно различающимися показателями общей выживаемости:
Для сравнительного анализа наших данных с оригинальным исследованием мы искусственно выделили из последнего пациентов, не получавших ВХТ. Однако, даже несмотря на это, выживаемость наших больных уступала показателям оригинального исследования во всех прогностических подгруппах. Одним из возможных объяснений является различия в режимах второй линии. Для проверки данного предположения мы проанализировали ОВ пациентов в прогностических группах в зависимости от режимов XT второй линии (табл. 85).
Гистологическая характеристикапервичной опухоли:наличие эмбрионального рака отсутствие эмбрионального рака наличие опухоли желточного мешка отсутствие опухоли желточного мешка наличие семиномы отсутствие семиномы наличие тератомы отсутствие тератомы 31 1832 22 34 23 33 19 0,18 0,190,090,58 0,74(0,4607-1,159) 0,75(0,4785-1,158)0,65 (0,4232-1,078)1,1 (0,7296-1,743)
Признаками, ассоциированными с достоверно лучшей ОВ пациентов с рецидивами, оказались: локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинном пространстве, исходные уровни маркеров на момент начала первой линии XT АФП менее 1000 МЕ/мл и ЛДГ менее 1,5 от ВГН, благоприятный прогноз по классификации IGCCCG.
На следующем этапе были проанализированы признаки, отражающие особенности проводимой первой линии XT и ее эффективность. Проанализированные прогностические признаки представлены в таблицах 87 и 88. Как видно из таблицы 87, факторами, ассоциированными с лучшей продолжительностью жизни больных с рецидивами, оказались: объективный ответ или стабилизация на фоне XT I линии, выполненное хирургическое удаление остаточной опухоли после завершения XT I линии.
Как видно из таблицы 88, факторами, положительно влияющими на ОВ больных с рецидивами, являлись: «светлый промежуток» от завершения первой линии до рецидива от 6 до 12 месяцев, начало терапии рецидива после 1998 г. и уровень ЛДГ менее 1000 Е/л ( 2,22 верхних границ нормы) до начала II линии химиотерапии.
Использовав вышеуказанные признаки, нами был проведен многофакторный регрессионный анализ Сох. По его результатам независимыми негативными прогностическими факторами, определяющими продолжительность жизни больных с рецидивами, стали следующие: уровень ЛДГ перед началом XT I линии свыше 675 ед/л (1,5 х ВГН), первичная опухоль средостения, прогрессирование заболевания в процессе XT I линии,
225 уровень ЛДГ 1000 ед/л (2,22 х ВГН) на момент начала II линии XT (табл. 90). Формально, локализация первичной опухоли оказалась статистически погранично незначимой, однако, учитывая, что данный фактор является общепризнанным фактором прогноза, было решено из финальной модели его не исключать.
Из 158 больных хирургическое лечение при рецидиве было выполнено 60 (38%), в том числе 6 больным после 3-4 линий терапии. По сравнению с XT группой данная группа комбинированного лечения имела больше благоприятных прогностических признаков: был лучше прогноз по IGCCCG, реже наблюдалось прогрессировать в процессе XT I линии, на момент рецидива было меньшее число пораженных областей (табл. 93). Собственно, данные различия и являлись первопричиной разделения пациентов в обе группы, так как хирургическое лечение чаще и выполнялось пациентам без прогрес-сирования болезни в процессе XT и имеющих относительно небольшие, резектабельные проявления заболевания. Группа же только хирургического лечения была наиболее выигрышной в прогностическом плане. Хирургическое вмешательство в ней, как правило (у 20 из 21 пациента), выполнялось при прогрессировании заболевания на фоне нормальных уровней маркеров и у 71% из них в резецированной резидуальной опухоли отсутствовала злокачественная опухоль.