Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Клиническое течение рака шейки матки 17
1.2. Проблемы лечения рака шейки матки. 18
1.3. Лучевая терапия 20
1.4. Хирургическое лечение. 26
1.5. Химиотерапия местно-распространенного рака шейки матки 28
1.6. Иммунотерапия местно-распространенного рака шейки матки 36
1.7. Паллиативная терапия местно-распространенного рака шейки матки
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Клиническая характеристика больных 42
2.1.1. Определение стадий рака шейки матки 42
2.1.2. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
2.2. Методы исследования 49
2.2.1. Методы лабораторного исследования 49
2.2.2. Лучевые методы диагностики 53
2.3. Лечение больных, включенных в исследование 63
2.3.1. Сочетанное лучевое лечение 65
2.3.2. Комплексное лечение больных местно-распространенным РШМ с 66
включением в программу лечения неоадьювантной химиотерапии
2.3.3. Одновременная химиолучевая терапия больных местно- распространенным РШМ
2.3.4. Иммунотерапия больных местно-распространенным РШМ (IIIB и IVA стадии)
2.3.5. Паллиативное лечение больных местно-распространенным РШМ 71 (IIIB и IVA стадии)
2.4. Оценка результатов лечения 72
Глава 3. Комплексное лечение больных местно-распространенным РШМ
3.1. Сочетанное лучевое лечение 73
3.1.1. Осложнения после сочетано-лучевого лечения 83
3.1.2. Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов МРРШМ после сочетано-лучевого лечения
3.1.3. Результаты лечения 91
Резюме 93
3.2. Комплексное лечение больных МРРШМ с включением неоадъвантной химиотерапии
3.2.1.Осложнения после комплексного лечения МРРШМ, 107
с включением в схему НАПХТ
3.2.2. Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов МРРШМ после комплексного лечения с включением в схему НАПХТ
3.2.3. Результаты лечения
Резюме 117
3.3. Комплексное лечение больных МРРШМ с включением в схему неоадъювантнойвнутриартериальнойполихимиотерапии
3.3.1. Осложнения после комплексного лечения МРРШМ с включением в схему ВАПХТ
3.3.2 Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов РШМ после комплексного лечения с включением в схему ВАПХТ
3.3.3. Результаты лечения 138
Резюме 140
3.4. Химиолучевое лечение МРРШМ 141
3.4.1. Осложнения и побочные эффекты химиолучевой терапии больных МРРШМ
3.4.2. Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов МРРШМ после химиолучевого лечения
3.4.3. Результаты химиолучевой терапии больных МРРШМ 159
Резюме 160
Глава 4. Иммунотерапия МРРШМ 162
Резюме 173
Глава 5. Паллиативная терапия и паллиативная помощь в лечении больных раком шейки матки IIIВ и IVА стадии
5.1. Непосредственные результаты паллиативной химиотерапии у больных МРРШМ IIIВ и IVА стадии и рецидивом заболевания Резюме 182
Глава 6. Клиническое сопоставление результатов комплексного лечения больныхМРРШМ
6.1.Сравнительная характеристика осложнений после четырех программ лечения МРРШМ
6.2. Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов 204 МРРШМ после четырех программ лечения
6.3. Сопоставление результатов лечения МРРШМ 206
Резюме 211
Заключение 212
Выводы 231
Практические рекомендации 235
Список использованной литературы 237
Список сокращений
- Лучевая терапия
- Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
- Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов МРРШМ после сочетано-лучевого лечения
- Осложнения и побочные эффекты химиолучевой терапии больных МРРШМ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Эффективное лечение местно-распространенных
форм рака шейки матки (РШМ) остается одной из важнейших медико–социальных
задач современной онкогинекологии. По данным ВОЗ, в 2002 г. было выявлено
около 493,2 тыс. больных РШМ и зафиксировано 274,0 тыс. смертей от этого
заболевания,а в 2010 г. зарегистрировано уже 529,800 новых случаев РШМ
и 275,0тыс.смертей (InternationalCollaborationofEpidemiologicalStudiesonCer-
vicalCancer, 2006;FerlayJ., SoerjomataramI., DikshitR. [etal.],
2014;JemalA.,BrayF. [etal.], 2011).Распространенность РШМ в России в 2014
г. составила 118,6 на 100 тыс. населения (Каприн А.Д.,2015).За период с 2005
по 2010 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 13,9%. Заболе
ваемость раком шейки матки в России с 12,4 на 100 тыс. женского населения
в 1989 г. увеличиласьдо 14,3 на 100 тыс. в 2010 г. (Аксель Е.М., 2012).
Удельный вес рака шейки матки в структуре онкозаболеваемости женщин в 2014 г., согласно отчетам онкологической службы Республики Таджикистан, составил 17,9%. При этом показатель смертности от РШМ в Республике Таджикистанза тот же период равнялся 7,8%. К 2020 г. прогнозируется рост стандартизованного показателя заболеваемости РШМ на 15,3 на 100 тыс. нас, а смертности на 5,5 на 100 тыс. населения.
Местно-распространенные формы рака шейки матки (T2a-4N0-1M0 стадии) в структуре впервые выявленных случаевв Республике Таджикистан составили 81,6%(Умарова С.Г., 2014).
У 75% больных раком шейки матки лучевая терапия применяется в качестве самостоятельного и единственного,и наиболее эффективного метода лечения больных с распространенным процессом (Кравец О.А., 2010;Крейнина Ю.М.,2011;Бахшинян Э.Р.,2014).
Доступность методов лечения и условия его проведения, несомненно, отражаются на исходах заболевания. В республике, с численностью населения 8,5 млн. человек, из которых 4,4 млн.составляют женщины, функционирует одно радиологическое отделение в г. Душанбе при ГУ Республиканский
онкологический научный центр Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан.Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 25% зависит от аппаратного оснащения,на 25% - от выбора радиационного плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения и на 50% - от радиочувствительности опухоли (Мошуров И.П.,2014;StewartA.J., 2006). Таким образом, для практического здравоохранения Таджикистана эффективное лечение местно-распространенных форм рака шейки матки (МРРШМ) остается важнейшей медико-социальной задачей.
Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемо
сти и качества жизни больных МРРШМ связываются большинством иссле
дователей с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с
включением в программы лечения химиотерапии(Ашрафян
Л.А.,2014;Benedetti-PaniciP., 2007; ChuangL., 2015).
Лечение местно-распространенного рака шейки матки в странах, имеющих низкие показатели экономических ресурсов, к каковым относится Республика Таджикистан, представляет особые сложности. Как известно, в странах с ограниченными ресурсами злокачественные новообразования не считаются приоритетной проблемой здравоохранения, поскольку основную угрозу в этих регионах представляют инфекционные болезни. Тем не менее, уровень заболеваемости злокачественными опухолямиженщин увеличился за последние 5 лет до 40,2 на 100 тыс. населения и рак шейки матки в этом списке лидирует.
Если в таких странах как Россия, имеющих значительные ресурсы, увеличивается доля больных раком шейки матки в ранних стадиях(I–II стадии составляют 62,3%(Каприн А.Д.,2015)), то в нашем регионе прогрессивно увеличивается число запущенных форм рака шейки матки. В Таджикистане более 60% больных обращаются к онкологам в III-IV стадии рака шейки матки. Своевременная диагностика и лечение местно-распространенного рака шейки матки требуют больших человеческих, технологических, лекар-4
ственных и реабилитационных ресурсов. К сожалению, в регионах с ограниченными экономическими возможностями врачу и больной не всегда доступны необходимые высокотехнологичные методы диагностики и терапии.
С другой стороны, Таджикистан относится к числу регионов высокой рождаемости, более 52% больных, страдающих раком шейки матки, много-рожавшие женщины со всеми сопутствующими осложнениями, обусловленными частыми родами, короткими интервалами между ними, алиментарной недостаточностью. Среди гинекологической патологии превалировали разрывы шейки матки, урогенитальные инфекции. Среди соматической патологии в этой группе женщин преобладали железодефицитная анемия, иммуно-дефицитные состояния (Умарова С.Г., 2014; Юлдашева Н.Ш., 2015).
Одним из препятствий для полноценного лечения и реабилитации больных местно-распространенным раком шейки матки являются особенности менталитета у женщин региона. Прежде всего, существующие заблуждения о неизлечимости рака, отсутствие доверия к врачам, стеснение обсуждать гинекологические вопросы, отказ от радикальных методов лечения приводят к позднему обращению к онкологам, а следовательно ухудшается прогноз болезни и качество жизни пациенток.
Малые ресурсы здравоохранения и нехватка личных средств на лечение местно-распространенного рака шейки матки диктуют необходимость постоянного поиска адекватных подходов к решению существующей проблемы. На проходящем в Ташкенте (2015 г.) Международном форуме лидеров противораковой борьбы в Центрально-азиатском регионе с участием ведущих консультантов ВОЗ и неправительственных международных организаций большое внимание уделялось этой проблеме. Существующие программы и протоколы по борьбе со злокачественныминовообразованиями содержат целенаправленные задачи по улучшению ситуации, в частности результатов лечения местно-распространенного рака шейки матки в регионе. Но реализация этих задач требует значительных ресурсов, в связи с чем, участники
рекомендовали адаптировать существующие методы диагностики и лечения патологии к условиям регионов с ограниченными ресурсами.
Таким образом,предпринята попытка не только оценить результаты доступных методов диагностики и лечения, но и адаптировать их к условиям региона. При этом первостепенной задачей было приблизить результаты лечения к существующим в клиниках с хорошими ресурсами. Сегодняшние реалии кризиса, глобальное перераспределение ресурсов придают поднятой проблеме большую актуальность и дискутабельность.
Цель работы. Целью настоящего исследования является улучшение
непосредственных и отдаленных результатов лечения местно-
распространенного рака шейки матки в специфичных условиях Республики Таджикистан.
Задачи исследования:
-
Провести анализ результатов сочетано-лучевой терапиив комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки. Оценить непосредственную и пятилетнюю выживаемость.
-
Оценить эффективность химиолучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки, дать анализ его осложнениям. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты.
-
Изучить возможности лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием системнойнеоадъювантной химиотерапии в двух режимах(DDP+FUиDDP+FU+DOX)с одинаковыми последующими этапами комплексного лечения, сравнить непосредственные и отдаленные результаты.
-
Изучить возможности, эффективность и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки с неоадъювантной внутриартериальнойполихимиотерапией.
-
Провести сравнительный анализ эффективности всех использованных методов лечения больных местно-распространенным раком шейки матки.
-
Определить частоту, характер и тяжесть осложнений (по шкале RTOG/EORTIC, 1995г.) у пациенток с местно-распространенным раком шейки матки, получивших в комплексном лечении системную и внутриартери-альную неоадъювантную химиотерапию, сочетано-лучевую терапиюи хи-миолучевое лечение. Провести их сравнительный анализ.
-
Изучить и сравнить степень лекарственного патоморфоза опухоли у больных местно-распространенным раком шейки матки после проведения неоадъювантного этапа лечения и определить его практическую значимость.
-
Провести анализ возможностей МРТс контрастнымусилениеми УЗ-исследования с цветовым допплеровским картированием в мониторинге лечения местно-распространенного рака шейки матки.
-
Изучить основные показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных местно-распространенным раком шейки матки в процессе лечения и в состоянии длительной ремиссии, оценить возможности иммунотерапии.
-
Определить возможности и роль паллиативной терапии у больных раком шейки маткиIV стадии.
Научная новизна.В работе впервые в Республике Таджикистан на достоверно большом клиническом материале одного онкологического учреждения представлены оптимально адаптированные методологические подходы к терапии местно-распространенного рака шейки матки, с учетом экономических возможностей здравоохранения республики и населения.
Впервые сопоставлены результаты различных схем комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки достаточно больших исследуемых групп на клиническом материале одной клиники.
Сделана попытка введения в схему неоадьювантнойхимиотерапии
DDP+FUприменениепрепарата доксорубицинв комплексном лечении
МРРШМ. Рассмотрены результаты лечения при различных путях введения препаратов (DDP+FU+DOX),а именно системном и внутриартериальном.
Установлено, что наиболее высокоэффективным методом является комплексная терапия с включением неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии, которая обеспечивает высокую концентрацию цитостатиковв бассейне кровоснабжения опухолевой ткани.
Впервые проведено клиническое сопоставление результатов лечения, частоты, характера и тяжести осложнений (по шкале RTOG/EORTIC, 1995г.) у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших нео-адъювантную(системную и внутриартериальную) химиотерапию в комплексном лечении, сочетано-лучевую терапию, химиолучевое лечение.
Показано, что цитологический метод исследования сопоставим с гистологическим, может быть использован в мониторинге эффективности лече-ния,и достоверно свидетельствует о выраженности противоопухолевого действия применяемых химиопрепаратов.
Установлено,что проведениеМР-исследования с контрастным усилением иУЗИ в 3D с цветовым допплеровским картированием являются надежными и сопоставимыми методамивстадировании РШМ, и позволяют осуществлять мониторинглечения.
Впервые показано, что нарушения иммунной системы сохраняются у больных МРРШМ,находящихся в длительной клинической ремиссии, что является показанием для проведения иммунотерапии.
Впервыеизучены возможности паллиативной химиолучевой и химиотерапии (DDP+FU+DOX)при генерализованных формах рака шейки матки, при этом определены критерии качества жизни больных в процессе и после лечения.
Теоретическая значимость. На репрезентативном материале ГУ Рес
публиканского онкологического научного центра Министерства здравоохра
нения и социальной защиты населения Республики Таджикистан изучены
непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-
распространенного рака шейки матки в условиях ограниченных экономических ресурсов.
Полученные в исследовании данные позволяют сформулировать стратегию лечения в условиях регионов с ограниченными ресурсами.
Результаты выполненного исследования позволяют оценить качество
оказываемой специализированной помощи больным местно-
распространенным раком шейки матки, наметить пути усовершенствования профилактики, диагностики и лечения исследуемой патологии.
Практическая значимость. Полученные результаты убедительно до
казали, что в регионах с ограниченными экономическимиресурсами оптими
зацию лечения местно-распространенного рака шейки матки можно осуще
ствить путем использования полихимио- и лучевой терапии в различных ва
риантах, как самостоятельно, так и в плане комплексного лечения. Разрабо
танная схема неоадъювантнойвнутриартериальной полихимиотерапии явля
ется эффективной и обеспечиваетвозможность локального воздействия на
первичную опухоль и пути регионарного метастазирования.Предложенные
методы контроля за иммунной системой в динамике и применение иммуно
стимулирующей терапии значительно улучшают общее состояние больных,
позволяют провести химиолучевое лечение у больных местно-
распространенным раком шейки матки без тяжелых осложнений.Проведение паллиативной терапии у больных местно-распространённым раком шейки матки в стадии генерализации опухолевого процесса, безусловно, улучшает качество жизни больных, снижает интенсивность общесоматических синдромов болезни.
Положения, выносимые на защиту:
1. Ограниченные экономические ресурсы в Республике Таджики
стан диктуют необходимость использования малозатратных, но эффективных
и адаптированных подходов к лечению местно-распространенного рака шей
ки матки.
2. Сочетанная лучевая и химиолучевая терапия являются основными
методами лечениярака шейки матки. Несмотря на относительно высокую
степень осложнений, химиолучевая терапия являетсянаиболее эффективной
(общая 5- летняя выживаемость составила 75,6±6,2%, безрецидивная – 60,4±7,1%).
3. Включение химиотерапии в комплексное лечение местно-
распространенного рака шейки матки значительно улучшает результаты. До
бавление доксорубицина к существующей схеме(DDP+FU) повышает эффек
тивность лечения и увеличивает общую 5-летняя выживаемость на9,7%.
-
Неоадъювантная внутриартериальная полихимиотерапия является наиболее эффективным и высокотехнологичным, но дорогостоящим методом лечения. В связи с этим, в регионе с ограниченными экономическими ресурсами методом выбора должна стать системная неоадъювантная химиотерапия, обладающая почти такой же эффективностью, но значительно меньшей стоимостью.
-
Адекватная паллиативная химио- и/или лучевая терапия при генерализованных формах рака шейки матки, улучшает качество жизнипациен-ток, приводит к снижению интенсивности болевого синдрома, психоэмоциональной депрессии, создает обнадеживающее благополучие в повседневной жизни больных и их родственников.
Апробация работы и личный вклад автора. Основные результаты настоящего исследования доложены на: 50 научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2002);III съезде онкологов СНГ (Минск, 2004); конференции «Современные технологии и новые подходы в медицине» (Турсунза-де, 2007);V съезде онкологов стран СНГ (Ташкент, 2008);VI съезде онкологов стран СНГ (Душанбе, 2010); VII съезде онкологов стран СНГ (Астана, 2012); VIII съезде онкологов СНГ (Казань, 2014); научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья населения» (Душанбе, 2013); научно-практической конференции«Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований»(Душанбе, 2013); III конгрессе онкологов Узбекистана (Ташкент, 2015).
Диссертационная работа апробирована 18 июня 2015 г. на заседании
совместной экспертно-проблемной комиссии Государственного учреждения
Республиканский онкологический научный центр и Министерства здраво-охраненияи социальной защиты населения Республики Таджикистан, и 11 ноября 2015г. на межотделенческой конференции Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена – филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Автором лично разработаны анкеты-опросники для больных местно-распространенным раком шейки матки, собран клинический материал, проанализированы результаты диагностики и лечения местно-распространенного рака шейки матки. План диагностических и лечебных мероприятий разработан и осуществлен лично автором. Она выполняла оперативные вмешательства у всех больных и участвовала в проведении комбинированного и комплексного лечения.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертационной работы используются в практической деятельности гинекологических отделений республиканского и областных онкологических центров Таджикистана. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедр онкологии, акушерства и гинекологии Таджикского государственного медицинского университета и ГОУ «Институт последипломного образования в сфере здравоохранения Республики Таджикистан».
Диссертант участвовала в разработке «Национальной программы по профилактике, диагностике и лечению злокачественных новообразований в Республике Таджикистан на 2010-2015 гг.», утвержденной постановлением Правительства Республики Таджикистан за №587 от 31.10.2009 г. и «Стандартов по предоставлению паллиативной помощи» (2015).
Публикации.Поматериалам диссертации опубликовано 57 научных работ, 11 из которых опубликованы в рецензируемых изданиях из перечня ВАК РФ, рекомендованного для публикации материалов диссертационных
работ. Выпущено 4 учебно-методических пособия, имеется 1 патент на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 271страницекомпьютерного текста, иллюстрирована 62 рисунками и 47 таблицами. Указатель использованной литературы содержит 288 источников, из них 158 на русском и 130 - на иностранных языках.
Лучевая терапия
Рак шейки матки у большинства больных отличается "ортодоксальным" клиническим течением в отличие от многих локализаций злокачественных опухолей, при которых отмечаются быстрый рост и сочетание различных вариантов метастазирования (например, при злокачественных опухолях яичника). Формирование микроинвазивного рака из дисплазии и cancer in situ занимает от 2 до 12 лет [15, 16, 39, 66, 67, 68]. Учитывая, что возраст больных дисплазией и преинвазивным раком шейки матки в среднем на 10 лет меньше, чем инвазивным, можно предположить существование сравнительно длительного латентного периода, предшествующего инвазии. Затем происходит дальнейшее развитие инвазивного рака, которое может привести к потере дифференцировки опухоли и увеличению скорости ее роста. Следующий этап - местно-регионарное распространение, причем темп развития этого процесса высокий. Для прямого роста опухоли наиболее характерны инфильтрация кардинальных, пузырно-маточных и крестцово-маточных связок, а в далеко зашедших случаях - мочевого пузыря и прямой кишки. Инфильтрация окружающих тканей значительно сужает возможность применения хирургического лечения и оказывает неблагоприятное влияние на прогноз заболевания. Следует отметить, что РШМ в течение длительного времени имеет только местное или местно-регионарное распространение [68].
Возникновение регионарных метастазов знаменует важный поворотный момент в клиническом течении заболевания. Однако следует учитывать, что метастазы в лимфатических узлах таза у многих больных остаются локализованными сравнительно длительное время и часто успевают привести к летальному исходу без образования отдаленных метастазов. Возникновение ор-тоградных метастазов в поясничных, парааортальных и ретроградных в паховых лимфатических узлах свидетельствует о широкой лимфогенной дис-семинации. Такова последовательность событий клинического течения рака шейки матки: от дисплазии и cancer in situ - к инвазивному росту в строму, от местно-регионарного к отдаленному метастазированию и затем к смерти от рака. В пределах этих общих особенностей возможны значительные индивидуальные отклонения, в результате чего у некоторых больных отмечается сравнительно медленное развитие заболевания, а у других - острое, крайне неблагоприятное клиническое течение [67, 68].
Считается, что поражение лимфатических узлов является прогностически неблагоприятным признаком. Значительная часть больных при первичном обращении уже имеют лимфогенные метастазы, частота их при РШМ IB стадии составляет 15-18%, II стадии - 25-30, III стадии - 50-60% [73, 77, 85, 218]. Частота метастазов в тазовые лимфоузлы при IIВ стадии РШМ, по данным хирургического лечения, составляет 35-45,8% [204, 205], в парааорталь-ные лимфоузлы - от 4,5 до 7,2% [205]. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является определяющим фактором прогноза у операбельных больных РШМ [214, 284].
Пятилетняя выживаемость больных РШМ IB-IIА стадий без метастазов в лимфоузлы составляет 93%, с метастазами в лимфоузлы варьирует в пределах 59-66%, при поражении 4 и более лимфоузлов выживаемость снижается до 11-24% [288]. Показано увеличение частоты метастатического поражения лимфатических узлов таза в три раза, при сочетании РШМ с беременностью по сравнению с небеременными заболевшими женщинами [141].
Следует отметить, что в регионе Средней Азии РШМ более чем у 60% больных диагностируется во II–III стадиях и результаты лечения диктуют необходимость проведения направленных исследований в этой области клинической онкологии [139, 140, 142].
Планирование лечения больных раком шейки матки вызывает многочисленные споры. В начале ХХ века решение было простым: "больных раком шейки матки, которых можно оперировать, надо оперировать". Однако, начиная с 20-х годов прошлого века появилось много сторонников лучевой терапии рака шейки матки. Эффективность ее, по мере совершенствования аппаратуры и методов ее использования, прогрессивно возрастает [110, 118, 233, 280, 283].
Несомненно, и сегодня остается справедливым положение, что лучевая терапия имеет ведущее значение в лечении большинства больных раком шейки матки, а комбинированный и сочетанный лучевой методы не конкурируют, а дополняют друг друга.
В последнее десятилетие многие ведущие медицинские центры пытаются внедрить в клиническую практику лечения местно-распространенных форм рака шейки матки лекарственное лечение [36, 47, 48, 70, 72, 73, 94, 137, 150, 186, 266].
Химиотерапия местно-распространенных форм рака шейки матки явля ется сложной клинической задачей, что обусловлено, прежде всего, относи тельной резистентностью плоскоклеточного гинекологического рака к большинству имеющихся цитостатиков [26, 75, 76, 160, 161, 166]. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия – в режиме монотерапии или в сочетании с оперативным вмешательством - широко используется при лечении местно-распространенного РШМ (IB2-IVА стадии) [186]. Выбор метода лечения РШМ IB2-IIА стадий в Европе и США в настоящее время различается: в некоторых клиниках выполняется операция с последующей лучевой терапией с или без химиотерапии, а в некоторых проводится только химиолу-чевое лечение; в качестве возможной альтернативы для стадии IB2 изучается применение неоадъювантной химиотерапии с последующей радикальной операцией [165, 167, 186, 215].
Выбор метода лечения больных РШМ IIB стадии составляет предмет многолетних дискуссий между онкологами-гинекологами, лучевыми терапевтами и хирургами [46, 84, 145, 146, 152, 194]. По данным отчета FIGO [176, 221], основным методом, применявшимся при лечении РШМ II стадии в 1996-1998 гг., была лучевая терапия, которая использовалась у 65% больных; у 10% больных применялось хирургическое лечение с последующей лучевой терапией, у 6% - лучевая терапия с последующей операцией и у 5% - хи-миолучевое лечение. При III стадии РШМ лучевая терапия, как самостоятельный метод, использовалась у 75% больных, 9% пациенток получали хи-миолучевое лечение, и 2% были прооперированы с последующей лучевой терапией [83, 88]. Онкогинекологи Петербургской школы считают, что использование комбинированного лечения РШМ II стадии является неоправданно ограниченным и составляет 3,3% [104].
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
При анализе эффективности сочетано-лучевого лечения по стадиям было выявлено, что наибольший положительный эффект зафиксирован при T2aN0-1M0 стадии: средний объем шейки матки до лечения составил 12,9 см3, после лечения - 6,1 см3.Средний объем шейки матки при T2bN0-1M0 стадии до лечения составил 53,2 см3, после лечения - 12,2 см3. Изучение динамики изменения объема шейки матки при T3aN0-1M0 стадии показало, что до лечения он составил 77,4 см3, после лечения - 12,2 см3. Недостаточная регрессия опухоли зафиксирована в основном у больных с большими размерами первичной опухоли, превышавшими 4 см.
Для оценки эффективности сочетано-лучевой терапии мы использовали, как объективные, так и субъективные критерии. К субъективным критериям относились: уменьшение или полное прекращение кровотечения, уменьшение интенсивности болевого синдрома, улучшение общего состояния больных.
Согласно изменениям жалоб пациенток, патологические кровянистые выделения уменьшились на 75% только после дистанционной радиотерапии суммарной очаговой дозой 30 Гр. Лимфорея уменьшилась на 80%. У 60% больных МРРШМ болевой синдром либо отсутствовал, либо отмечалось значительное уменьшение интенсивности болей после I этапа лучевой терапии (Таблица 8). УЗ-исследование в динамике в режиме 2 и 3D с измерением объема шейки матки показало: средний объем шейки матки до лечения в T2aN0-1M0 стадии составлял 12,9 см3, в стадии T2bN0-1M0 - 53,2 см3, и в стадии T3aN0-1M0 - 77,4 см3. В промежутке между курсами лечения, т.е. в процессе: средний объем шейки матки в T2aN0-1M0 стадии составлял 12,2 см3, в стадии T2bN0-1M0 - 18,7 см3, и в T3aN0-1M0 стадии - 22,5 см3.
После полного сочетанного лучевого лечения: при T2aN0-1M0 стадии объем шейки матки составлял 6,1 см3, вT2bN0-1M0 стадии – 12 см3, и в T3aN0-1M0 стадии – 12 см3. При УЗИ в ангиографическом режиме положительная динамика от проведенного лечения проявлялась визуальным уменьшением васкуляризации опухоли шейки матки и повышением индекса резистентности.
Магнитно-резонансное исследование в плане контроля эффективности проведенной сочетано-лучевой терапии в динамике после лечения в сроки от 3 месяцев до года произведено 26 больным исследуемой группы. Всем больным была проведена МРТ с контрастным усилением, так как это позволяет дифференцировать реактивный отек стромы стенки органа от опухолевой инфильтрации. Это основано на способности интенсивно накапливать контраст опухолевой тканью и, напротив, при реактивном отеке и фиброзе контраст тканью не накапливается. Таблица 8
Примечание: p – статистическая значимость различий показателей междуначалом лечения и в конце (по критерию 2 с поправкой Йатса). В связи с тем, что во время проведения лучевой терапии и в раннем пострадиационном периоде все ткани, входящие в зону облучения, дают повышенный МР-сигнал и интенсивно накапливают контрастное вещество, повторные МРТ с контрастным усилением проводились не менее чем через 6 месяцев. На произведенных снимках уменьшение опухоли в размерах зафиксировано в 17 случаях, при этом нормальная анатомия шейки матки с восстановлением проксимальных отделов влагалища отмечена у 8 пациенток. У 7 больных при МР-исследовании выявлена полная регрессия опухоли, в том числе у 3 после комбинированного лечения, включавшего оперативное вмешательство (Рисунок 18).
В 6 случаях отмечено уменьшение размеров опухоли шейки матки до 50%. У 4 пациенток зафиксировано уменьшение размеров опухоли до 25%, что соответствует стабилизации опухолевого процесса после проведенного лучевого лечения, т.е. свидетельствует о низкой эффективности проведенного лечения. Все эти больные получали в дальнейшем химиотерапию с паллиативной целью. В исследованиях МРТ снимков в 3 случаях выявлено увеличение размеров матки со скоплением жидкости в полости матки (гидрометра), при этом интенсивность МР-сигнала в области шейки матки снижалась (Рисунок 19). Очевидно это связано с развитием фиброзных изменений после проведенного лучевого лечения и вследствие развития лучевого стеноза с последующим развитием серозометры. В 5 наблюдениях при проведении МРТ исследования выявлено утолщение стенки прямой кишки с инфильтрацией околокишечной клетчатки. У всех этих больных клинически выявлен постлучевой ректит.
Продолженный рост опухоли на основании проведенных МРТ исследо ваний отмечен у пациенток, которым было проведено полное сочетано лучевое лечение. На неэффективность проведенного лечения указывал тот факт, что опухоль не уменьшалась в размерах, для нее были характерны бугристые размытые контуры, наличие уретерогидронефроза. В 2 случаях при МР-исследовании подтвердился ректовагинальный свищ.
В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые осложнения, которые оценивались согласно классификации Радиотерапевтической Радиологической Группы совместно с Европейской Радиотерапевтической Онкологической Группой по Исследованию и Лечению Рака (EORTC/RTOG).
При проведении лучевой терапии чаще всего имели место анемия, лейкопения, лучевые реакции со стороны мочевого пузыря, влагалища и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. На долю ранних лучевых реакций III и IV степени пришлось только 1,9 и 0,6% соответственно. Ранних лучевых реакций, приведших к летальному исходу, не отмечено. Среди осложнений лучевой терапии доминировали осложнения I степени, на долю которых пришлось 63,4% от общего числа осложнений. То же можно сказать и о ранних лучевых реакциях всех локализаций, кроме кожных.
Осложнения, возникшие в процессе лучевого лечения, проявлялись уже после проведенного этапа расщепленного курса лучевого лечения. Это чаще всего были эпителииты кожи промежности и области лобка. Проявлялось это как потемнение и отек кожи в указанной зоне, появлением зуда и чувства жжения у 102 (64,1±3,8%) больных из 159. По нашему мнению, большой процент осложнений покровного эпителия связан с недостаточной проникающей способностью радиоактивного источника 60Со.
Выраженность лучевой реакции слизистой шейки матки и влагалища у больных в виде эпителиитов и пленчатых эпителиитов в ранних сроках наблюдалась в 86,2±2,7% случаях.
Острые гематологические осложнения составили 76,7%, в основном это были осложнения I и II степени тяжести. Анемия легкой и средней степени тяжести (Hb 7,5-9,5 г/л) имела место в 49,69% случаев, Hb 7,5 г/л - в 5,7% случаев. Лейкопения I и II степени тяжести (3,0х1000-4,0х1000) зафиксирована в 20,8% случаев, тяжелая лейкопения (1,0х10002,0х1000) отмечена у 1 больной.
Среди осложнений, возникших в процессе лечения и в течение первых трех месяцев после его окончания, были циститы – у 42 (26,4±3,4%) больных; лучевые повреждения кишечника отмечены в 46 (28,9±3,5%) случаях, по вреждения преимущественно носили характер энтероколита – у 28 (17,6±3,0%) больных (Таблица 9). С целью профилактики гематологических осложнений в практику лечения в последние годы предложено и внедрено применение комбинированного иммуностимулирующего препарата Тимофер (в Республике Таджики 85 стан рег. № 002866 от 17.02.2012 г.), содержащего препараты железа (координационные соединения дипептида изолейцил-триптофан с сульфатом железа (II)), который в нашем исследовании получали 36 больных МРРШМ
Частота и сроки появления рецидивов и отдаленных метастазов МРРШМ после сочетано-лучевого лечения
Учитывая тот факт, что многие противоопухолевые препараты вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошноту и рвоту), а используемые нами препараты относятся к V (цисплатин), и III (адриабла-стин и 5-фторурацил) эметогенным классам, мы проанализировали частоту и степень выраженности эметических осложнений и выявили, что у 3 (6,1%) больных этих явлений не наблюдалось, во всех остальных случаях отмечались только I - в 16 (32,7%) и II степени токсичности - в 23 (46,9%) случаях.
Кардиотоксичности, регистрируемой на ЭКГ в процессе лечения, у исследованных нами больных выявлено не было, т.к. они максимально получали 80-100 мг доксорубицина, что было намного меньше пожизненно допустимой суммарной дозы (500-560 мг).
Из осложнений ВАПХТ, непосредственно связанных с попаданием химиопрепаратов за пределы передней порции внутренней подвздошной артерии, в 1 (2,0%) случае наблюдался некроз стенки мочевого пузыря, в 1 (2,0%) - почечная недостаточность при использовании больших доз контрастного вещества. При попадании химиопрепаратов за пределы внутрен 133 ней подвздошной артерии и в ягодичную артерию у 4 (8,2%) больных отмечались боли в ягодицах, в 2 (4,1%) случаях с некрозом кожи и мышц, в 4 (8,2%) случаях имела место ишемия нижних конечностей.
Среди особенностей хирургического лечения стоит подчеркнуть повышенную кровоточивость тканей, которая наблюдалась у 8 (16,3%) пациенток, а также склероз клетчатки забрюшинного пространства, что технически значительно затрудняло проведение лимфодиссекции в 1 (2,0%) случае. У 4 (8,2%) больных кровопотеря во время операции превысила 1500 мл. При анализе интраоперационных осложнений выявлено, что они относились к разряду урологических: в 1 случае произведена перевязка мочеточников с одной стороны, еще в 1 - ранение мочевого пузыря.
Анализ послеоперационных осложнений показал, что лимфатические кисты наблюдались в 4 (17,4%) случаях - у 1 больной с T2aN0-1M0 стадией заболевания, у 2 пациенток при T2bN0-1M0 стадии, и у 1 - при T3aN0-1M0 стадии. Среди гематологических осложнений превалировала анемия, обусловленная интраоперационной кровопотерей.
С целью объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые повреждения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации EORTC/RTOG.
К ранним осложнениям лучевого лечения были отнесены эпителииты кожи промежности и области лобка, потемнение и отек кожи в указанных зонах, зуд и чувство жжения были отмечены в 35 случаях из 49, что состави ло 71,4% (Таблица 22). Выраженность лучевой реакции слизистой шейки матки и влагалища у больных в виде катаральных и пленчатых эпителиитов в ранних сроках наблюдалась в 37 (75,5%) случаях. В лечении эпителиитов впервые применили 1% гель «Псилобальзам» (дифенгидрамина гидрохлорид), который наносился тонким слоем на пораженные участки кожи. Фармакологическое действие препарата: противоаллергическое средство, блокатор гистаминовых H1-рецепторов.
Среди осложнений, возникших в процессе лечения и в течение первых трех месяцев после его окончания, превалировали энтероколиты - у 28 (57,1%) больных, циститы были обнаружены у 11 (24,5%), лучевые повреждения кишечника отмечены в 10 (20,4%) случаях.
Поздние осложнения, связанные с лучевым компонентом лечения, которые возникли в сроках от 3 до 36 месяцев наблюдения после облучения, мы смогли отследить только у 38 пациенток, остальные по различным причинам выпали из поля зрения (Таблица 23).
Катаральные циститы, проявлявшиеся в виде микрогематурии, цисто-скопически - как легкая атрофия эпителия; легкая телеангиэктазия зафиксированы у 6 (15,8%) больных; поздние лучевые циститы II степени (шкала
EORTC/RTOG), проявившиеся в виде умеренно учащенного мочеиспускания, цистоскопически – тотальной телеангиоэктазии, преходящей макрогематурии, отмечены у 5 (13,2%) женщин, лучевые циститы, соответствующие III степени (выраженная частота мочеиспускания и дизурия, выраженная тотальная телеангиэктазия часто с петехиями, частая гематурия), были выявлены у 3 (7,9%) больных этой группы, эпителииты слизистой влагалища – у 3 (7,9%).
Поздние постлучевые энтероколиты в виде легких спазмов, стула 5 раз в день, небольших ректальных выделений или кровотечений в процессе анализа выявлены у 4 (10,5%) женщин. Энтероколиты II степени, проявившиеся умеренной диареей, спастическими болями; стулом более 5 раз в день; избыточной ректальной слизью или периодическими кровотечениями зафиксированы после лечения у 2 (5,3%) больных. Со стороны кожи поздние осложнения лучевого воздействия у 9 (23,7%) больных в основном носили легкий характер, проявлялись легкой атрофией, изменениями пигментации, небольшой эпиляцией. Изменения, соответствующие II степени, зафиксированы в 2 (5,3%) случаях, и III степени тяжести – у 1 (2,6%) пациентки.
Осложнения и побочные эффекты химиолучевой терапии больных МРРШМ
В исследуемой группе больных были выявлены следующие морфологические структуры опухолей: плоскоклеточный неороговевающий рак диагностирован у 122 (68,5%) пациенток, железистый рак - у 44 (24,7%) больных, низдифференцированный рак - у 12 (6,7%). По клинико-анатомической форме роста опухоли преобладал язвенно-инфильтративный тип с образованием так называемой «кратерообразной язвы» - у 86 (48,3%) пациенток, смешанный тип роста выявлен в 66 (37,1%) случаях. Оперативное лечение было произведено 26 (14,6%) пациенткам. Чисто экзофитная или чисто эндофитная опухоль не выявлена ни в одном случае, что, вероятно, связано с тем, что опухолевый процесс носил распространенный характер, когда имело место поражение всей анатомической структуры шейки матки. У 87 (48,9%) больных были обнаружены рецидивные опухоли после проведенного ранее специального лечения или продолженный рост опухоли. Гидронефроз был выявлен у 34 (19,1%) больных с одной стороны, с двух сторон - у 46 (25,8%). При ультразвуковом исследовании в режиме серой шкалы в малом тазу в основном определялся единый опухолевый конгломерат неоднородной эхоструктуры, достигающий стенок таза. При этом четко дифференцировать пораженные органы не представлялось возможным. Признаки неоваскуляризации определялись на всем протяжении выявленного опухолевого конгломерата. Скорость кровотока была максимальной и «зашкаливала» до 35 см/с. (Таблица 36).
При анализе полученных трехмерных изображений у всех пациенток данной группы было выявлено распространение патологических сосудов за пределы шейки матки в параметральную клетчатку, что расценивалось как параметральная инвазия.
Компьютерная рентгеновская томография в нашем исследовании произведена 68 больным МРРШМ IIIВ стадии. Наиболее информативной компьютерная томография считается на поздних стадиях заболевания - точность ее в оценке IIIB-IVB стадий составляет 92%.
Гидронефроз и гидроуретер, по данным КТ, был выявлен у 56 (82,4%) пациенток, из них нарушение оттока мочи было у 13 (23,2%) первичных больных, вследствие рецидива опухоли – у 43 (76,8%). Этот показатель является косвенным признаком наличия параметральной клетчатки, и характерен для III стадии.
Хирургический метод был применен только в неотложных ситуациях и имел узко симптоматический характер. Из хирургических методов в нашем исследовании использовалось наложение нефростом для отведения мочи при гидронефрозах и уретерогидронефрозах III степени, вследствие сдав-ления или прорастания опухолью мочеточников: в 23 (41,1%) из 56 односторонних слева, и 16 (28,6%) - справа. Стентирование мочеточников на момент проведения лучевой терапии было проведено в 7 (12,5%) случаях. Необходимо отметить, что предпринятые вмешательства позволили в дальнейшем провести специальное лечение.
Статус больных (Perfomance status) оценивали до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-балльной системе ВОЗ (ECOG-WHO), представляющей собой модификацию шкалы Карновского.
Мониторинг регрессии опухоли мы проводили по критериям, рекомен дованным ВОЗ, сопоставлением клинических данных и данных специальных методов исследования (УЗИ и МРТ). Критериями клинической оценки эф фекта от проведенного лечения являлись динамика жалоб больных, сте пень регрессии размеров опухоли, инфильтратов в сводах влагалища, а так же степень цитологического и морфологического патоморфоза, данные луче вых методов обследования (Таблица 37).
Критериями эффективности проведенных методов лечения является степень патомофоза при повторном взятии мазков на цитологическое исследование из опухоли после лечения в обеих группах. С целью оценки проведенной терапии у больных в обеих группах определялась степень лечебного патоморфоза опухоли. IV степень патоморфоза не была выявлена ни в одном случае в обеих группах. Патоморфоз III степени выявлен в 15 (23,8%) случаях в группе пациенток, получавших комбинированное лечение, и в 9 (10,8%) в группе женщин, получавших только лучевую терапию. I-II степень патоморфоза была установлена в 46 (73,0%) и в 38 (45,8%) случаях соответственно.